專利名稱：一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的組合物制劑和純化工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的提純工藝和制劑，更進(jìn)一步本發(fā)明公 開了一種使用重結(jié)晶技術(shù)從谷維素原料中提純環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的工藝。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代社會生活和工作的節(jié)奏逐漸加快，現(xiàn)代都市人的亞健康狀態(tài)不容樂觀。 據(jù)統(tǒng)計患有植物神經(jīng)失調(diào)癥、更年期綜合癥、原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)前緊張癥等由于植物神經(jīng)機能 障礙，導(dǎo)致交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)失去平衡，非器質(zhì)性疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。植物神經(jīng)失調(diào)癥通常由精神創(chuàng)傷及長期緊張、疲勞引起，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)的功能減 弱、弓I起過渡興奮與迅速疲憊而發(fā)病。更年期綜合癥多是指婦女絕經(jīng)后體內(nèi)雌、孕激素水平 降低引起的心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致功能性子宮出血、陣發(fā)性潮熱和出汗、 外陰及陰道萎縮、骨質(zhì)疏松等癥狀及性格變化。原發(fā)性痛經(jīng)由于其高發(fā)病率而引起人們的 關(guān)注，在病情嚴(yán)重但仍然堅持工作的患者當(dāng)中，容易導(dǎo)致生產(chǎn)能力下降，發(fā)生事故的可能性 上升，工作質(zhì)量下降等。發(fā)性痛經(jīng)指生殖器官沒有器質(zhì)性病變，在行經(jīng)前后或在行經(jīng)期間出 現(xiàn)腹痛、腰酸、下腹墜脹或者其他不適，影響生活和工作。好發(fā)于15 25歲及初潮后的6 個月 2年內(nèi)其病因尚不清楚，是青春期常見癥狀之一。經(jīng)前緊張癥是指婦女經(jīng)前期產(chǎn)生 煩躁、易怒、頭痛、失眠、乳房脹痛、腹脹等一組以焦慮為主要臨床表現(xiàn)的臨床癥候群。經(jīng)前 期緊張發(fā)生率高，表現(xiàn)復(fù)雜，直接影響廣大婦女的身心健康。谷維素是目前用于治療上述疾病的有效藥物之一，在本申請書中谷維素指用于獲 得任何類型的肉桂酸留醇酯衍生物?，F(xiàn)有谷維素藥物多是從米糠等初步提純獲得，組分中 普遍含多種阿魏酸酯類物質(zhì)。目前在米糠油中發(fā)現(xiàn)阿魏酸酯已達(dá)15種以上，Codber等用 一種可逆相高性能液體色譜方法能分離存在于米糠油谷維素中獨立成分，用這種方法能分 離和收集到10種成分。當(dāng)組分轉(zhuǎn)變成三甲代甲硅烷基醚衍生物后，用氣質(zhì)聯(lián)用儀器，并配 合用一種電子沖擊質(zhì)譜就可鑒定。在化學(xué)上，谷維素是三萜烯醇(植物留醇)阿魏酸酯混 合物。谷維素組成物鑒定為豆留醇阿魏酸酯，豆留醇阿魏酸酯，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，24 一亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，V7-菜油留醇阿魏酸酯，菜油留醇阿魏酸酯，V7-谷留醇阿 魏酸酯，谷留醇阿魏酸酯，菜油留烷醇阿魏酸酯，谷留烷醇阿魏酸酯；已有的研究證實重要 的米糠阿魏酸酯是環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，24 —亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，菜油留醇阿 魏酸酯。因谷維素成分復(fù)雜，包括有多種留醇類阿魏酸酯和三萜醇類阿魏酸酯，因此谷維 素成分的提純對谷維素相關(guān)藥物生產(chǎn)，藥物品質(zhì)控制有著重要的意義。市場上現(xiàn)有的谷維 素藥物大都是通過從米糠油中純化制成藥劑，目前針對谷維素單一組分的純化提取尚沒有 文獻(xiàn)和研究公開報道。
