一種可顯影復(fù)合微球栓塞劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可顯影復(fù)合微球栓塞劑及其制備方法，這種可顯影復(fù)合微球栓塞劑中含有卡拉膠、明膠組成的混膠，生物可降解聚合物，乳化劑，交聯(lián)劑和造影劑。這是一種集栓塞，CT顯影，給藥功能為一體，可用于治療腫瘤等疾病的新型微球。這種復(fù)合微球栓塞劑的制備方法，通過(guò)油包水包油或水包油的方式，使微球裝載造影劑，實(shí)現(xiàn)了顯影與栓塞的同步，準(zhǔn)確捕捉到栓塞位置，便于醫(yī)生的臨床操作。制備出的微球具有粒徑分布范圍廣，CT顯影方便，載藥量大，栓塞時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，完善了現(xiàn)有微球的功能；且制備工藝簡(jiǎn)單，操作方便，為病人帶來(lái)了福音。
【專利說(shuō)明】一種可顯影復(fù)合微球栓塞劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種復(fù)合微球栓塞劑及其制備方法，具體涉及一種可顯影復(fù)合微球栓塞劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization TACE),是日本學(xué)者Dr.Yamada于1977年提出的，最早應(yīng)用于肝癌的治療，是指在X射線透視下通過(guò)插入靶動(dòng)脈的導(dǎo)管灌注化療藥物，用栓塞劑加以栓塞，既阻斷腫瘤血供，使得腫瘤缺少必要的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，也增強(qiáng)了藥物對(duì)腫瘤的殺傷力并降低了藥物的系統(tǒng)毒性，相比傳統(tǒng)的化療具有明顯優(yōu)勢(shì)?；驹硎歉文[瘤的絕大部分供血(95~99% )來(lái)自肝動(dòng)脈，而正常肝臟實(shí)際上是肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重供血(70%~75%來(lái)自門靜脈，僅25%~30%來(lái)自肝動(dòng)脈)，鑒于此生理特征，把微導(dǎo)管選擇性地插入肝動(dòng)脈灌注化療藥物，可使瘤區(qū)藥物濃度高于全身化療的10~100倍，并盡可能的保護(hù)正常肝組織。再結(jié)合使用栓塞劑使血管閉塞，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，以達(dá)到治療腫瘤的目的。肝臟腫瘤大多為多血供型，因此經(jīng)肝動(dòng)脈治療可以在一定區(qū)域范圍 內(nèi)有效地殺傷肝癌而對(duì)正常肝組織只有相對(duì)較少影響。而栓塞劑的選擇是實(shí)行TACE成功地重要因素之一。
[0003]微球作為栓塞劑的治療效果更加安全有效，它具有獨(dú)特的球形外觀和良好的栓塞性能，是目前最常用的栓塞劑。按照在人體內(nèi)栓塞時(shí)間的長(zhǎng)短，栓塞微球可分為可降解性微球和不可降解性微球。其中不可降解性微球栓塞動(dòng)脈后能夠持久停留，具有強(qiáng)大的栓塞作用，起著真正的永久性栓塞作用。國(guó)外已有較多成熟并投入使用的不可降解性栓塞微球，例如Embosphere微球，聚乙烯醇微球，DC BeadTM微球，SAP微球，Embozene微球等等。這些微球可以長(zhǎng)時(shí)間在血管中栓塞，不被人體降解，因此會(huì)永遠(yuǎn)留在病人體內(nèi)；而且現(xiàn)今大多數(shù)微球的顯影與給藥是單獨(dú)進(jìn)行的，也就是說(shuō)在分別將微球和造影劑注射病人體內(nèi)后，可能造成微球和造影劑的分離脫節(jié)，從而不能準(zhǔn)確地觀察到微球的具體位置。此外，進(jìn)口微球價(jià)格昂貴，病人難以承受:。
