專利名稱：制備抗病毒藥[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及如所附權利要求中所述的各種制備恩替卡韋的方法。恩替卡韋(式21 化合物)具有下列結構式 本發(fā)明還涉及可用于制備恩替卡韋的各種中間體，以及制備這些中間體的方法。本發(fā)明還涉及用于將恩替卡韋及其中中間體分離和純化的一種樹脂吸附法。

發(fā)明內容
縮寫為便于參考，本申請中使用以下縮寫，它們具有下面給出的含義Ac=酰基；AP= HPLC面積百分數(shù)；
背景技術：
Bn=節(jié)基；
BHT=2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚；
CHP=氫過氧化枯烯，或α，α-二甲基芐基氫過氧化物；
DCM=二氯甲烷；
de=非對映體過量；
DBU=1,8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯；
DEAD=偶氮二甲酸二乙酯；
DEMA=乙酸二乙氧基甲基酯；
DIPT=(-)_酒石酸二異丙酯；
DMAP=4-N，N-二甲基氨基吡啶；
DMF=N, N-二甲基甲酰胺；
DiPMA=乙酸二異丙氧基甲基酯[(iPr-0)2CH0Ac]；
DMSO=二甲基亞砜；
ee=對映體過量；
Et=乙基；
EtOAc=乙酸乙酯；
Et3N=三乙胺；
FMSA=氟代甲烷磺酸；
HCl=鹽酸；
IPA=異丙醇；
K2CO3=碳酸鉀；
KF=氟化鉀；
KHCO3=碳酸氫鉀；
KHMDS=六甲基二硅雜氮化鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨
化鉀；
KOH=氫氧化鉀；
KOtBu=叔丁醇鉀；
LAH=氫化鋁鋰；
LiOH=氫氧化鋰；
m-CPBA=間氯過苯甲酸；
MeOH=甲醇；
MOP=2-甲氧基-2-丙氧基縮醛；
MSA=甲磺酸；
MTBE=甲基叔丁基醚；
NaBH4=硼氫化鈉；
Na2CO3=碳酸鈉；
NaHCO3=碳酸氫鈉；
NaH=氫化鈉；
NaOH=氫氧化鈉；
NaOtBu=叔丁醇鈉；NMP= N-甲基-2-吡咯烷酮；TMS=三甲基甲硅烷基；PPTS= 4-甲苯磺酸吡啶鐳或對甲苯磺酸吡啶錯；PTSA=對甲苯磺酸；
Red - Al 或RED - AL = 二(2-曱氧基乙氧基)氫化鋁鈉；TBAH=氫氧化正四丁銨；TBHP=過氧化氫叔丁基；TEOF=原甲酸三乙酯；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；Ti(O-IPr)4 =異丙醇酞(IV)；TiPOF =原甲酸三異丙酯；TMOF=原甲酸三甲酯； 對于本申請來說，包括所附的權利要求，以下術語具有下面陳述的各自含義。應當 清楚，當文中提到某個通用術語例如酸、堿、氧化劑等時，本領域技術人員可以從以下定義 中給出的此類試劑以及隨后的說明書中所述的其它試劑中，或者從本領域參考文獻中查到 的試劑中，作出適當?shù)倪x擇?！八狒蓖ǔＶ概c水或溶劑反應形成酸的化合物，包括式R_C( = 0)-0-C( = 0)R’ 的羧酸酐，其中R和R’選自如下定義的烷基或芳基，更優(yōu)選的是，其中R和R’選自甲基和乙基?！八帷笔侵负袣洳⑶以谒蛉軇┲须x解產生氫陽離子的化合物，以及Lewis酸，包 括但不限于以下的酸鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三鹵乙酸(例如TFA)，溴化氫，馬來酸，磺酸 如甲苯磺酸和樟腦磺酸，丙酸如(R)-氯丙酸，鄰氨甲酰苯甲酸例如N-[(R)-1-(1-萘基)乙 基]鄰氨甲酰苯甲酸，酒石酸如L-酒石酸和二芐基-L-酒石酸，乳酸，樟腦酸，天冬氨酸，香 茅酸，BCl3, BBr3等等。因此，該術語包括弱酸，例如乙醇酸和硫化氫；有機強酸，例如甲磺 酸、三氟乙酸等；等等。“活化的甲基碳酸試劑”是指能夠由醇制備碳酸甲酯的試劑。非限制性實施例包括 氯甲酸甲酯、焦碳酸二甲酯等。這里使用的“烷基”一詞，除非另外說明，包括有1-2個碳原子、更優(yōu)選1-8個碳原 子、最優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。該術語“烷基”包括有最多達4個(更優(yōu)選0-2 個)選自下述不干擾取代基的取代基團的烷基。術語“低級烷基”是指有1-4個碳原子的烷 基。當對于烷基或其它基團使用下標時，該下標指所述基團可以含有的碳原子數(shù)。例如，術 語“Ci_4烷基”指1-4個碳原子的烷基。結合在其它基團中的烷基部分也是直鏈或支鏈的， 除非另外特地說明。當烷基一詞作為前綴與另一基團聯(lián)合使用時，例如在烷基芳基中，這意 味著如上定義的烷基以二價部分(即，亞烷基)的形式存在，形成與另一指定基團的聯(lián)結。 例如，烷基芳基包括芐基等。
