專利名稱：：甾體類肌松藥物羅庫(kù)溴銨的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種留體類肌松藥物羅庫(kù)溴銨的制備方法，屬于藥物化學(xué)的
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：留體類肌松藥物屬非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，現(xiàn)已在傳統(tǒng)肌松藥物中成為大手術(shù)的首選藥物。羅庫(kù)溴銨(RocuroniumBromide)便是一起效迅速、中時(shí)效的非去極化肌松藥物。US4894369描述了式I化合物羅庫(kù)溴銨的兩種制備方法。第一種方法的反應(yīng)式如下由于該方法采用部分酰化，即式IV化合物在20倍溶劑中，采用l.121.13摩爾的?；瘎┻x擇性酰化，再通過(guò)堿性氧化鋁柱層析得到式m化合物，式m化合物的制備較困難；而式m化合物和溴化劑3-溴丙烯成鹽反應(yīng)后，也需通過(guò)堿性氧化鋁柱層析得式I化合物(即羅庫(kù)溴銨)。第二種方法的反應(yīng)式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式II化合物先和溴化劑3-溴丙烯成鹽反應(yīng)生成式V化合物，而后式V化合物在30倍水中，于室溫下水解反應(yīng)14天，蒸餾濃縮至干，加甲苯帶盡水，把甲苯濃縮至盡，再通過(guò)堿性氧化鋁柱層析得式I化合物(即羅庫(kù)溴銨)。US2005/0159398A1描述了對(duì)US4894369第一種方法的改進(jìn)，采用在有機(jī)溶劑中選擇性酰化式iv化合物，再用稀酸選擇性水解副產(chǎn)物式ii化合物，后經(jīng)二次重結(jié)晶得高純度的式m化合物，但該步反應(yīng)工藝不易控制，收率較低；式m化合物再和溴化劑3-溴丙烯成鹽得式I化合物(即羅庫(kù)溴銨)。CN1803826(申請(qǐng)?zhí)?006102000552)描述了對(duì)US4894369第二種方法的改進(jìn)，以式V化合物為原料，采用稀酸選擇性水解式V化合物的3位?；?，用弱堿中和后，水層用惰性且與水不互溶的溶劑提取，得式I化合物(即羅庫(kù)溴銨)。此方法取得了較好的效果，產(chǎn)品收率達(dá)70%左右，HPLC純度達(dá)98.5%。該申請(qǐng)人在繼續(xù)深入的研究中發(fā)現(xiàn)，還有進(jìn)一步提高羅庫(kù)溴銨產(chǎn)品收率和純度的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種留體類肌松藥物羅庫(kù)溴銨的制備方法。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，以式II化合物為原料，采用稀酸選擇性水解，水解反應(yīng)無(wú)須任何有機(jī)溶劑，后處理無(wú)需通過(guò)柱層析，經(jīng)二次重結(jié)晶即得高純度的式m化合物，再和溴化劑3-溴丙烯成鹽得式I化合物羅庫(kù)溴銨；其操作簡(jiǎn)便，成本低，且收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量好。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的以下式II化合物為原料，在單一不同濃度的稀酸中選擇性水解式n化合物的3位酰基，用弱堿中和后，經(jīng)二次重結(jié)晶得式m化合物，再和溴化劑3-溴丙烯在有機(jī)溶劑中成鹽，即得式I化合物羅庫(kù)溴銨；其反應(yīng)路線如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>每摩爾的式II化合物使用2.515摩爾當(dāng)量的質(zhì)量百分比濃度為930%的稀酸。所用的稀酸為無(wú)機(jī)酸；優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸或高氯酸。所述水解反應(yīng)溫度為2550°C，反應(yīng)時(shí)間為215小時(shí)。水解反應(yīng)結(jié)束后，為避免弱堿中和時(shí)造成17位?；乃?，弱堿中和過(guò)程為在25'C溫度下，用碳酸氫鈉、碳酸鈉水溶液或氨水溶液中和，調(diào)PH值至78。每摩爾的式III化合物使用220摩爾的溴化劑3-溴丙烯。所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。所述的溴化成鹽反應(yīng)溫度為556°C，反應(yīng)時(shí)間為324小時(shí)。所用的原料式II化合物為純度97%以上的類白色結(jié)晶。本發(fā)明反應(yīng)結(jié)束后可得到定量的羅庫(kù)溴銨，HPLC純度達(dá)99%以上，從式II化合物到羅庫(kù)溴銨產(chǎn)品的總收率達(dá)80%左右。下表為本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)(CN1S0382S)效杲的比較:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注(現(xiàn)有技術(shù))雙酯物到乙酰羅庫(kù)溴銨收率為100%收率=羅庫(kù)溴銨產(chǎn)量/雙酯物投料量*100%提高收率=(羅庫(kù)溴銨收率-對(duì)照羅庫(kù)溴銨收率)/對(duì)照羅庫(kù)溴銨收率*100%提高純度=(羅庫(kù)溴銨純度-對(duì)照羅庫(kù)溴銨純度)/對(duì)照羅庫(kù)溴銨純度*100%與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明水解反應(yīng)無(wú)須任何有機(jī)溶劑(低污染)，后處理無(wú)需通過(guò)柱層析，其工藝簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)便，易于控制，成本大大降低，且收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量好，能最大限度地提高羅庫(kù)溴銨產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。所得式I化合物(羅庫(kù)溴銨)的HPLC百分面積純度可達(dá)99%以上，產(chǎn)品的總收率可達(dá)80%左右；實(shí)現(xiàn)了對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)和優(yōu)化。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:在反應(yīng)器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質(zhì)量百分比濃度為9%稀鹽酸210毫升，在5(TC下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，冷卻，在25'C下用氨水調(diào)節(jié)PH值至78，過(guò)濾，經(jīng)二次重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3(1，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)36克，HPLC純度99.7%;然后在反應(yīng)器中投入2{3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯45毫升，于1525。