[0004]相對(duì)于不可降解性微球，可降解性微球可以在一定時(shí)間內(nèi)完成栓塞任務(wù)后被人體降解，對(duì)人體完全無(wú)害。最早的可降解微球使用淀粉作為原料，但卻面臨著在人體中存在時(shí)間短，形狀不規(guī)整，性質(zhì)不穩(wěn)定，栓塞效果差等諸多弊端。現(xiàn)階段，一些以明膠作為原料的微球逐漸開始使用。明膠具有價(jià)格便宜，易獲取，吸水性強(qiáng)，易于膨脹等優(yōu)點(diǎn)。
[0005]卡拉膠-明膠微球利用其卡拉膠吸附電荷的優(yōu)勢(shì)，可以承載更多的藥物。且通過(guò)調(diào)整卡拉膠、明膠和可降解物質(zhì)的配比從而控制微球在人體內(nèi)栓塞的時(shí)間，是一種用于栓塞的良好微球。但目前的卡拉膠-明膠微球僅能實(shí)現(xiàn)其載藥和栓塞功能，存在無(wú)法顯影的弊端。
[0006]栓塞微球在治療一些不可切除的腫瘤時(shí)是首選方法，目前還沒(méi)有關(guān)于可CT顯影的卡拉膠-明膠微球及其制備工藝的報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]技術(shù)問(wèn)題:本發(fā)明的目的是為了創(chuàng)造一種集栓塞，給藥，顯影功能為一體，治療腫瘤等疾病的復(fù)合微球栓塞劑。通過(guò)卡拉膠和明膠微球承載造影劑，實(shí)現(xiàn)顯影與栓塞的同步，完善栓塞微球的功能。
[0008]技術(shù)方案:本發(fā)明提供一種兼具顯影功能可用于腫瘤栓塞的微球及其制備方法。
[0009]這種可顯影復(fù)合微球栓塞劑中含有卡拉膠、明膠組成的混膠80~96質(zhì)量份，生物可降解聚合物2~12質(zhì)量份，乳化劑0.5~5質(zhì)量份，交聯(lián)劑0.5~5質(zhì)量份和造影劑
0.5~5質(zhì)量份，其中卡拉膠與明膠質(zhì)量比為1:1~1:6。
[0010]所述的造影劑為油溶性含碘造影劑或水溶性含碘造影劑。
[0011]所述的造影劑為碘化油、乙碘油、N，N’ -雙(2，3- 二羥基丙基)-5-[N-(2，3_ 二羥基丙基)乙酰胺基]_2，4，6-三碘代異酞酰胺、N，N'雙(2，3_ 二羥基丙基)-5-[(羥基乙?；?(2-羥乙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、N，N’-雙(2，3-二羥丙基)_2，4，6_三碘-5-[(甲氧基乙?；?氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺或(S)-N, N’-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[ (2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
[0012]所述的可顯影復(fù)合微球栓塞劑的制備方法，有如下步驟:
[0013]I)將生物可降解聚合物和油溶性含碘造影劑溶于二氯甲烷中，即得內(nèi)油相；其中油溶性含碘造影劑與二氯 甲烷質(zhì)量體積比為1:25~1:50，生物可降解聚合物在內(nèi)油相中的含量為20g/L~60g/L ；
[0014]2)稱取質(zhì)量比為1:1~1:6將卡拉膠和明膠，混合成混膠，混膠加入至質(zhì)量體積比為1:5~1:15倍水中，溶脹15~25分鐘，加入質(zhì)量體積百分比為1%~10%的吐溫，即得水相；
[0015]3)將含有司盤的液態(tài)石臘置于55±2°C中預(yù)熱,制成外油相；