這里所用的“烷氧基”一詞包括通過一個氧原子鍵合的以上定義的烷基，即-0-烷基?！皦A金屬鹽”是指與堿金屬形成的鹽，優(yōu)選鈉、鋰或鉀鹽?！跋┍敝富鶊F-CH2-CH = CH2,以及任選具有下面定義的一個或多個(優(yōu)選0至 1個)不干擾取代基的此類基團。“抗氧化劑”是指能減慢或抑制氧化反應速度的化合物或絡合物。示例性的抗氧化 劑可以包括但不限于β-胡羅卜素，ZnO2，抗壞血酸，芳香胺，酚類，醌類包括ΒΗΤ，檸檬酸， 維生素Ε，苯甲酸，磷酸等?！胺蓟卑ㄔ诃h(huán)部分有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團，即，苯基和萘基，以 及雜芳基團，例如，有至少一個雜原子和至少一個含碳原子環(huán)的4-7元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或 10-15元三環(huán)芳族環(huán)系。單環(huán)雜芳基團的實例包括吡咯基、批唑基、批唑啉基、咪唑基、嗝唑 基、異喵唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、哺二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基、噠嗪基、三嗪基等。雙環(huán)雜芳基團的實例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯 基、苯并5惡唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基等?！胺蓟币辉~包括任選具 有最多4個(優(yōu)選0-2個)不干擾取代基的芳基。這里使用的術語“堿”包括氫氧化物或醇鹽，氫化物，或者諸如氨之類的化合物， 它們在水或溶劑中接受質子。例如，堿的實例包括但不限于，堿金屬氫氧化物和醇鹽(即， M0R,其中M是堿金屬例如鉀、鋰或鈉，R是氫或如上定義的烷基，更優(yōu)選R是直鏈或支鏈的 CV5烷基，例如包括但不限于氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰 等)；其它的氫氧化物例如氫氧化鎂(Mg(OH)2)或氫氧化鈣(Ca(OH)2)、氫氧化鋇(Ba(OH2))； 堿金屬氫化物(即，ΜΗ，其中M的定義如上，例如包括但不限于鈉、鉀和鋰的氫化物)；烷基 化的二硅雜氮化物，例如，六甲基二硅雜氮化鉀和六甲基二硅雜氮化鋰；碳酸鹽，如碳酸鉀 (K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)和碳酸氫鈉(NaHCO3)；氫氧化烷基銨，例如氫氧 化正四丁銨(TBAH)；等等。除非另外說明，“芐基”包括基團-CH2-苯基，以及在該芐基的甲基或苯基部分上任 選含有不干擾取代基的此類基團?！捌S基鹵”是指在其烷基部分上有鹵取代基的芐基，即Ph-CH2-X,其中X是鹵素，Ph 代表下面定義的苯基環(huán)?！捌S氧基”指基團-0-芐基，其中芐基部分與上一段定義的相同?！颁寤谋揭蚁┗鶚渲笔侵赣幸粋€或多個溴取代基的一種或多種苯乙烯基樹脂， 包括但不限于 SP207 S印abeads，SP700 S印apeads，Diaion HP20, Diaion SP70, Diaion SP825, Diaion SP850, DiaionHP2MG methacrylate, AMBERLITE XAD4, AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD15，和 AMBERLITE XAD1600。這里使用的“手性胺”或CA是指旋光活性的胺或胺混合物，包括胺的右旋或左旋 形式。優(yōu)選該手性胺含有純或基本上純的一種旋光異構體，但旋光性混合物(即，非等摩 爾的混合物)也可以考慮。如果文中提到“純手性胺”，它意在包括更廣含義的“手性胺”。 例如，這些胺包括但不限于(lR，2R)-(+)-l，2-二苯基乙二胺，(R)-(-)_l-環(huán)己基乙胺， D-蘇-2-氨基-1- (4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1S，2S)-⑴-1，2- 二氨基環(huán)己烷，脫氫揪 胺，(1R，2R)-1,2- 二氨基甲基環(huán)己烷，辛可尼定和辛可寧。
“非對映選擇性環(huán)氧化”是指其中優(yōu)先形成一種非對映異構的環(huán)氧化物的反應。術 語“非對映選擇性環(huán)氧化”因此包括Sharpless環(huán)氧化，其中烯丙型醇的環(huán)氧化優(yōu)先形成 一種對映體。然而，這里使用的術語“非對映選擇性環(huán)氧化”還更廣地包括非對映異構化 合物的環(huán)氧化或者非消旋化合物的環(huán)氧化。“非對映選擇性環(huán)氧化” 一詞意在包括Bonini 禾口 Righi 在"A Critical Outlook and Comparison ofEnantioselective Oxidation Methodologies of Olefins”, Tetrahedron, 58 (2002) 4981-5021 中所述的烯烴的對映選擇 性氧化，該文在這里引用作為參考?！胞u素”或“鹵”指F、Cl、Br或I，優(yōu)選Cl或I。“氫化物試劑”是指能放出H—離子的試劑。氫化物試劑的實例包括但不限于氫化 鋁鋰(LiAlH4)，硼氫化鈉(NaBH4)，Red-Al (氫化二 [2_甲氧基乙氧基鋁]鈉)，硼氫化鋅， 氫化二異丁基鋁，硼氫化鈉_氯化鈰，三乙基硼氫化鈉，9-BBN氫化鋰，9-BBN吡啶，硼烷-硫 醚絡合物，5，5- 二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷(Corey試劑)，氫化 三叔丁氧基鋁鋰，氰基硼氫化鈉，三仲丁基硼氫化鋰(L- selectride )，氯化二異丁基鋁， 硼烷-四氫呋喃絡合物等?！皻溥^氧化物”是指含有氫過氧化物部分HO2-的化合物或絡合物，例如式(RpOOH) 化合物，其中Rp可以是氫(例如，過氧化氫H2O2)，或者可以是烷基、取代的烷基、芳基、烷芳 基、取代的芳基或者取代的烷芳基或其它基團(包括但不限于其中芐基的甲基部分任選被 取代的化合物)。氫過氧化物包括例如α，α-二甲基芐基過氧化氫、叔丁基過氧化氫等。