專利名稱：用于溶血栓的寡肽化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有溶血栓活性的寡肽化合物及其制備方法和應(yīng)用，尤其涉及如通式 6a-f所示的溶血栓寡肽，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
P6A(ARPAK)為纖維蛋白β鏈降解產(chǎn)物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代謝研究中發(fā)現(xiàn)了代謝產(chǎn)物ΡΑΚ。在大鼠動靜脈旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母體 Ρ6Α強(qiáng)。按照一般的認(rèn)識，多肽在體內(nèi)都會迅速降解。通過PAK的結(jié)構(gòu)修飾延緩體內(nèi)降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受體的活化是血小板聚集的最終共同通道，在血栓形成中起到重要作用。RGD序列作為活化GPIIb/IIIa受體的特異性配體，具有抗血小板聚集作用和血栓靶向性。利用R⑶序列對血栓部位活化血小板的靶向作用制備靶向溶栓藥物，能夠減少系統(tǒng)纖溶和出血并發(fā)癥，同時抑制血栓部位血小板聚集。按照一般的認(rèn)識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪醇鏈修飾的多肽，在適當(dāng)?shù)臈l件下通過分子間非共價鍵相互作用可發(fā)生自組裝，形成納米結(jié)構(gòu)。借助納米結(jié)構(gòu)可改善多肽在體內(nèi)的輸送、延緩多肽在體內(nèi)的降解速率和提高多肽的體內(nèi)活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種如通式6a-f所示的寡肽化合物，并通過動物實驗評價了這些化合物的溶血栓活性。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)這些內(nèi)容的本發(fā)明的目的之一是提供通式6a_f的化合物，

權(quán)利要求
1.一種通式6a_f的化合物，
2.—種權(quán)利要求1所述通式6a-f化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下Boc-Pro在無水THF中與和N-羥基琥珀酰亞胺 (HOSu)縮合為 Boc-Pro-Osu，在 NaHCO3 存在下 Boc-Pro-OSu 與 Ala 反應(yīng)生成 Boc-Pro-Ala ；(2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在無水THF中與Lys(Z)-OBzl縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl ；(3)在NaOH存在下，在甲醇中將Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl皂化為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z)；(4)在DCC存在下BoC-ASp(0Bzl)在無水THF中與飽和脂肪胺縮合為 Boc-Asp (OBzl) -NHCH2 (CH2) nCH3 ；所述飽和脂肪胺為 C8、1(K12、14、16、18 的飽和脂肪胺；(5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Asp(OBzl) -NHCH2 (CH2) nCH3脫去Boc生成 Asp (OBzl) -NHCH2 (CH2) nCH3 ；(6)在DCC 禾口 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)在無水 THF 中與 Asp (OBzl) -NH-CH2 (CH2) nCH3 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp (OBzl) -NHCH2 (CH2) nCH3 ；(7)在NaOH 存在下在甲醇中將 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp (OBzl) -NH-CH2 (CH2) nCH3 皂化為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp-NHCH2 (CH2) nCH3 ；(8)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO2)在無水THF中與Gly-OBzl縮合為 Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl ；(9)在NaOH 存在下在甲醇中將 Boc-Arg (NO2)-Gly-OBzl 皂化為 Boc-Arg(NO2)-Gly ；(10)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp(OBzl)在無水THF中與krφζ )-OBzl縮合為 Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl ；(11)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Asp(OBzl)(Bz l)-0Bzl脫去Boc生成 Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl ；(12)在DCC 禾口 HOBt 存在下 Boc-Arg(NO2)-Gly 在無水 THF 中與 Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl 縮合為 Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl ；(13)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl) (Bzl)-OBzl 脫去 Boc 生成 Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Ser (Bzl)-OBzl ；(14)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp-NHCH2 (CH2) nCH3 在無水 THF 中與 Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [Arg (NO2) -G Iy-Asp (OBzl) -Ser (Bzl) -OBzl]-NHCH2 (CH2) nCH3 ；(15)在三氟甲磺酸和三氟醋酸存在下Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [Arg (NO2) -Gly-Asp (O BzD-Ser (Bzl) -OBzl]-NHCH2 (CH2)nCH3 脫去保護(hù)基生成通式 6a_f 化合物。
3.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有治療上有效劑量的權(quán)利要求1所述的通式6a-f化合物，并含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑。
4.一種藥物制劑，其特征在于，是將權(quán)利要求1所述通式6a-f化合物與藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑的混合物制成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑或口服液。
5.權(quán)利要求1所述通式6a_f化合物在制備抗血栓藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求3所述藥物組合物在制備抗血栓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于溶血栓的寡肽化合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的用于溶血栓的寡肽化合物如通式6a-f(式中n＝6、8、10、12、14和16)所示。本發(fā)明通過動物實驗評價了用于溶血栓的寡肽化合物的溶血栓活性和靶向性能，證明了本發(fā)明用于溶血栓的寡肽化合物除了具有優(yōu)秀的溶血栓活性外，還具有靶向性能和預(yù)防新栓形成的作用，以及自主裝性能。
文檔編號C07K7/02GK102477076SQ20101057379
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者彭師奇, 李珊, 趙明 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)