[0016]4)按體積比為1:4~1:6將步驟I)得到的內(nèi)油相與步驟2)得到的水相混合，制成水包油Ο/w型乳劑，在溫度55 ±2°C環(huán)境下，轉(zhuǎn)速為300~900轉(zhuǎn)攪拌5~30分鐘即得初乳；
[0017]5)按體積比為1:4~1:6將步驟4)得到的初乳與步驟3)外油相混合，轉(zhuǎn)速為500~800轉(zhuǎn)攪拌，溫度55 ±2°C環(huán)境下，繼續(xù)攪拌5~30分鐘制成油包水包油0/W/0型乳劑，即得復(fù)乳；
[0018]6)將步驟5)得到的復(fù)乳繼續(xù)攪拌冷卻20~40分鐘，添加步驟2)得到的水相質(zhì)量體積百分比為20%~30%的戊二醛，溫度控制在3~6°C，交聯(lián)固化微球0.5~5小時(shí)；
[0019]7)將步驟6)中得到的微球加入質(zhì)量體積為1:10~1:50異丙醇脫水20~40min，再用微球質(zhì)量體積比為1:10~1:30的異丙醇、水和無(wú)水乙醇分別洗滌，抽濾；在60±101:烘箱干燥0.5~5小時(shí)，研磨分選即得復(fù)合微球栓塞劑。
[0020]所述的可顯影復(fù)合微球栓塞劑的制備方法，還可以有如下步驟:
[0021]I)稱取質(zhì)量比為1:1~1:6將卡拉膠和明膠，混合成混膠，混膠加入至質(zhì)量體積比為1:5~1:15倍水中，溶脹15~25min，加溶脹液總量質(zhì)量體積百分比為I~10%的吐溫、10~50%的水溶性造影劑，即得水相；
[0022]2)將含有司盤的液態(tài)石蠟置于溫度為55±2°C環(huán)境中預(yù)熱，制成外油相；[0023]3)按體積比為1:4~1:6將步驟I)的水相合步驟2)的油相混合，500~800rpm攪拌，溫度為55 ±2°C下，繼續(xù)攪拌5~30分鐘制成油包水W/0型乳劑；
[0024] 4)將步驟3)得到的乳劑繼續(xù)攪拌冷卻20~40分鐘，添加步驟2)得到的水相質(zhì)量體積百分比為20%~30%的戊二醛，溫度控制在3~6°C，交聯(lián)固化微球0.5~5小時(shí)；
[0025]5)將步驟4)中得到的微球加入質(zhì)量體積為1:10~1:50異丙醇脫水20~40min，再用微球質(zhì)量體積比為1:10~1:30的異丙醇、水和無(wú)水乙醇分別洗滌，抽濾；在60±101:烘箱干燥0.5~5小時(shí)，研磨分選即得復(fù)合微球栓塞劑。
[0026]有益效果:通過(guò)油包水包油或水包油的方式，使微球裝載造影劑，實(shí)現(xiàn)了顯影與栓塞的同步，準(zhǔn)確捕捉到栓塞位置，便于醫(yī)生的臨床操作。
【具體實(shí)施方式】
[0027]實(shí)施例1:采用乳化交聯(lián)法制備可CT顯影復(fù)合微球栓塞劑(使用親油性造影劑)
[0028]稱取6011^?1^和6(^1^碘化油溶于21^二氯甲烷溶液中，冰浴超聲lmin，制成內(nèi)油相。稱取0.6g明膠與0.6g卡拉膠粉末，將粉末緩緩撒在裝有IOmL純水中，55°C溶脹20min，滴加0.lgTween60，制成水相。量取50mL液體石蠟，滴加0.5g Span60，置于55°C預(yù)熱，制成外油相。將內(nèi)油相緩緩注入水相中，55°C、800rpm攪拌30min，揮發(fā)二氯甲烷后，形成0/W型初乳。將初乳滴加到預(yù)熱至55°C外油相中，將轉(zhuǎn)速調(diào)至500rpm，55°C繼續(xù)攪拌15min形成0/W/0型復(fù)乳。攪拌冷卻30min，滴加25%戊二醛溶液1.5ml，繼續(xù)攪拌交聯(lián)lh。最后加入30ml異丙醇攪拌脫水15min，再用異丙醇、水和無(wú)水乙醇分次洗滌，抽濾，60°C烘箱干燥30min,研磨分選即得微球。
[0029]實(shí)施例2:采用乳化交聯(lián)法制備可CT顯影復(fù)合微球栓塞劑(使用親油性造影劑)