“羥基保護基團”是指本領域技術人員承認其適合保護烷基或本文所述的環(huán)化系 統(tǒng)上的-OH取代基的基團，它們在本領域技術人員已知的去保護條件下可以去除，這些條 件如 Greene 禾口 Wuts 在最新——片反的 ProtectinR Groups in OrRanic Synthesis 中所述，在 本文中引用作為參考。作為示例說明，羥基保護基團的非限制性實例包括醚保護基(例如 芐基醚，甲硅烷基醚例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，酯(例如苯甲酸酯，乙酸酯)和縮醛 (例如，Μ0Ρ)?！熬剖岬募兪中远ァ卑ň剖嵬榛サ膯为毜姆菍τ丑w，包括酒石酸二乙酯 和酒石酸二異丙酯。“金屬催化劑”是指能作為催化劑起作用的包含金屬元素的化合物和絡合物，包括 但不限于“過渡金屬催化劑”。金屬催化劑包括但不限于異丙醇鈦(IV)，鈀鹽如鈀(0)催 化劑，例如四(三苯膦)合鈀，三氟甲磺酸銅(I)，乙酸銠(II) ,Rh6(CO)16等等?！安桓蓴_取代基”是指與本文中確定的化合物或絡合物結合的取代基，就特定化合 物或絡合物的官能度或要達到的目標而言，該取代基不會使該化合物或絡合物不起作用， 而且它與文中詳述的反應序列相容。這些取代基可以由本領域技術人員根據(jù)具體的反應 步驟和要實現(xiàn)的功能來選擇。不干擾取代基的實例可以包括但不限于以下基團烷基，鹵 素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-OR，-SR, -C( = 0)R, -CO2R,芳基，烷芳基，C3_7環(huán)烷 基，-NRR，2，-NRC ( = 0)R，，-S0wR”，-NRSO(q)R", -S0(q)R", _C( = 0)NRR，等；以及被 1-4 個 (優(yōu)選1-2個)鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，-0R，-SR，-C ( = 0)R，-CO2R,芳基， 烷芳基，C3_7 環(huán)烷基，-NRR，2，-NRC( = 0) R，，-SOwR”，-NRSOwR”，-SOwR”，-C ( = 0)NRR，等 取代的烷基，其中R和R’是如上定義的氫、烷基、芐基或芳基，R”是如上定義的烷基、芐基 或芳基，q是1、2或3。
“原甲酸酯衍生物”是指能用來從連位二醇部分制備二氧雜環(huán)戊烷，或用來從例如 5，6-二氨基嘧啶衍生物上的連位二胺制備咪唑環(huán)的試劑。非限制性實例包括原甲酸三乙 酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三異丙酯、乙酸三乙氧基甲基酯和乙酸二異丙氧基甲基酯?！把趸瘎被颉把趸础敝副绢I域已知的能將分子中的官能基從低氧化態(tài)轉化成高 氧化態(tài)的任何化合物或絡合物。例如，氧化劑可以包括但不限于m-CPBA，過氧化氫，AcOH 中的AcOOH，過氧一硫酸鉀，高碘酸鈉，過碳酸鈉，高錳酸鉀，氧化釕等。氧化劑可以在一種或 多種添加劑如KF、KHCO3> NEt3、AcONa等存在下使用。本領域技術人員將會理解，添加劑可 以根據(jù)使用的具體氧化劑和反應條件來選擇。“過酸”包括但不限于單過氧鄰苯二甲酸鎂(MPPA)、過苯甲酸和過乙酸?！氨交卑扇芜x有最多4個(優(yōu)選0至2個)以上定義的不干擾取代基的苯基 環(huán)。當苯基一詞作為另一詞的后綴使用時，例如在烷基苯基或烷氧基苯基中，它意味著該苯 基通過另一個明確指明的二價基團連接。例如，烷基苯基包括芐基、苯基乙基等?！氨Ｗo基團”包括但不限于在例如Greene和Wuts的最新版本Protecting Groups in Organic Synthesis中陳述的那些基團，該書內容在這里引用作為參考?！斑€原劑”是指本領域已知的能將分子中的官能基由氧化態(tài)轉化成較低的氧化態(tài) 的任何化合物或絡合物。還原劑的實例包括但不限于NaBH4，LAH，硼氫化鋰，氫化二異丁基 鋁，氫化二(2-甲氧基乙氧基鋁)鈉等。“還原劑” 一詞將包括上面提到的“氫化物試劑”。“非親核性強堿”是指一種不起親核體作用的非水堿，例如二(三甲基甲硅烷基) 氨基化鉀，二異丙基氨基化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，氫化鉀、鋰或鈉?！笆灏穳A”指三烷基胺，例如三乙胺、N, N-二甲基乙胺、二異丙基乙胺(Himig堿) 或四亞甲基二胺(TMEDA)，或是含氮的雜環(huán)化合物，例如吡啶。“三甲基甲硅烷基化試劑”是指一種能從醇制備三甲基甲硅烷基醚的試劑。非限制 性實例包括三甲基氯硅烷，三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯等。另外，應當清楚，在本發(fā)明的制備方法和權利要求中，在對于某種試劑使用代詞 “一 ”時，例如“ 一種堿”、“ 一種金屬催化劑”、“ 一種氫過氧化物，，等，意味著“至少一種”，因 此，在合適時要包括單個試劑及試劑的混合物。例如，一個反應步驟包括使用“一種堿”，或 者例如涉及使用“選自氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰的一 種堿”，這包括使用氫氧化鉀作為堿，或者在適當時，使用氫氧化鉀與所述的可供選擇的一 種或多種其它的堿構成的混合物。本領域技術人員根據(jù)反應步驟和條件及要達到的結果， 會做出適當?shù)倪x擇。
