專(zhuān)利名稱(chēng)：具有16-α-甲基甾體類(lèi)藥物中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體化合物的一種制備方法，尤其涉及具有16-α-甲基甾體類(lèi)藥物 中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素是維持生命所必需的，人體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì) 胞合成和分泌，對(duì)蛋白質(zhì)、糖、脂肪、水、電解代謝及多種組織器官的功能有要影響。超生理 量的糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗感染、抗內(nèi)毒素、抗過(guò)敏、抗休克和抑制免疫反應(yīng)等多種藥理 作用，常被運(yùn)用于治療各類(lèi)應(yīng)激反應(yīng)、免疫性疾病和炎癥狀態(tài)。目前主要用于活動(dòng)性風(fēng)濕 病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、急性白血病等治療，也用于某 些感染的綜合治療。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物與留體化合物具有相通的骨架留核，故也稱(chēng)留體類(lèi)藥物，臨床 上常用的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物有氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、地塞米 松、倍他米松等。具有16-α-甲基甾體類(lèi)藥物的重要中間體，在孕甾-16 α-甲基_3β， 17a- 二醇-20-酮的制備方面，我們沒(méi)有檢索到相關(guān)專(zhuān)利文獻(xiàn)，在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道方面，我們 檢索到題名我國(guó)利用劍麻皂素合成留體藥物的研究進(jìn)展，作者韓廣甸馬兆揚(yáng)，機(jī)構(gòu)
北京東方華亞手性藥物研究所，刊名中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)志.2002，33 (9). -459-464，摘要介 紹了由5a-孕留-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯為起始物，經(jīng)甲基化、酯化、環(huán)氧化和水 解得到與孕甾-16 α -甲基-3 β，17a- 二醇_20_酮結(jié)構(gòu)一樣的16-甲基_17_羥基化合物， 但會(huì)產(chǎn)生難精制的雜質(zhì)，增加了后續(xù)工段精制提純的難度并影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供了具有16-α-甲基甾體類(lèi)藥物中間體的制備方法，本發(fā)明的 目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的選擇劍麻單烯留體化合物I為起始物，進(jìn)行經(jīng)格氏反應(yīng)對(duì)16位改造得到格式產(chǎn) 物，然后用格式產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)對(duì)17位改造得到格式環(huán)氧產(chǎn)物，最后用格式環(huán)氧產(chǎn)物進(jìn) 行水解反應(yīng)對(duì)3位改造和對(duì)17、20位開(kāi)環(huán)，得到具有16-α -甲基留體類(lèi)藥物中間體留體化 合物II。以上所述的具有16-α _甲基甾體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其化學(xué)反應(yīng)原理是
權(quán)利要求
一種具有16 α 甲基甾體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征是選擇甾體化合物I為起始物進(jìn)行經(jīng)格氏反應(yīng)對(duì)16位改造得到格式產(chǎn)物，然后用格式產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)對(duì)17位改造得到格式環(huán)氧產(chǎn)物，最后用格式環(huán)氧產(chǎn)物進(jìn)行水解反應(yīng)對(duì)3位改造和對(duì)17、20位開(kāi)環(huán)，得到具有16 α 甲基甾體類(lèi)藥物中間體甾體化合物II所述甾體化合物I和II中的R＝OH或OCOCH3；R2＝CH3，R3＝OH。FSA00000303062100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有16-α-甲基留體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在 于所述的格式反應(yīng)是選取留體化合物I為反應(yīng)起始物，將其加入醚類(lèi)溶劑中，通入惰性 氣體，加入催化劑，滴加格氏試劑進(jìn)行格氏反應(yīng)，反應(yīng)完后加醋酐保護(hù)20位的羥基，終止反 應(yīng)，得到格氏產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有16-α-甲基留體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在 于格式反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、乙醚或其他醚，使用的催化劑為氯化亞銅，使 用的格氏試劑由溴甲烷和鎂或碘甲烷和鎂或氯甲烷和鎂制備，終止反應(yīng)使用稀鹽酸或氯 化銨，參與格氏反應(yīng)的起始物、催化劑、格氏試劑、醋酐的摩爾比為1 0.1 0.5 1 4 2 6，格氏反應(yīng)的溫度為-25°C 30°C，時(shí)間為0. 5 6h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有16-α-甲基留體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在 于所述的環(huán)氧反應(yīng)是用有機(jī)溶劑將格氏產(chǎn)物溶解后加入緩沖劑和氧化劑，進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)， 分液，還原有機(jī)相中的過(guò)量氧化物，得到格氏環(huán)氧產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有16-α-甲基甾體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在 于環(huán)氧反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑包括甲苯或二氯乙烷，使用的氧化劑包括過(guò)氧甲酸或過(guò)氧乙 酸，使用的緩沖劑包括醋酸鈉或醋酸銨，還原過(guò)量氧化物使用的還原劑包括硫代硫酸鈉、 亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，參與環(huán)氧反應(yīng)的格氏產(chǎn)物、氧化劑和緩沖劑的摩爾比為1 1 5 1 4，環(huán)氧反應(yīng)的溫度為-10°C 40°C，時(shí)間為10 25h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有16-α-甲基留體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在 于所述的水解反應(yīng)是用有機(jī)溶劑后將格氏環(huán)氧產(chǎn)物溶解后，滴加堿，進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng) 完后，用酸中和至溶液PH為6.0 7.0，再濃縮，析出固體，過(guò)濾，干燥得到具有16-α-甲基 甾體類(lèi)藥物中間體留體化合物II。
7.根據(jù)權(quán)利要求8所述的具有16-α-甲基留體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在 于水解反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑包括甲醇和/或乙醇，使用的堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿 加入方法以的水溶液的形式，中和酸堿度使用的酸包括冰乙酸、稀鹽酸，參與水解反應(yīng)的格 氏環(huán)氧產(chǎn)物、堿的摩爾比為1 0. 5 4，反應(yīng)溫度為30°C 80°C，時(shí)間為約1/3 3h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有16-α-甲基留體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在于所述的格式產(chǎn)物為固體或其溶解后的有機(jī)相，當(dāng)為有機(jī)相時(shí)使用溶劑包括二氯乙烷或 甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有16-α -甲基留體類(lèi)藥物中間體的制備方法，其特征在 于所述的格式環(huán)氧產(chǎn)物為固體或其溶解后的有機(jī)相，當(dāng)為有機(jī)相時(shí)使用溶劑包括二氯乙 烷或甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有16-α-甲基甾體類(lèi)藥物中間體的制備方法，選擇甾體化合物I為起始物進(jìn)行經(jīng)格氏反應(yīng)對(duì)16位改造得到格式產(chǎn)物，然后用格式產(chǎn)物進(jìn)行環(huán)氧反應(yīng)對(duì)17位改造得到格式環(huán)氧產(chǎn)物，最后用格式環(huán)氧產(chǎn)物進(jìn)行水解反應(yīng)對(duì)3位改造和對(duì)17、20位開(kāi)環(huán)，得到具有16-α-甲基甾體類(lèi)藥物中間體甾體化合物II，該具有16-α-甲基的甾體化合物II常用于制備臨床上常用的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，例如地塞米松，地塞米松磷酸鈉，糠酸莫米他松，地塞米松醋酸酯等。
文檔編號(hào)C07J7/00GK101974053SQ20101050694
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者楊冰, 王遠(yuǎn)秋, 譚桂莉 申請(qǐng)人:廣西萬(wàn)德藥業(yè)股份有限公司