專利名稱：用于治療血栓性疾病的par-1拮抗劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及治療血栓性疾病的含環(huán)外亞胺結(jié)構(gòu)的PAR-I拮抗劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
蛋白酶激活受體l(Protease Activated Acceptor-I, PAR-1)是最近發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的新靶點。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活后通過PAR-I受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。 PAR-I引起的血栓中富含血小板成分，是動脈血栓的主要成因。PAR-I拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動脈疾病(Acute Coronary Syndrome)。已經(jīng)有幾個PAR-I抑制劑處于臨床研究(Chackalamannil S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem. ,2006,49(18),5389-5403) 傳統(tǒng)的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環(huán)節(jié)來抑制血栓形成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素K拮抗劑和)(a因子抑制劑等；第二類是抗血小板類，如C0X-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動脈血栓；第三類是纖維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。其中，抗血小板藥物多是傳統(tǒng)的動脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥物的缺點是出血風險比較大。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，本發(fā)明提供了一種抗血小板類抗血栓疾病的藥物，該藥物具有較小的出血風險，可以作為治療動脈血栓的很有前景的藥物。本發(fā)明的一個目的在于，提供一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一個目的在于，提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的在于，提供一種包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的再一個目的在于，提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和 /或治療血栓性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明實現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R1為乙基或丙基，R2 為 H 或 F，R3 為甲基，X 為 0、C (CH3) 2、CH2CH2、CH = CH 或 NCH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自以下中的一種
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物藥學上可接受的鹽為所述化合物與無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸和氫溴酸； 或有機酸，例如乙酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸和氨基酸形成的鹽。
5.一種權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述化合物的制備方法包括使式(II)所示的化合物與式(III)所示的化合物反應得到式(I)所示的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，式(II)所示的化合物的制備方法選自以下之一方法一當X為0或S時，使式(IV)所示的化合物在堿性條件下與羥胺-0-磺酸反應， 得到式(V)所示的化合物，式(V)所示的化合物不用分離即可自動環(huán)化得到式(II-I)所示的化合物
7.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、口服溶液劑、注射用小水針、注射用凍干粉針、大輸液或小輸液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和 /或治療血栓性疾病的藥物，例如PAR-I拮抗劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療血栓性疾病的PAR-1拮抗劑及其制備方法和用途。本發(fā)明一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為C1-C3的烷基，R2為H、F或Cl，R3為C1-C3的烷基，X為O、S、C(CH3)2、CH2CH2、CH＝CH或NCH3。本發(fā)明還提供一種制備所述化合物的方法，含有它們的藥物組合物，以及所述化合物的用途。本發(fā)明的化合物具有預防和/或治療血栓性疾病。
文檔編號C07D217/22GK102442965SQ20101029719
公開日2012年5月9日 申請日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者劉巍, 張士俊, 徐為人, 湯立達, 王玉麗, 苗華明, 譚初兵, 趙桂龍, 邵華 申請人:天津藥物研究院