具體實施例方式制備方法化合物恩替卡韋及其新的中間體可以用以下反應方案中所述的示例方法制備。這 些反應的試劑和步驟實例在以后出現(xiàn)或在上面敘述過。起始物是市售商品或者容易由本領 域普通技術人員制備。溶劑、溫度、壓力、具有所要基團的起始物以及其它反應條件，容易在 適當時由本領域普通技術人員選定。方法A方案1 本發(fā)明的方法A包括式66的酯的制備，該酯是用于制備恩替卡韋21的優(yōu)選的中 間體或起始物。在式66的酯中，R是C1至C4烷基或芐基，優(yōu)選甲基；Ra是烯丙基、苯基、C1 至C6烷基苯基或C1至C6烷氧基苯基，更優(yōu)選Ra是選自苯基、C1至C3烷基苯基和C1至C3烷 氧基苯基；Rb是C1至C6烷基，優(yōu)選甲基。該酯可以用能以高的非對映體純度和對映體純度 形成酯的任何方法制備。一個優(yōu)選的步驟示于方案1，其中環(huán)戊二烯鈉62用甲硅烷基化試 劑例如Ra(Rb)2SiY處理，其中Y是一個離去基團，例如苯基二甲基氯硅烷。其中Ra是苯基、 Rb是甲基、Y是Cl。反應可以在溶劑例如MTBE和/或THF進行。形成的硅烷部分作為在 合成方法后期可以顯露出來的掩蔽的羥基起作用。甲硅烷基化反應的產物隨后可以利用與 乙烯酮，例如由二氯乙酰氯和合適的堿(例如Et3N、Na0H、K0H、NaHC03、KHC03、Na2C03、K2C03、 TBAH等)產生的乙烯酮，進行2+2環(huán)加成反應來進一步加工，得到式63的環(huán)丁酮。隨后可 以用合適的堿(例如 Et3N, NaOH, KOH, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, TBAH 等)使環(huán)丁酮開環(huán)， 形成的中間體用合適的還原劑(例如NaBH4)還原，得到式64的羧酸。羧酸64的對映體的拆解可以通過與手性胺(CA)形成鹽并分離所形成的非對映 鹽來完成。式64羧酸的一種非對映的銨鹽混合物優(yōu)選用R，1 -(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯 基)-1，3_丙二醇制備。本領域普通技術人員會理解，可以使用其它的手性胺實現(xiàn)式64羧 酸的對映體拆解。這些胺包括例如(1R，2R)_⑴-1，2-二苯基乙二胺，(R)-(+)_l-環(huán)己基 乙胺，D-蘇-2-氨基-1- (4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1S，2S) - (+)-1，2- 二氨基環(huán)己烷，脫 氫揪胺，(1R，2R)-1,2- 二氨基甲基環(huán)己烷，辛可尼定和辛可寧。形成的非對映的鹽的分離可以用本領域普通技術人員已知的任何分離步驟進行， 例如色譜法或結晶法。非對映的鹽的分離優(yōu)選用結晶法進行。例如，非對映體富集的式65A 的銨鹽(其中使用的手性胺是R，1 -(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇)可以通 過自EtOH中結晶來分離。用此方法分離出的式65A的銨鹽可以有98%的化學純度和98% de。式65A的銨鹽向式66的酯(R是烷基)的轉化可通過在酸性溶液中(例如MeOH和一 種合適的酸，如硫酸或對甲苯磺酸，或HCl在二氯甲烷中)加熱來完成?；蛘呤?，式65A化 合物可以轉化成游離酸，它隨后在PTSA存在下用醇(例如MeOH)在回流條件下酯化，得到 化合物66。方法B方案2
本發(fā)明的方法B包括用以下步驟制備恩替卡韋21 用取代的鳥嘌呤衍生物與式72 的環(huán)氧化物偶合，制得碳環(huán)核苷(式73化合物)，然后將其加工成化合物21。方法B的一 個實施方案示于方案2中。在該方法中，優(yōu)選用于制備式72環(huán)氧化物的一種起始物是式66 的酯(它可按方案1所述制備)。式66化合物可以被環(huán)氧化，其酯基可被還原以使式72 的環(huán)戊烷環(huán)氧化物具有高的非對映體純度。例如，式66化合物可以作為非對映選擇性環(huán)氧 化反應的起始物。在一項實施方案中，在環(huán)氧化和還原步驟之后，以至少96% de形成了式 72的環(huán)氧化環(huán)戊烷。非對映選擇性環(huán)氧化反應是用酒石酸的純手性二酯、一種氫過氧化物 和一種金屬催化劑(例如過渡金屬催化劑)進行的。優(yōu)選該純手性酯是DIPT，氫過氧化物 是TBHP或CHP，金屬催化劑是異丙醇鈦(IV)。該反應優(yōu)選在惰性溶劑如無水DCM或甲苯中 進行。在美國專利4，471，130、4，594，439和4，900, 847中描述了進行催化環(huán)氧化反應的合適方法，這些文獻結合在本文中作為參考。在后處理之后，粗產物可不作進一步純化用于合 成。將環(huán)氧化反應的粗產物用選擇性還原酯基成醇的還原劑處理，例如NaBH4、LAH、硼 氫化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化二(2-甲氧乙氧基鋁)鈉等。在一項實施方案中，該反應中 使用的還原劑是在IPA中的NaBH4。該還原反應生成式72的環(huán)氧化環(huán)戊烷。隨后可以將式72的環(huán)氧化環(huán)戊烷在極性非質子溶劑如DMF中與式28嘌呤化合物 (其中X是Cl、I或芐氧基(BnO))的堿金屬鹽(例如鋰鹽)一起加熱至例如約80°C，以制 備式73化合物。例如，2-氨基-6-0-芐氧基嘌呤的鋰鹽是利用堿如LiOH或LiH處理制得。 這一制備碳環(huán)核苷的偶合反應的優(yōu)點在于，它提供高的N-9對N-7比(例如N-9 N-7> 20 1)，可以方便地進行后處理及純化步驟，并獲得實用產率的式73化合物。例如，經水 后處理，其中X是BnO的式28嘌呤化合物和式72的環(huán)氧化環(huán)戊烷的偶合反應的粗產物可 以通過自EtOAc-己烷溶液中簡單地重結晶進行純化，以65%的產率得到式73化合物。