[0030]稱取4511^?1^和3(^1^碘化油溶于21^二氯甲烷溶液中，冰浴超聲lmin，制成內(nèi)油相。稱取0.9g明膠與0.3g卡拉膠粉末，將粉末緩緩撒在裝有IOmL純水中，55°C溶脹20min，滴加0.08gTween80,制成水相。量取50mL液體石蠟，滴加0.4g Span80,置于55°C預(yù)熱，制成外油相。將內(nèi)油相緩緩注入水相中，55°C、800rpm攪拌30min，揮發(fā)二氯甲烷后，形成0/W型初乳。將初乳滴加到預(yù)熱至55°C外油相中，將轉(zhuǎn)速調(diào)至500rpm，55°C繼續(xù)攪拌15min形成0/W/0型復(fù)乳。攪拌冷卻30min，滴加25%戊二醛溶液1.5ml，繼續(xù)攪拌交聯(lián)lh。最后加入30ml異丙醇攪拌脫水15min，再用異丙醇、水和無(wú)水乙醇分次洗滌，抽濾，60°C烘箱干燥30min,研磨分選即得微球。
[0031]實(shí)施例3:采用乳化交聯(lián)法制備可CT顯影復(fù)合微球栓塞劑(使用水溶性造影劑)
[0032]稱取l.0g明膠與0.2g卡拉膠粉末，將粉末緩緩撒在裝有IOmL純水中，加入IOOul的N，N’ -雙(2，3- 二羥基丙基)-5- [N- (2，3- 二羥基丙基)乙酰胺基]_2，4，6-三碘代異酞酰胺溶液，55°C溶脹20min，滴加0.lgTween60，制成水相。量取50mL液體石蠟，滴加0.5gSpan60，置于55°C預(yù)熱，制成油相。將水相滴加到預(yù)熱至55°C油相中，將轉(zhuǎn)速調(diào)至500rpm，55°C繼續(xù)攪拌15min。攪拌冷卻30min，滴加25%戊二醛溶液1.5ml，繼續(xù)攪拌交聯(lián)Ih0最后加入30ml異丙醇攪拌脫水15min,再用異丙醇、水和無(wú)水乙醇分次洗漆,抽濾,60°C烘箱干燥30min，研磨分選即得微球。
[0033]實(shí)施例4:采用浸泡藥液法制備本發(fā)明可CT顯影復(fù)合微球栓塞劑的載藥制劑
[0034]稱取300mg溶脹后的微球,加至2mg/ml阿霉素水溶液中，2~8°C浸泡2h,期間偶爾輕輕搖動(dòng)混合液，即得載藥微球。
[0035]試驗(yàn)例1:微球在CT照射下的顯影測(cè)試
[0036]取少量實(shí)施例2中的微球，通過(guò)用CT照射，測(cè)定其灰度值來(lái)檢驗(yàn)其顯影效果。結(jié)果表明，未加碘化油的微球，灰度值為128.2，加了碘化油的微球灰度值為185.6，說(shuō)明該方法制備的含有碘化油的微球具有較好的顯影效果。
【權(quán)利要求】
1.一種可顯影復(fù)合微球栓塞劑，其特征是這種可顯影復(fù)合微球栓塞劑中含有卡拉膠、明膠組成的混膠80~96質(zhì)量份，生物可降解聚合物2~12質(zhì)量份，乳化劑0.5~5質(zhì)量份，交聯(lián)劑0.5~5質(zhì)量份和造影劑0.5~5質(zhì)量份，其中卡拉膠與明膠質(zhì)量比為1:1~1:6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種可顯影復(fù)合微球栓塞劑，其特征在于所述的造影劑為油溶性含碘造影劑或水溶性含碘造影劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可顯影復(fù)合微球栓塞劑，其特征在于所述的造影劑為碘化油、乙碘油、N，N’ -雙(2，3-二羥基丙基)-5-[N-(2，3-二羥基丙基)乙酰胺基]_2，4，6-三碘代異酞酰胺、N，N'雙(2，3- 二羥基丙基)_5-[(羥基乙酰基)(2-羥乙基)氨基]_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘_5_[(甲氧基乙?；?氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺或⑶-N，N’ -雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5- [ (2-羥基-1-氧代丙基)氨基]_2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
