用于治療疾病的NF-κB的非激素甾體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療疾病的NF-κB的非激素甾體調(diào)節(jié)劑。所述化合物可用于制備用于減輕外傷性腦損傷、脊髓損傷等疾病的癥狀的藥物。
【專利說(shuō)明】用于治療疾病的NF-K B的非激素甾體調(diào)節(jié)劑
[0001]本申請(qǐng)是2009年5月28日提交的發(fā)明名稱為“用于治療疾病的NF-κ B的非激素甾體調(diào)節(jié)劑”的中國(guó)專利申請(qǐng)200980124859.0的分案申請(qǐng)。
[0002]本發(fā)明是在美國(guó)政府的支持下，根據(jù)第D0D05118004號(hào)合同和NIH第1U54HD053177-01A1號(hào)完成的。美國(guó)政府對(duì)本發(fā)明享有一定權(quán)利。
[0003]本發(fā)明要求2008年5月28日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/056，715號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容援引加入本文。
[0004]本文公開了新的非激素留體化合物和組合物以及它們作為藥物用于治療疾病的用途。本文還提供了在人類或動(dòng)物個(gè)體中調(diào)節(jié)NF-K B活性的方法，其用于治療NF-K B介導(dǎo)的疾病。
[0005]諸如肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的肌萎縮疾病(muscular wasting diseases)是一類最終導(dǎo)致進(jìn)行性骨骼肌萎縮(progressive skeletal muscle wasting)的變性性疾病,其導(dǎo)致肌無(wú)力、高骨折發(fā)生率、輪椅依賴(wheelchair dependence),并且在某些情況下導(dǎo)致死亡。在肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中，最嚴(yán)重且最為人熟知的是杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。另一種表現(xiàn)出類似癥狀的肌萎縮疾病為貝克肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，但其沒(méi)有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥嚴(yán)重。盡管引起杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和貝克肌營(yíng)養(yǎng)不良癥二者的缺陷性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因已經(jīng)為人們所知20余年，然而目前仍然缺乏相應(yīng)的治療方法。
[0006]已識(shí)別出數(shù)種在惡病質(zhì)過(guò)程中破壞宿主組織的分解代謝因子(catabolicfactor)?？磥?lái)炎 性細(xì)胞因子(特別是腫瘤壞死因子_α (TNF-α))的過(guò)度分泌是惡病質(zhì)的最可能的原因之一。具體而言，TNF-a可以模擬在惡病質(zhì)中發(fā)生的大多數(shù)異常情況，例如體重減輕、厭食癥、產(chǎn)熱增加(increased thermogenesis)、脂代謝變化、胰島素抗藥性和肌萎縮。
[0007]肌營(yíng)養(yǎng)不良癥也可能是由肌肉組織喪失神經(jīng)支配(loss of innervation)或神經(jīng)支配受損(damage to innervation)所引起的。諸如慢性神經(jīng)病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的疾病可能導(dǎo)致神經(jīng)支配受損。對(duì)神經(jīng)的物理傷害也可能導(dǎo)致肌肉組織的神經(jīng)支配受損?；蛘撸I(yíng)養(yǎng)不良癥可能是由環(huán)境條件(例如在航天期間)所致或者由衰老或長(zhǎng)期臥床休息所致。在這些環(huán)境條件下，肌肉不能承受通常的負(fù)重，從而導(dǎo)致廢用性肌萎縮(muscle atrophyfrom disuse)。具體而言,在肌肉廢用期間，主要通過(guò)ATP依賴性泛素蛋白酶體通路激活細(xì)胞內(nèi)過(guò)程以誘導(dǎo)蛋白酶解，這調(diào)控了 NF-κ B通路。
[0008]已知NF-κ B介導(dǎo)負(fù)責(zé)誘導(dǎo)參與促炎癥反應(yīng)的基因的胞外信號(hào)。通過(guò)與幾種已知作為κ-β (I K Bs)抑制劑的蛋白的非共價(jià)相互作用，NF-K B存在于大多數(shù)非刺激細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中(May&Ghosh, (1997) Semin.Cancer.Biol.8, 63-73; May&Ghosh, (1998) Tmmunol.Todayl9, 80-88; Ghosh 等人，(1998)Annu.Rev.1mmunol.16，225-260)。與促炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞刺激素(例如TNF- α活化激酶)再通過(guò)磷酸化I K Bs激活NF- κ B。對(duì)I κ Bs進(jìn)行磷酸化的激酶被稱為I K B激酶(IKK)。