歐洲專利申請EP503650公開了一種通過水解Y -谷維素獲得阿為酸酯類物質(zhì)的 方法，但此法成本偏高，同時對谷維素的利用率偏低，得率僅在22%左右。申請?zhí)枮?71961328的中國專利申請公開了一種從谷維素脂肪物質(zhì)獲取谷維素 濃縮品的方法，利用該方法可以獲得60% -90%的濃縮物，但未涉及到高純度的谷維素進(jìn) 一步分離純化獲得單一組分的問題。申請?zhí)枮?2135610. 6中國專利申請公開了一種用溶劑萃取提純得到60-70%純 度谷維素的方法，所獲得的谷維素用于藥物純度偏低，也沒有進(jìn)一步研究單獨成分的提取。文獻(xiàn)“米糠功能因子γ-谷維醇的研究”(中國糧油學(xué)報2000，15 (6) :14_18)研究 了利用單純的高效液相色譜法提純谷維素獲得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的方法，其不足之處 是只能獲得純度為90%左右的提純效果，并且利用單純的高效液相法成本較高，該方法可 以使用于實驗室或者小批量樣品生產(chǎn)分析環(huán)境，但是不適合進(jìn)行規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)“環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸脂的結(jié)構(gòu)研究”(云南大學(xué)學(xué)報，2003. 25(6) 531-533)研究構(gòu)效關(guān)系時使用了硅膠柱層析的方法，分別用石油醚、乙醚、乙酸乙酯洗脫粗 分，回收溶劑后得乙酸乙酯部分.該部分再次用硅膠柱層析，乙醚一乙酸乙酯梯度洗脫，薄 層檢測后甲醇重結(jié)晶后得純化合物.使用該方法的不足之處為多次使用柱層析，增大了成 本，不利于工業(yè)生產(chǎn)中實際使用。文獻(xiàn)“米糠谷維素提取純化方法研究進(jìn)展”(糧食與油脂，2007. 11，1-5)綜合分析 了現(xiàn)在常用的從米糠等原料中生產(chǎn)谷維素的技術(shù)方案，但是沒有進(jìn)一步就谷維素單獨組分 的獲得進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決了目前技術(shù)領(lǐng)域沒有從谷維素獲得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯方案的問 題，所公開的工藝以現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的谷維素藥物為原料，通過現(xiàn)代分離精制手段，去除大部分谷 維素原料中的非環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯的成分，從而獲得純度80%以上(含80%)環(huán)木菠 蘿烯醇阿魏酸酯。本發(fā)明公布的提純方法步驟少，單元操作少，避免了制備液相色譜儀器的 使用，降低了提純的技術(shù)難度和成本開支，可以應(yīng)用于規(guī)?；a(chǎn)，批量制造高純度的純環(huán) 木菠蘿烯醇阿魏酸酯。采用本發(fā)明的制備方法，產(chǎn)率高(約)，成本低，具有極廣闊的應(yīng) 用前景。環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
一種提純環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的方法，其特征是包括將粗品用純化溶液溶解，靜置析出結(jié)晶的步驟，其中的純化溶液選自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、正丁醇或者其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的純化溶液選自乙酸乙酯、丙酮或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的純化溶液為乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的純化溶液為丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中包括將結(jié)晶過濾、干燥的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，包括將權(quán)利要求9中的結(jié)晶、過濾、干燥的步驟重復(fù)1-20次。。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，重復(fù)權(quán)利要求9的結(jié)晶、過濾、干燥的步驟1-10次。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，純化時溶液的加入量為溶質(zhì)的1-50倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，純化溶液的加入量為溶質(zhì)的5-30倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，純化溶液的加入量為溶質(zhì)的5-15倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯提純方法，通過反復(fù)重結(jié)晶的方法實現(xiàn)，采用本發(fā)明提純方法所得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯純度可達(dá)到80％以上。
文檔編號C07J53/00GK101967174SQ20101050482
公開日2011年2月9日 申請日期2008年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月2日
發(fā)明者郝守祝 申請人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司