其中X是BnO的式73化合物隨后可以通過將連位二醇部分轉化成烯，轉化成式71 化合物。類似地，其中X是Cl或I的式73化合物可通過連位二醇部分轉化成烯，轉化成式 92化合物。在一項實施方案中，式73化合物的連位二醇部分通過一個兩步程序轉化成如同 化合物71和92中的烯。在第一步中，式73化合物用原甲酸酯衍生物(例如DEMA，DiPMA, TiP0F，TE0F或TM0F)在酸(如PPTS或TFA)存在下處理。該反應優(yōu)選在惰性溶劑例如DCM、 甲苯和叔丁基甲基醚中于室溫下處理足夠的時間，以便形成含有二氧雜環(huán)戊烷的非對映混 合物的產物。在第二步中，將二氧雜環(huán)戊烷非對映體混合物與乙酸酐一起，優(yōu)選在乙酸和一 種抗氧化劑(例如BHT)存在下加熱，形成烯。在其中X是BnO的實施方案中，由乙酸酐處 理得到的粗產物隨后可與酸，例如無機酸水溶液或有機酸水溶液，如HCl或MSA，一起加熱， 以便將6-芐氧基(以及在乙酸酐處理中形成的2-N-乙?；?水解，形成式71的亞甲基化 合物或其鹽(例如MSA或HCl鹽)。式71和92中間體可以通過用酸處理以鹽的形式分離， 這些酸的實例包括HC1，MSA，(15)-(+)-10-樟腦磺酸，(R)-氯丙酸，N[ (R)-1-(1-萘基)乙 基]鄰氨甲酰苯甲酸，L-酒石酸，二芐基-L-酒石酸，L-乳酸，(1R，3S)_樟腦酸，L-天冬氨 酸，(S)-香茅酸等。由化合物71制備最終化合物21可以通過將硅烷部分轉化成羥基部分來完成。由 轉化可以通過將硅烷部分脫甲硅基化，隨后用氧化源(例如過氧化氫)氧化來實現(xiàn)。脫甲 硅基化步驟可利用與三氟化硼_乙酸絡合物，或與Bronsted酸如TFA、MSA、FMSA，或在惰性 溶劑(如DCM)中與三氟硼酸反應來完成?；蛘呤牵梢匀缫陨戏桨?中所述地用堿或酸實 現(xiàn)脫甲硅基化。在脫芐基化(在某些實施方案中，這可以在脫甲硅基化步驟中完成，例如在 使用MSA或FMSA的情形)后，形成式91的脫甲硅基化的中間體 隨后可以將脫甲硅基化的中間體91氧化。氧化劑可以根據(jù)用來進行脫甲基化的 試劑來選擇。例如，當使用三氟化硼_乙酸絡合物時，該化合物可以用過氧化氫和KHCO3 氧化，以形成目標化合物21 ；而當使用的是Bronsted酸時，化合物91可以用過氧化氫、 KHC03*KF氧化。上面提到的其它的酸和氧化劑也可以使用?；蛘呤牵坠柰榛D化成羥 基可以如下面方案6中所述來完成，可用于將甲硅烷基轉化成羥基的其它方法在Fleming， I(Chemtracts-OrganicChemistry 1996,9,1-64)禾口 Jones, G. R等(Tetrahedron,1996,52, 7599-7662)中有描述，該二文獻在這里引用作為參考。式21化合物可以進一步純化，例如 自水中重結晶，和/或按以下方法K中所述利用樹脂純化。在方法B的另一實施方案中，與環(huán)氧化環(huán)戊烷72偶合得到化合物73的嘌呤28不 是2-氨基-6-芐氧基嘌呤，例如2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-碘嘌呤。在此實施方案 中，化合物73在用原甲酸酯、酸等處理時，轉化成化合物92，它在脫甲硅基化和氧化時轉化 成化合物93。在此情形中使用2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-碘嘌呤，可以用堿或酸水 溶液(優(yōu)選堿水溶液)另行處理以便將化合物93的鹵基轉化成6-氧基。例如，NaOH水溶 液可以用來將式93化合物轉化成式21化合物。
式66的酯也可以用方法C的方法轉化成式21化合物。一項實施方案示于方案3。 與方法B不同，方法C中環(huán)戊烷的環(huán)氧化反應是在酯部分已被還原后進行的。在方法C中， 式66的酯(R =烷基)的伯醇部分通過用2-甲氧基丙烯和催化數(shù)量的酸(例如PPTS)在 惰性溶劑(如甲苯)中處理而被保護基團(例如MOP)保護，生成式74化合物。化合物74 的羧酸酯部分可以用氫化物試劑(優(yōu)選Red-Al 或LAH)還原。在一項實施方案中，化合 物74的酯部分被還原，優(yōu)選在加入適當?shù)膲A(例如叔胺堿，如Et3N)之后在同一反應容器中還原，得到式75化合物。在另一實施方案中，74的酯部分在后處理之后用氫化物還原， 得到化合物75。所形成的式75的醇部分先用能耐受為除去MOP基團所使用的水解條件的 保護基團保護。例如，式74化合物的醇部分可以用堿(例如KOtBu，KHMDS, NaH,使用50% NaOH的相轉移催化劑條件)和芐基鹵(例如芐基溴或芐基氯)優(yōu)選在溶劑如甲苯中處理， 以便將醇部分以芐基醚形式保護。然后可以通過加入酸水溶液(例如IN HCl)將MOP縮醛 水解，得到式76的烯丙型醇。本領域已知的其它保護基團可以在前面一般定義中提到的文 獻，例如Greene和Wuts的文獻中查到。式76的烯丙型醇作為非對映選擇性的氧化反應的起始物起作用，該反應以高的 非對映體純度形成產物式77環(huán)氧化環(huán)戊烷。例如，該環(huán)氧化反應可以用酒石酸的純手性二 酯、氫過氧化物和金屬催化劑(例如過渡金屬催化劑)進行?；蛘呤牵菍τ尺x擇性環(huán)氧化 可以用過酸(例如MPPA)如方案14和實施例12中所述地進行。優(yōu)選用純手性酯DIPT，氫 過氧化物TBHP或CHP，以及金屬催化劑Ti (0-iPr)4進行非對映環(huán)氧化反應。該反應優(yōu)選在 惰性溶劑如甲苯、二氯甲烷等中進行。在一項實施方案中，以至少96% de形成式77的環(huán)氧 化環(huán)戊烷。