[0009]磷酸化針對(duì)I K Bs進(jìn)行隨后的遍在蛋白化和降解。I K Bs的降解揭示了對(duì)NF- κ B的核定位信號(hào)，使得活化的核積聚，這導(dǎo)致了 DNA的結(jié)合以及對(duì)特異性基因表達(dá)的控制。因此，NF-κ B的磷酸化是調(diào)控多種刺激素的NF-K B下游中的一個(gè)重要步驟，但其它機(jī)制可能導(dǎo)致功能化NF- κ B的活化。[0010]對(duì)磷酸化I K Bs的激酶的識(shí)別和表征使人們對(duì)參與NF- K B活化的信號(hào)通路有了更好的理解。迄今為止已識(shí)別了幾種不同的IKK亞型。IKKd最初在海拉細(xì)胞中被識(shí)別為通過(guò) TNF-α 刺激誘導(dǎo)的 I κ B 激酶(DiDonato 等人，(1997)Nature388, 548-554)。人們還識(shí)別出另一種與IKK α同源的I κ B激酶，其被稱為IKK β，并且被確定為TNF α刺激后誘導(dǎo)的主要I κ B激酶(Takeda等人，(1999) Science284, 313-316 ；Pots等人，美國(guó)專利
6,030, 834(2000) ;Woronicz 等人，美國(guó)專利 5，939，302 (1999))。IKKa 和 ΙΚΚβ 的整體同源性為52%，在激酶結(jié)構(gòu)域方面的同源性為65%(Zandi等人，(1997)Cell91，243-252)。
[0011]I K B蛋白激酶(IKK)在特定的絲氨酸殘基上磷酸化I K Bs。具體而言，它們磷酸化
IK B ζ 的絲氨酸 32 和 36 位(Traenckner 等人，(1995) EMBO J.14，2876-2883 ；DiDonato 等人，(1996)Mo1.Cell.Biol.16，1295-1304)。對(duì)這兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化對(duì)于有效針對(duì)I κ Ba進(jìn)行降解是必需的。此外，I κ Ka和ΙκΚβ的活化通常是響應(yīng)NF-κ B激活劑，所述NF-κ B激活劑包括佛波醇12-肉豆蘧酸酯13-乙酸酯(PMA)、脂多糖(LPS)、白細(xì)胞介素-1 (IL-1)、TNF- α、活性氧和DNA損試劑。無(wú)催化活性的突變體IKK α和IKK β可用來(lái)阻斷NF- κ B刺激。因此，I κ B激酶在調(diào)控炎性刺激素NF-κ B下游的活化過(guò)程中是必需的。在其它通路中，I κ B激酶可能并不重要。
[0012]IKKa和ΙΚΚβ具有截然不同的結(jié)構(gòu)基序，包括通過(guò)亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域從羧基近端的螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域分離的氨基端絲氨酸-蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)特征不同于其它激酶，并且非催化結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。因此，與IKK結(jié)合的蛋白應(yīng)當(dāng)能夠調(diào)節(jié)NF-K B的活性，并能夠潛在地調(diào)節(jié)下游事件(例如誘導(dǎo)NF-K B)。例如，NEMO(NF-κ B必需調(diào)節(jié)劑)是已被識(shí)別為與IKK結(jié)合并促進(jìn)激酶活性的蛋白(Yamaoke等人，(1998)Cell93, 1231-1240 ;Rothwarf 等人，(1998)Nature395, 287-300)。
[0013]體內(nèi)研究表明，慢性NF-κ B活化與諸如杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的肌萎縮疾病有關(guān)，US2007/0225315(2007年3月15日)對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步闡述。具體而言，在對(duì)p65/RelANF-κ B亞單元雜合的個(gè)體中大多預(yù)防了肌萎縮。據(jù)發(fā)現(xiàn)，注射NF-κ B活化抑制劑肽在被感染的小鼠個(gè)體中抑制營(yíng)養(yǎng)不良表型。拋開具體理論的束縛，看來(lái)NF-κ B的慢性活化對(duì)于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的肌萎縮癥狀是必需的。因此，針對(duì)NF-K B的以藥物為基礎(chǔ)的治療對(duì)于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥以及其它形式的肌萎縮疾病而言，可能是一種有效的策略。
