專利名稱：具有溶血栓活性的寡肽及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具有溶血栓活性的寡肽，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
P6A(ARPAK)為纖維蛋白β鏈降解產(chǎn)物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代謝研究中發(fā)現(xiàn)了代謝產(chǎn)物ΡΑΚ。在大鼠動靜脈旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母體 Ρ6Α強。按照一般的認識，多肽在體內(nèi)都會迅速降解。通過PAK的結(jié)構(gòu)修飾延緩體內(nèi)降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。按照一般的認識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪胺鏈修飾的多肽，在適當?shù)臈l件下通過分子間非共價鍵相互作用可發(fā)生自組裝，形成納米結(jié)構(gòu)。借助納米結(jié)構(gòu)可改善多肽在體內(nèi)的輸送、延緩多肽在體內(nèi)的降解速率和提高多肽的體內(nèi)活性。根據(jù)這些認識，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽，并通過動物實驗評價了這些寡肽的溶血栓活性，證明了本發(fā)明的寡肽具有優(yōu)秀的溶血栓活性。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的本發(fā)明的目的之一是提供以下結(jié)構(gòu)的化合物，
O
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)的化合物，
2.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)存在下Boc-Pro在無水 THF 中與 Ala 縮合為 Boc-Pro-Ala ；2)在DCC 和 HOBt 存在下，Boc-Pro-Ala 在無水 THF 中與 Lys(Z)-OBzl 或 Lys-(Boc)-OBzl 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -OBzl ^ Boc-Pro-Ala-Lys- (Boc) -OBzl ；3)在甲醇中將步驟2)所得的產(chǎn)物皂化為Boc-Pro-Ala-Lys(Z)或 Boc-Pro-Ala-Lys- (Boc)；4)在DCC存在下，Boc-Asp在無水THF中與飽和脂肪胺縮合為Boc-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3]-NHCH2 (CH2) nCH3，其中，η 為 6、8、10、12、14 或 16 ；5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中，Boc-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 脫去 Boc 生成 Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；6)在DCC和HOBt存在下，步驟幻所得產(chǎn)物在無水THF中與步驟幻所得產(chǎn)物縮合為B oc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 或 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Asp [ NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；7)當步驟6)的產(chǎn)物為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 時， 在甲醇、Pd/C和H2存在下，將步驟6)的產(chǎn)物氫解，得到Boc-Pro-Ala-Lys-Asp [NHCH2 (CH2) IiCH3]-NHCH2 (CH2)nCH3,再在氯化氫_乙酸乙酯溶液中脫除Boc，得到權(quán)利要求1所述化合物；當步驟 6)的產(chǎn)物為 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 時， 在氯化氫-乙酸乙酯溶液中將步驟6)的產(chǎn)物脫出Boc，得到權(quán)利要求1所述化合物。
3.—種藥物組合物，其特征在于，含有治療上有效劑量的權(quán)利要求1所述化合物，并含有一種或多種藥學上可接受的賦型劑或者輔加劑。
4.一種藥物制劑，其特征在于，是將權(quán)利要求1所述化合物與藥學上可接受的賦型劑或者輔加劑的混合物制成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑或口服液。
5.權(quán)利要求1所述化合物在制備溶血栓藥物中的應用。
6.權(quán)利要求3所述化合物在制備溶血栓藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有溶血栓活性的寡肽及其制備方法和應用。本發(fā)明的寡肽如以下通式4a-f所示，式中，n為6、8、10、12、14或16。本發(fā)明通過動物實驗評價了本發(fā)明寡肽的溶血栓活性，證明了本發(fā)明的寡肽具有優(yōu)秀的溶血栓活性。通式4a-f
文檔編號C07K5/117GK102477070SQ201010573790
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者彭師奇, 王軼, 趙明 申請人:首都醫(yī)科大學