專利名稱：一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法
這也是其與手性氨基哌啶酰胺化偶聯(lián)反應(yīng)收率較低、后處理過程繁瑣的一個(gè)重要原 因，因此可以認(rèn)定噻吩化合物在3位上存在脲官能團(tuán)會(huì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。
上述現(xiàn)有合成Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的方法存在著收率低、重現(xiàn)性差和中
權(quán)利要求
一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD 7762的制備方法，其特征在于該方法將3 氨基 5 溴 噻吩 2 甲酸甲酯與3 氟苯硼酸先進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到的甲酸甲酯中間體經(jīng)水解、酰胺偶聯(lián)后與腈酸鈉反應(yīng)引入脲官能團(tuán)得產(chǎn)物為 AZD 7762，其具體制備包括以下步驟 a、三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯的制備將3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯與三乙基胺和四氫呋喃混合后在5℃溫度下滴加三氯乙酰氯，攪拌反應(yīng)30分鐘后用蒸餾水淬滅，然后乙酸乙酯萃取后經(jīng)干燥和減壓去除溶劑得產(chǎn)物為3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯，其3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯與三乙基胺和三氯乙酰氯的摩爾比為111；b、5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯的制備將3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯與乙酸混合后在10℃溫度下攪拌5分鐘，滴加液溴后將溫度升至70℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出的反應(yīng)物經(jīng)蒸餾水沖洗、干燥和柱層析分離后得產(chǎn)物為5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯，其3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯與液溴的摩爾比為92.1276；c、5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯的制備將5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯與碳酸鉀和甲醇混合后在室溫下攪拌15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用蒸餾水將反應(yīng)物析出并用蒸餾水沖洗、干燥和柱層析分離后得產(chǎn)物為5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯，其5 溴 3 三氯乙酰胺 噻吩 2 甲酸甲酯與碳酸鉀的摩爾比為51.6154.8；d、3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯的制備將5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯與間氟苯硼酸、催化劑四(三苯基膦)鈀、碳酸銫和二氧六環(huán)/蒸餾水溶液混合后脫氣三次，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于75℃溫度下反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液降至室溫,乙酸乙酯萃取后干燥和柱層析分離后得產(chǎn)物為3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯，其5 溴 3 氨基 噻吩 2 甲酸甲酯與間氟苯硼酸、四(三苯基膦)鈀和碳酸銫的摩爾比為28.946.21.45；57.8，二氧六環(huán)/蒸餾水按體積比169配制；e、3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸的制備將3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯與氫氧化鈉和50%甲醇混合，在60℃溫度下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后加入乙酸乙酯/蒸餾水溶液攪拌后用檸檬酸調(diào)至反應(yīng)液PH值為6，收集有機(jī)層后經(jīng)洗滌、抽干溶劑得產(chǎn)物為3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸，其3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸甲酯與氫氧化鈉的摩爾比為20.8208，乙酸乙酯/蒸餾水溶液按體積比11配制；f、3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺的制備將3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸與(S) 3 氨基 N Boc哌啶、鄰苯并三氮唑 N，N ，N，，N， 四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和乙腈/二甲基甲酰胺(DMF)溶液混合，在0℃溫度下滴加N，N二異丙基丙胺(DIPEA)，在室溫下反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)蒸餾水淬滅，乙醚萃取后干燥得產(chǎn)物為3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺，其3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 甲酸與(S) 3 氨基 N Boc哌啶、鄰苯并三氮唑 N，N ，N，，N， 四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和N，N二異丙基丙胺(DIPEA)的摩爾比為23272769，乙腈/二甲基甲酰胺(DMF)溶液按體積比11配制；g、3 甲基脲 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺的制備將3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺與氰酸鈉和乙酸/蒸餾水溶液混合，在室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)蒸餾水淬滅，乙酸乙酯萃取后用碳酸氫鈉將反應(yīng)液PH值為8，然后經(jīng)干燥和柱層析分離得產(chǎn)物為3 甲基脲 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺，其3 氨基 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺與氰酸鈉的摩爾比為19.899，乙酸/蒸餾水溶液按體積比31配制；h、目標(biāo)產(chǎn)物AZD 7762的合成將3 甲基脲 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺與甲醇和4.1mol/L鹽酸甲醇溶液混合后在室溫下攪拌反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)物經(jīng)過濾和旋蒸去除一半溶劑后，溶解在甲醇中，將溶液旋干后再次將固體溶解在甲醇中，再次進(jìn)行過濾和旋蒸，反復(fù)三次后，經(jīng)減壓去除溶劑后得目標(biāo)產(chǎn)物AZD 7762，其3 甲基脲 5 (間氟甲苯)噻吩 2 [(S) 2 N Boc哌啶]甲酰胺與鹽酸甲醇溶液的摩爾比為27135。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法，其特征在于所述減 壓去除溶劑在40°C溫度和0. IMPa氣壓下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法，其特征在于所述乙 酸、液溴、甲醇、碳酸鉀、乙酸乙酯、間氟苯硼酸、碳酸銫、二氧六環(huán)、氫氧化鈉、檸檬酸和氰酸 鈉為化學(xué)純。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種Chk蛋白激酶拮抗劑AZD-7762的制備方法，其特點(diǎn)是該方法將3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯與3-氟苯硼酸先進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到的甲酸甲酯中間體經(jīng)水解、酰胺偶聯(lián)反應(yīng)后，將噻吩甲酸甲酯3位上的氨基先進(jìn)行保護(hù)，在噻吩母體環(huán)上逐一引入手性氨基哌啶片段和間氟甲苯片段，然后再引入脲官能團(tuán)，得產(chǎn)物為AZD-7762。本發(fā)明具有工藝簡(jiǎn)單，操作方便，重現(xiàn)性好，反應(yīng)收率高，并能有效的減少昂貴原料試劑手性氨基哌啶的用量，從而降低了生產(chǎn)成本，是一條很有應(yīng)用前景及實(shí)用價(jià)值的合成方法，尤其適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D409/12GK101967141SQ20101050561
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
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