式77的環(huán)氧化環(huán)戊烷隨后可以與其中X是Cl、I或BnO的式28的嘌呤化合物的 堿金屬鹽在極性非質子溶劑(例如DMF)中反應(例如在高溫下，優(yōu)選在約80°C下)，制得 式78化合物。優(yōu)選地，式28的嘌呤化合物是2-氨基-6-芐氧基嘌呤。該2-氨基-6-芐 氧基嘌呤是市售商品或者可以從6-氯鳥嘌呤和苯甲醇的鈉鹽制備(例如，在苯甲醇、甲苯 和MeOH中用NaOH處理，或在EtOH/水中用苯甲醇的鈉鹽、苯甲醇處理)。堿金屬鹽可以通 過2-氨基-6-0-芐氧基嘌呤與例如LiH或LiOH反應原位產生。其中X是芐氧基的式78 粗制化合物可以被分離和純化。例如，粗制化合物78可以通過加入IPA和水被分離，然后 用本領域已知的溶劑或溶劑混合物重結晶純化。式78化合物隨后可以用與方法B中將式73化合物轉化成式21化合物使用的類 似反應序列，轉化成式21化合物，這將在下面的方案4、5和6中進一步說明。方法C (a)方案4 方案4描述了化合物78A (其中X是OBn的化合物78)轉化成式21化合物的方法。 化合物78A可以用原甲酸酯衍生物(例如DEMA、DiPMA、TMOF、TiPOF、TEOF等)在惰性溶劑 (如甲苯、DCM、MTBE等)中，如方案2中所述地在催化量的酸(如TFA或PTSA)或酸催化劑 (如PPTS等)存在下處理，形成含有二氧雜環(huán)戊烷非對映體混合物的產物，例如化合物101 和103。二氧雜環(huán)戊烷101和103的非對映體混合物可以與乙酸酐一起加熱，優(yōu)選有乙酸和 抗氧化劑(如BHT)存在，形成式105的烯。粗產物105隨后可與酸(例如鹽酸或MSA)在合 適的溶劑(如MeOH和水)中加熱，使6-芐氧基和N-乙?；?，得到式79的亞甲基化合 物。中間體79可以通過用酸處理以鹽的形式分離，這些酸包括HC1，MSA，(15)-(+)-10-樟腦 磺酸，(R)-氯丙酸，N-[(R)-I-(1-萘基)乙基]鄰氨甲酰苯甲酸、L-酒石酸、二芐基-L-酒 石酸、L-乳酸、(1R，3S)-樟腦酸，L-天冬氨酸、(S)-香茅酸等。在一項實施方案中，中間體 79或其鹽通過重結晶進一步純化，例如，用NaOH在有機溶劑中處理中間體79的鹽并結晶， 然后進行下一步驟。隨后可通過將硅烷部分轉化成羥基部分，完成由化合物79或其鹽制備最終的式 21化合物。此轉化反應可以通過用選定的試劑將硅烷部分脫甲硅基化以得到中間體化合物 91，再進行氧化來實現(xiàn)。脫甲硅基化可以用三氟化硼_乙酸絡合物或Bronsted酸在惰性溶 劑中(例如MSA在二氯甲烷中)完成。氧化可以如方案2中所述進行，使用氧化劑和適當 選擇的添加劑(即，根據(jù)用來脫甲硅基的試劑和氧化劑選定)進行，例如，在Bronsted酸的 情形，可以在KHCO3和KF存在下使用過氧化氫，以得到化合物21?；衔?1可以進一步利 用從水中重結晶和/或利用下面方法K中所述的樹脂純化法進一步純化。方法C(b) 方案5描述了另一種制備化合物21的方法，其中方案3的嘌呤28是2-氨基-6-氯 嘌呤或2-氨基-6-碘嘌呤，與環(huán)氧化環(huán)戊烷77偶合，生成化合物78B (其中X是Cl或I的 化合物78)。如方案4中所示，化合物78B可以用原甲酸酯衍生物處理，形成含有二氧雜環(huán) 戊烷102和104的非對映體混合物的產物，它可以與乙酸酐一起加熱，優(yōu)選有乙酸和抗氧化 劑(例如BHT)存在，形成烯106。產物106隨后如方案4中所述，與酸(如HCl或MSA) — 起加熱，使?；獠⑿纬苫衔?4或其鹽，留下6-位的X基團。如方案4中所述地進行 脫甲硅基化，脫芐基化和氧化，得到中間體化合物95?；衔?4和95可以如先前對化合 物79所述地那樣用酸處理，以其鹽的形式被分離。化合物95隨后可以用堿或酸的水溶液 (優(yōu)選堿水溶液)處理，將化合物95的商基轉化成化合物21的6-氧基?？梢岳斫?，與方法 C(a)相比，方法C(b)可以用一附加步驟將化合物78轉化成21。方法C (C)方案6 方案6描述了由方案4中所示的式79化合物制備化合物21的另一方法。與方案 4相比，此方案中使用了不同的堿或酸實現(xiàn)脫甲硅基化，隨后將化合物79氧化和去芐基化， 轉化成化合物21?；衔?9用堿，例如NaOH或K0H，或醇鹽如KotBu，在極性非質子溶劑 例如DMF、DMSO或NMP中處理，或用強酸如TFA處理，并以足以使中間體110轉化的溫度和 時間加熱?；衔?10隨后可用過氧化氫在KHCO3和KF存在下于溶劑(如MeOH)中氧化， 得到中間體114。中間體114可以用Lewis酸(如BCl3,BBr3等)或Bronsted酸(如MSA， TFMSA等)在溶劑(如DCM)中處理去芐基化，反應混合物可以用堿例如NaOH中和以得到化 合物21?；衔?1可以通過自水中重結晶和/或下述的樹脂純化進一步純化。方法D方案7 在本發(fā)明的方法D中，式66的酯(方案1)可以用不同的合成方法轉化成式21化 合物。在方法D中，式66的酯被氨基羥基化，形成式67的手性卩惡唑烷酮。在一系列合成 步驟之后，制得式70化合物嘧啶碳環(huán)核苷。該嘧啶碳環(huán)核苷可進一步加工成含嘌呤的化合 物，即式71的亞甲基化合物，它隨后利用方法B和C的最后步驟中所述的氧化步驟轉化成 化合物21。方法D的一項實施方案示于方案7。使用氨基羥基化條件將式66的酯轉化成式67的卩惡唑烷酮。氨基羥基化步驟與 Li, G ；Angert, H ；Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. , (1996)，2813 中所述的相似。該 氨基羥基化條件優(yōu)選包括用以下試劑處理由用次氯酸叔丁酯和氫氧化鈉處理氨基甲酸甲 酯得到的試劑[即，MeOC(O)N(Cl)Na]；和在惰性溶劑如DCM中的鋨酸鉀。其它的試劑包括 EtOC (O)N(Cl) Na和BnOC (O)N(Cl) Na。該式67的手性卩惡唑烷酮優(yōu)選以至少96% de形成。式67的卩惡唑烷的伯醇部分隨后可轉化成碘化物。例如，在一個優(yōu)選的程序中，式 67化合物在叔胺堿(例如吡啶)存在下用三氟甲磺酸酐(Tf2O)處理，隨后用碘鹽例如碘化 鋰處理。形成的式68的碘化物可以用一個兩步程序轉化成式69的亞甲基化合物。在第一步中，將式68的碘化物用鋅粉和乙酸處理。形成的中間體的酯部分隨后可以在第二步中用 氫化物試劑如氫化二 [2-甲氧乙氧基鋁]鈉還原成伯醇，得到式69的胺。