4.一種如權(quán)利要求2所述的可顯影復(fù)合微球栓塞劑的制備方法，其特征是該制備方法有如下步驟: 1)將生物可降解聚合物和油溶性含碘造影劑溶于二氯甲烷中，即得內(nèi)油相；其中油溶性含碘造影劑與二氯甲烷質(zhì)量體積比為1:25~1:50，生物可降解聚合物在內(nèi)油相中的含量為 20g/L ~60g/L ； 2)稱取質(zhì)量比為1:1~1:6將卡拉膠和明膠，混合成混膠，混膠加入至質(zhì)量體積比為1:5~1:15倍水中，溶脹15~25分鐘，加入質(zhì)量體積百分比為1%~10%的吐溫，即得水相； 3)將含有司盤的液態(tài)石臘置于55±2°C中預(yù)熱,制成外油相； 4)按體積比為1:4~1:6將步驟I)得到的內(nèi)油相與步驟2)得到的水相混合，制成水包油Ο/W型乳劑，在溫度55±2°C環(huán)境下，轉(zhuǎn)速為300~900轉(zhuǎn)攪拌5~30分鐘即得初乳； 5)按體積比為1:4~1:6將步驟4)得到的初乳與步驟3)外油相混合，轉(zhuǎn)速為500~800轉(zhuǎn)攪拌，溫度55±2°C環(huán)境下，繼續(xù)攪拌5~30分鐘制成油包水包油0/W/0型乳劑，即得復(fù)乳； 6)將步驟5)得到的復(fù)乳繼續(xù)攪拌冷卻20~40分鐘，添加步驟2)得到的水相質(zhì)量體積百分比為20%~30%的戊二醛，溫度控制在3~6°C，交聯(lián)固化微球0.5~5小時(shí)； 7)將步驟6)中得到的微球加入質(zhì)量體積為1:10~1:50異丙醇脫水20~40min，再用微球質(zhì)量體積比為1:10~1:30的異丙醇、水和無(wú)水乙醇分別洗滌，抽濾；在60±10°C烘箱干燥0.5~5小時(shí)，研磨分選即得復(fù)合微球栓塞劑。
5.一種如權(quán)利要求1所述的可顯影復(fù)合微球栓塞劑的制備方法，其特征是該制備方法有如下步驟: 1)稱取質(zhì)量比為1:1~1:6將卡拉膠和明膠，混合成混膠，混膠加入至質(zhì)量體積比為1:5~1:15倍水中，溶脹15~25min，加溶脹液總量質(zhì)量體積百分比為I~10%的吐溫、10~50%的水溶性造影劑，即得水相； 2)將含有司盤的液態(tài)石蠟置于溫度為55±2°C環(huán)境中預(yù)熱，制成外油相； 3)按體積比為1:4~1:6將步驟I)的水相合步驟2)的油相混合，500~800rpm攪拌，溫度為55±2°C下，繼續(xù)攪拌5~30分鐘制成油包水W/Ο型乳劑；4)將步驟3)得到的乳劑繼續(xù)攪拌冷卻20~40分鐘，添加步驟2)得到的水相質(zhì)量體積百分比為20%~30%的戊二醛，溫度控制在3~6°C，交聯(lián)固化微球0.5~5小時(shí)； 5)將步驟4)中得到的微球加入質(zhì)量體積為1:10~1:50異丙醇脫水20~40min，再用微球質(zhì)量體積比為1:10~1:30的異丙醇、水和無(wú)水乙醇分別洗滌，抽濾；在60±10°C烘箱干燥0.5~5小時(shí) ，研磨分選即得復(fù)合微球栓塞劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK103977413SQ201410211917
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月19日
【發(fā)明者】熊非, 劉坤良, 顧寧 申請(qǐng)人:東南大學(xué)