專利名稱：二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法。屬醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽可作為合成鉬類抗腫瘤藥物洛鉬的中間體。洛鉬的抗癌活 性強(qiáng)，毒性較小，溶解度好，在水中穩(wěn)定，主要用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞性白血 病的治療。目前其制備大多是以丙烯腈或1，2_ 二氰基環(huán)丁烷為原料合成，中間產(chǎn)物均為反 式_ 二氨甲基環(huán)丁烷。而反式_ 二氨甲基環(huán)丁烷性能不穩(wěn)定，直接影響后期洛鉬合成的反 應(yīng)速度、產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，導(dǎo)致反應(yīng)不夠完全，產(chǎn)品收率及純度受限。且反式-二氨甲基 環(huán)丁烷為液態(tài)，在貯存和運(yùn)輸上存在很多不便之處。目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)二氨甲基環(huán)丁 烷草酸鹽的合成技術(shù)及工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法。本發(fā)明二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，包括如下步驟1)將丙烯腈置于高壓釜中，加入催化劑及阻聚劑進(jìn)行二聚反應(yīng)，加壓反應(yīng)6-9小 時(shí)，得深紅色液體，即順式_ 二腈基環(huán)丁烷及反式_ 二腈基環(huán)丁烷的混合液；2)將上步驟中所得深紅色液體在140-180°C、常壓條件下進(jìn)行蒸餾及精餾，順?lè)?轉(zhuǎn)化后得反式_ 二腈基環(huán)丁烷；3)上步驟所得反式_ 二腈基環(huán)丁烷內(nèi)，以活性鎳為催化劑，通入氨氣和氫氣還原 反應(yīng)15-25小時(shí)，得淺黃色液體，即反式_ 二氨甲基環(huán)丁烷；4)向上步驟所得淺黃色液體中加入無(wú)水草酸，攪拌反應(yīng)析出的固體即二氨甲基環(huán) 丁烷草酸鹽粗品；5)將上步驟所得二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽粗品進(jìn)行醇純化處理，冷卻結(jié)晶、過(guò)濾干 燥即得產(chǎn)品二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽。本發(fā)明還可通過(guò)以下技術(shù)方案進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，步驟(1)中所述催化劑為氯化 鐵，所述阻聚劑為對(duì)甲氧基苯酚。所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，步驟(1)中二聚反應(yīng)是在 200-235°C，向釜內(nèi)氮?dú)饧訅褐?7bar條件下進(jìn)行。所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，所得順式-二腈基環(huán)丁烷與反 式-二腈基環(huán)丁烷比例為4 6。所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，步驟(2)中先在170-180°C、常 壓條件下進(jìn)行蒸餾，收集蒸餾液，然后降溫至140-160°C繼續(xù)精餾。所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，步驟(3)中先向反式-二腈基環(huán) 丁烷內(nèi)通入氨氣，溫度升至70-85°C，再向釜內(nèi)氫氣加壓至20bar進(jìn)行還原反應(yīng)。
所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，步驟(4)中二氨甲基環(huán)丁烷草 酸鹽粗品是在加入無(wú)機(jī)草酸后，在65-80°C溫度，常壓下攪拌反應(yīng)3-5h析出的。所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，步驟(5)中所述醇純化處理是 用體積比為5 2的甲醇和純化水在60-80°C將二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽粗品溶解，至完全溶 解后，在4-6°C冷卻結(jié)晶6小時(shí)以上。所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其中，所得二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽晶 體中草酸鹽含量大于等于96%，收率大于70%。本發(fā)明方法中，首先以丙烯腈為原料進(jìn)行二聚反應(yīng)，反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1.二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)將丙烯腈置于高壓釜中，加入催化劑及阻聚劑進(jìn)行二聚反應(yīng)，加壓反應(yīng)6-9小時(shí)，得 深紅色液體，即順式-二腈基環(huán)丁烷及反式-二腈基環(huán)丁烷的混合液；2)將上步驟中所得深紅色液體在140-180°C、常壓條件下進(jìn)行蒸餾及精餾，順?lè)崔D(zhuǎn)化 后得反式-二腈基環(huán)丁烷；3)上步驟所得反式-二腈基環(huán)丁烷內(nèi)，以活性鎳為催化劑，通入氨氣和氫氣還原反應(yīng) 15-25小時(shí)，得淺黃色液體，即反式-二氨甲基環(huán)丁烷；4)向上步驟所得淺黃色液體中加入無(wú)水草酸，攪拌反應(yīng)析出的固體即二氨甲基環(huán)丁烷 草酸鹽粗品；5)將上步驟所得二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽粗品進(jìn)行醇純化處理，冷卻結(jié)晶、過(guò)濾干燥即 得產(chǎn)品二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述催化劑為氯化鐵，所述阻聚劑為對(duì)甲氧基苯酚。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)中二聚反應(yīng)是在200-235°C，向釜內(nèi)氮?dú)饧訅褐?7bar條件下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于所得順式-二腈基環(huán)丁烷與反式-二腈基環(huán)丁烷比例為4 6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于步驟( 中先在170-180°C、常壓條件下進(jìn)行蒸餾，收集蒸餾液，然后降溫至140-160°C 繼續(xù)精餾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)中先向反式-二腈基環(huán)丁烷內(nèi)通入氨氣，溫度升至70-85°C，再向釜內(nèi)氫氣加 壓至20bar進(jìn)行還原反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于步驟中二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽粗品是在加入無(wú)機(jī)草酸后，在65-80°C溫度，常壓下 攪拌反應(yīng)3- 析出的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(5)中所述醇純化處理是用體積比為5 2的甲醇和純化水在60-80°C將二氨甲 基環(huán)丁烷草酸鹽粗品溶解，至完全溶解后，在4-6°C冷卻結(jié)晶6小時(shí)以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，其特征在于所得二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽晶體中草酸鹽含量大于等于96%，收率大于70%。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽的制備方法，以丙烯腈為原料，經(jīng)過(guò)二聚合，產(chǎn)生的順式和反式-二腈基環(huán)丁烷混合物進(jìn)行蒸餾分離，然后還原轉(zhuǎn)化成反式二腈基環(huán)丁烷，然后以活性鎳作為催化劑，通入氨氣并以氫氣加壓反應(yīng)得反式-二氨甲基環(huán)丁烷，再加入草酸得二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽粗品，最后經(jīng)醇純化處理得二氨甲基環(huán)丁烷草酸鹽成品。本發(fā)明方法原料易得，操作易控制，所得產(chǎn)品作為中間體參與洛鉑產(chǎn)物的合成，所得洛鉑性質(zhì)更穩(wěn)定，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/41GK102093226SQ20101055623
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者周黎亞, 彭雯, 竇啟玲, 鐘洪生 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司