式69的胺隨后與取代的氯嘧啶反應。該胺可以與例如2-氨基-6-氯-5-硝 基-4-(3H)-嘧啶酮在叔胺堿(優(yōu)選三乙胺)存在下于回流的正丁醇中縮合，得到式70的 嘧啶化合物。式70的嘧啶化合物隨后可用一個兩步程序轉化成嘌呤衍生物。在第一步中， 嘧啶的硝基部分用例如連二硫酸鈉還原，得到三氨基嘧啶中間體。也可以使用其它的還原 劑和條件成功地將硝基還原，這包括 NaBH4/THF，NaBH4-BiCl3, Sn/HCl, SnCl2, Mg/ (NH4)2SO4/ MeOH, CuBr · SMe2, TiCl2(Cp)2/Sm，鐵和鎳催化的方法。在第二步中，用甲酸、鹽酸和原甲酸 酯衍生物(例如原甲酸三乙酯)處理三氨基嘧啶中間體，進行環(huán)化并得到式71的亞甲基化 合物。式71的亞甲基化合物可利用方法B和C的最終步驟中描述的氧化步驟轉化成式21 化合物。
方法E 本發(fā)明的方法E包括使用另一種碳環(huán)糖前體，一種式16的烯丙型醇，來制備式21 化合物。方法E與方法B和C相似，因為所有這三種方法都使用環(huán)氧化環(huán)戊烷中間體實現(xiàn) 與鳥嘌呤前體的偶合反應。在方法E的第一實施方案中，用來保護化合物16的環(huán)戊烷環(huán)的 仲醇的保護基團是一個芐基/取代的芐基醚，而在第二實施方案中，一個甲硅烷基醚保護基(ReRd2Si)保護同一仲醇(在此情形，Rc是直鏈或支鏈的C1-C4烷基，或苯基，Rd是直鏈或 支鏈的C1-C3烷基)。一種優(yōu)選的芐基醚保護基團是芐基醚本身，而優(yōu)選的甲硅烷基醚是叔 丁基二甲基甲硅烷基醚。這些保護基團的差別改變了用于方法E的不同實施方案的中間體 的個性。方法E的某些實施方案示于方案8中。在方法E的一項實施方案中，式16的烯丙型醇通過將式7的酯還原得到。其中R 和R'定義同上的式7的酯可以利用下述的方法E(a)-E(d)得到。式7的酯可以用選擇性 進行酯的1，2-還原的氫化物試劑還原。例如，在一項實施方案中，氫化二異丁基鋁將酯基 還原，形成式16的烯丙型醇。式16的烯丙型醇隨后可以非對映選擇性地環(huán)氧化。例如，可以用酒石酸的純手性 二酯、一種氫過氧化物和一種金屬催化劑(例如過渡金屬催化劑)完成環(huán)氧化，得到式17 的環(huán)氧化環(huán)戊烷。在一項實施方案中，該純手性二酯是(_)酒石酸二酯[(-)-DET]，氫過氧 化物是TBHP或CHP，金屬催化劑是異丙醇鈦(IV)。反應優(yōu)選在惰性溶劑如DCM中進行。式17的環(huán)氧化物隨后可以與式28的嘌呤化合物(其中X是Cl、I或BnO)的堿 金屬鹽(如鋰鹽)在極性非質子溶劑如DMF中偶合，得到式18化合物。式17的環(huán)氧化環(huán) 戊烷的偶合優(yōu)選與2-氨基-6-芐氧基嘌呤的鋰鹽進行。其中X是芐氧基的式18化合物可 以通過自溶劑(例如乙酸乙酯和己烷)中重結晶來純化。偶合步驟的產率在純化后至少為 75%。式18化合物的連位二醇隨后可轉化成烯部分。例如，該二醇部分可以用與方法B 和C中使用的類似方法轉化成烯。因此，在一項實施方案中，式18化合物可以用原甲酸酯 衍生物例如原甲酸三甲酯在催化數(shù)量的酸(例如TFA或PTSA)或酸性催化劑(如PPTS)存 在下處理。形成的二氧雜環(huán)戊烷混合物(優(yōu)選以粗制混合物的形式)與乙酸酐以及任選使 用的乙酸的混合物一起加熱，得到式19的亞甲基化合物。或者是，此反應可以在抗氧化劑 如BHT存在下如前所述地進行。在方法E的第二實施方案中(其中化合物18的仲醇被甲 硅烷基醚基保護)，甲硅烷基醚保護基團在乙酸酐/乙酸處理步驟中同時被水解(即，式19 亞甲基化合物中R'是H)。在其中X是OBn的方法E的實施方案中，6-0-芐氧基可以通過將式19化合物與無 機酸水溶液(例如2N HCl) 一起加熱被水解(以及通過該嘌呤的2-氨基在乙酸酐處理步 驟中乙酰化形成的任何側基2-乙酰氨基)，得到式20的亞甲基化合物。在其中X是Cl或 I的方法E的實施方案中，該6-鹵基團可以通過用酸或堿水溶液(例如氫氧化物水溶液) 處理來水解。除掉環(huán)戊烷環(huán)上保留的芐基醚保護基，例如利用三氯化硼在惰性溶劑(例如 DCM)中去除，得到式21化合物。方法E (a)方案9 式7的酯可以用產生規(guī)模數(shù)量非對映的純酯的方法制備。在方法E(a)中，式7的 酯可以從式1的二醇制備。在方法E(a)中，式7的酯可以從式1的二醇制備，該二醇按照 J.Am. Chem. Soc. 1989，3456 和 J. Am. Chem. Soc. 1996,9526 中所述步驟制備。方法 E (a)的一 項實施方案示于方案9。式1的二醇可以用例如乙酸酐和吡啶進行乙?；?，得到式2的二乙酸酯。該二乙 酸酯的前手性乙酸官能基之一的選擇性酶促水解形成對映體純的式3的單乙酸酯。優(yōu)選所 用的酶是水解酶，例如得自Pseudomonas c印acia或Pancreatin的脂酶PS-30。