C攪拌反應(yīng)20小時(shí)，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無(wú)水乙醚中，過(guò)濾，干燥，得產(chǎn)品羅庫(kù)溴銨(式I化合物)35克，HPLC純度99.5%。實(shí)施例2:在反應(yīng)器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質(zhì)量百分比濃度為20%稀鹽酸IOO毫升，在4(TC下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，冷卻，在25。C下用10。/。碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值至78，過(guò)濾，經(jīng)二次重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5ci-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)35.5克，HPLC純度99.8%;然后在反應(yīng)器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，加熱至2535。C，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無(wú)水乙醚中，過(guò)濾，干燥，得產(chǎn)品羅庫(kù)溴銨36克，HPLC純度99.6%。實(shí)施例3:在反應(yīng)器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質(zhì)量百分比濃度為25%硫酸390毫升，在25。C下攪拌反應(yīng)15小時(shí)，冷卻，用10。/。碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值至78，過(guò)濾，經(jīng)二次重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3(1，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)34克，HPLC純度99.8。/。；然后在反應(yīng)器中投入2{3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，于5056。C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無(wú)水乙醚中，過(guò)濾，干燥，得產(chǎn)品羅庫(kù)溴銨36克，HPLC純度99.4呢。實(shí)施例4:在反應(yīng)器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質(zhì)量百分比濃度為30%氫溴酸250毫升，在5(TC下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，冷卻，在25。C下用10。/。碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值至78，過(guò)濾，經(jīng)二次重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)36克，HPLC純度99.6%;然后在反應(yīng)器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯15毫升，于2540。C攪拌反應(yīng)15小時(shí)，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無(wú)水乙醚中，過(guò)濾，干燥，得產(chǎn)品羅庫(kù)溴銨35.5克，HPLC純度99.2%。實(shí)施例5:在反應(yīng)器中投入2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入質(zhì)量百分比濃度為25%高氯酸85毫升，在3(TC下攪拌反應(yīng)13小時(shí)，冷卻，在25。C下用氨水調(diào)節(jié)PH值至78，過(guò)濾，經(jīng)二次重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶2f3-(4-嗎啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17e-二羥基-醋酸酯(式ni化合物)34.5克，HPLC純度99.8。/。；然后在反應(yīng)器中投入2{3-(4-嗎啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羥基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，三氯甲烷300毫升，3-溴丙烯90毫升，于515。C攪拌反應(yīng)24小時(shí)，減壓濃縮至小體積，慢慢滴入無(wú)水乙醚中，過(guò)濾，干燥，得產(chǎn)品羅庫(kù)溴銨36克，HPLC純度".4。/0。權(quán)利要求1.一種甾體類肌松藥物羅庫(kù)溴銨的制備方法，其特征在于以下式II化合物為原料，在單一不同濃度的稀酸中選擇性水解式II化合物的3位?；萌鯄A中和后，經(jīng)二次重結(jié)晶得式III化合物，再和溴化劑3溴丙烯在有機(jī)溶劑中成鹽，即得式I化合物羅庫(kù)溴銨；其反應(yīng)路線如下全文摘要本發(fā)明公開了一種甾體類肌松藥物羅庫(kù)溴銨的制備方法，以式II化合物為原料，在單一不同濃度的稀酸中選擇性水解式II化合物的3位?；?，用弱堿中和后，經(jīng)二次重結(jié)晶得式III化合物，再和溴化劑3溴丙烯在有機(jī)溶劑中成鹽，即得羅庫(kù)溴銨。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明水解反應(yīng)無(wú)須任何有機(jī)溶劑(低污染)，后處理無(wú)需通過(guò)柱層析，其工藝簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)便，易于控制，成本大大降低，且收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量好，能最大限度地提高羅庫(kù)溴銨產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。文檔編號(hào)C07J43/00GK101125878SQ20071020192公開日2008年2月20日申請(qǐng)日期2007年9月30日優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日發(fā)明者徐順廣,方偉明申請(qǐng)人:浙江仙琚制藥股份有限公司