[0014]通常，可以根據(jù)本發(fā)明的記載，用NF- κ B的直接或間接調(diào)節(jié)劑來(lái)治療肌萎縮疾病。NF-kB的間接調(diào)節(jié)劑包括例如I κ B激酶(IKK)抑制劑(如IKKa抑制劑和IKKβ抑制劑)以及在信號(hào)通路中從IKK上游直接起作用的抑制劑(如磷酸肌醇依賴性激酶(PDK)抑制劑和Akt (也稱為PKB)抑制劑)。
[0015]如上所述，用于調(diào)節(jié)NF-κ B通路的一種合適的方法是通過(guò)與I κ B蛋白激酶(IKK)中的一種結(jié)合。通過(guò)與IKK結(jié)合，阻斷了 I K Bs的磷酸化，并且無(wú)法激活NF-K B。在一實(shí)施方案中，為了阻斷NF- κ B通路并抑制肌萎縮疾病，可以將直接抑制IKK催化活性的化合物給藥。具體而言，為了抑制肌萎縮疾病，可以向個(gè)體給藥IKKa抑制劑或其對(duì)映體、類似物、前藥、活性代謝產(chǎn)物、鹽和/或水合物。
[0016]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)新的化合物和藥物組合物，發(fā)現(xiàn)其中的一些能夠調(diào)節(jié)NF-κ B，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)合成和使用這些化合物的方法，包括通過(guò)給藥這些化合物來(lái)治療患者的NF-K B介導(dǎo)的疾病的方法。
[0017]在一些實(shí)施方案中，本文公開了具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.化合物，其用于制備用于減輕選自以下的疾病的癥狀的藥物:外傷性腦損傷、脊髓損傷、膿毒癥、風(fēng)濕性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、鉤端螺旋體腎病、衰老、頭痛、疼痛、復(fù)合性局部疼痛綜合征、心臟肥大、肌萎縮、分解代謝紊亂、肥胖癥、胎兒生長(zhǎng)遲緩、高膽固醇血癥、心臟病、慢性心力衰竭、缺血/再灌注、腦動(dòng)脈瘤、心絞痛、肺疾病、囊性纖維化、酸致肺損傷、肺性高血壓、慢性阻塞性肺病、干燥綜合征、透明膜病、腎疾病、腎小球疾病、酒精性肝病、腸道疾病、腹膜子宮內(nèi)膜異位癥、皮膚病、鼻竇炎、間皮瘤、無(wú)汗性外胚層發(fā)育不良-1D、白塞氏病、色素失調(diào)癥、結(jié)核病、局限性腸炎、結(jié)腸炎、眼變應(yīng)性、闌尾炎、佩吉特氏病、胰腺炎、牙周病、子宮內(nèi)膜異位癥、炎性腸疾病、炎性肺疾病、硅致疾病、睡眠呼吸暫停、艾滋病、HIV-1、抗磷脂綜合征、狼瘡、狼瘡性腎炎、家族性地中海熱、遺傳性周期性發(fā)熱綜合征、心理社會(huì)應(yīng)激疾病、神經(jīng)病理疾病、家族性淀粉樣多神經(jīng)病、炎癥性神經(jīng)病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、白內(nèi)障和聽力損失，其中所述化合物選自下組化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式:


3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述疾病選自:哮喘、慢性阻塞性肺病、關(guān)節(jié)炎、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和干燥綜合征。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述疾病為哮喘。
5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述疾病為慢性阻塞性肺病。
6.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述疾病為關(guān)節(jié)炎。
7.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述疾病為外傷性腦損傷。
8.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述疾病為脊髓損傷。
9.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述疾病為肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。
10.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述疾病為干燥綜合征。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103536599SQ201310191579
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2009年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2008年5月28日
【發(fā)明者】J·M·麥考爾, E·霍夫曼, N·卡內(nèi)博伊納 申請(qǐng)人:雷沃根生物醫(yī)藥有限公司