優(yōu)選式3 的單乙酸酯產物的對映體過量至少為96% ee，更優(yōu)選為至少98% ee。在某些實施方案中， 該酶被固定在載體例如聚丙烯上，以有助于酶的回收和使反應后處理變容易。該反應通常 在緩沖劑和有機溶劑的混合物中進行，優(yōu)選緩沖劑/有機溶劑比例約為3 1至約20 1， 優(yōu)選為約9 1。選擇緩沖劑使緩沖范圍能保持反應混合物的pH處在對于載體酶的催化作 用有效的范圍，例如在約PH = 7。例如，可以使用25mM的磷酸鉀緩沖液。在一項實施方案 中，有機溶劑是甲苯。式3的單乙酸酯可以偶合到苯基磺酰硝基甲烷上以形成式4化合物。此偶合反應 優(yōu)選用鈀(0)催化劑例如四(三苯膦)合鈀在含叔胺(如三乙胺)的THF中進行催化。式 4化合物的仲羥基用芐基鹵和一種非親核性強堿(例如氫化鈉)保護，以得到式5的二芐基 化合物。式5的二芐基化合物可以被氧化，例如用過氧一硫酸鉀四丁銨氧化，優(yōu)選在DCM 和MeOH的溶劑混合物中進行。該中間體羧酸可以通過例如與醇(ROH)，優(yōu)選MeOH，和硫酸 在同一反應容器中直接加熱而被酯化，得到式6的酯。雙鍵的異構化形成所要的式7的酯。該異構化可通過將式6的粗品酯在堿性條件 下加熱來完成。該堿性條件優(yōu)選包括將酯與醇鈉/醇混合物一起加熱。正如對于本領域普 通技術人員顯而易見的，最好是選擇醇鹽和醇的混合物，使得異構化期間酯基的酯交換反 應減至最小或不發(fā)生。例如，如果對于式7化合物希望是甲酯(即，R =甲基)，則對于異構
化選擇的堿性條件優(yōu)選是甲醇鈉/MeOH。 基甲基醚)中重結晶進行純化。
方法 E (b)
式7的酯可通過從溶劑混合物(例如己烷和叔丁
方案10 在方法E(b)中，式7的酯用另一種合成方法制備。方法E(b)的一種實施方案示 于方案10。將式1的二醇用一種水解酶(例如脂酶或胰酶制劑)選擇性乙?；?，生成式13 的對映體富集的單乙酸酯化合物。這里的酶同樣可以固定在載體上。乙酰化反應可以在有 機溶劑例如庚烷甲基叔丁基醚混合物中進行。該產物式13的單乙酸酯的對映體過量優(yōu)選 至少為96% ee，更優(yōu)選至少為98% ee。式13的單乙酸酯可以通過用活性烷基碳酸衍生物(例如氯甲酸甲酯，碳酸二甲酯 等)處理，轉化成式14的碳酸烷基酯，其中R4優(yōu)選為C1至C6烷基、芐基、苯基或是被C1-C6 烷基取代的苯基。轉化反應優(yōu)選用氯甲酸甲酯和叔胺堿(例如吡啶)在惰性溶劑(優(yōu)選 DCM)中進行。式14的碳酸烷基酯隨后可以與苯基磺?；趸淄榕己希玫绞?5化合物。該 偶合反應優(yōu)選用Pd(O)催化劑催化，例如，四(三苯膦)合鈀，三(二亞芐基丙酮)合二鈀 (0)，雙(二亞芐基丙酮)合鈀(0) ·ακη3，在含有叔胺堿(例如三乙胺)的溶劑(例如THF) 中進行。式15的化合物用堿(例如碳酸鉀)在MeOH中處理，以除去乙酸酯基并形成式4 化合物。仲醇部分可以通過式4化合物與芐基鹵(例如芐基溴)反應，以芐基醚基團形式 被保護，該反應優(yōu)選在非親核性強堿(例如氫化鈉)存在下進行，得到式5化合物。式5化 合物可以利用方法E(a)中已經描述的方法轉化成式7的酯。方法E (C)方案11 或者是，可以利用方法E(c)來制備式7的酯(其中R"是芐基)。方法E(C)的一 項實施方案示于方案11。式8的環(huán)氧化環(huán)戊烷作為手性起始物。該式8的環(huán)氧化環(huán)戊烷可 以根據(jù)美國專利5，206，244中所述的方法制備，其內容如同這里充分闡明地被引用作為參 考。式9的烯丙型醇通過將式8的環(huán)氧化物與一種非親核的強堿(例如六甲基二硅雜氮化 鋰)在THF中加熱制備。在水溶液加工處理后，式9的烯丙型醇可不作進一步純化直接使 用。這里，該烯丙型醇部分同樣可以通過用活性碳酸烷基酯衍生物(例如氯甲酸甲酯、碳酸 二甲酯等)處理，轉化成碳酸烷基酯基團，其中R4優(yōu)選為C1-C6烷基、芐基、苯基或者被C1-C6 烷基取代的苯基，從而得到式10的碳酸烷基酯。在一項實施方案中，式9的烯丙型醇與氯 甲酸甲酯和一種叔胺堿(優(yōu)選吡啶)在惰性溶劑(例如DCM)中一起攪拌，形成碳酸甲酯。 該碳酸烷基酯粗品可以直接與苯基磺?；趸淄樵赥HF中偶合，形成式5化合物。碳酸 烷基酯化合物的偶合反應優(yōu)選用鈀(0)催化劑(例如四(三苯膦)合鈀)在含叔胺堿(例 如三乙胺)的THF中催化。式5化合物可以利用方法E(a)中描述的方法轉化成式7的酯。方法E(d)方案12 方法E(d)也可用來制備式7的酯，其中R'是芐基或甲硅烷基。方法E(d)的實 施方案示于方案12。在該方法中，式9的烯丙型醇用氧化劑(例如重鉻酸吡啶鏡(PDC), 氯鉻酸吡啶錯，二氧化錳等)在惰性溶劑(優(yōu)選DCM)中氧化，得到式80的環(huán)戊烯酮。該環(huán) 戊烯酮用選擇性進行1，4_氫化物加成的氫化物試劑還原。合適的還原條件包括，例如，在 THF中用三仲丁基硼氫化鋰處理。還原得到的中間體用活性三氟甲磺酸衍生物(例如N-苯 基三氟甲磺酰亞胺)捕集，形成式81的三氟甲磺酸酯。然后利用例如鈀催化的羰基插入反 應，在環(huán)上插入一個烷氧羰基，制得式7的酯。該插入反應優(yōu)選在DMF和醇(優(yōu)選MeOH)的 混合物中用過量的叔胺堿(例如三乙胺)進行。此反應的一種優(yōu)選的催化劑是鈀(0)催化 劑，例如四(三苯膦)鈀。在其中R'是芐基或取代的芐基的方法E(d)的實施方案中，烯丙型醇9可以如方 法E(C)中所述地從式8的環(huán)氧化環(huán)戊烷制備。在其中R'是甲硅烷基醚保護基團的方法 E(d)的實施方案中，該烯丙型醇可以從式3的單乙酸酯(它可如方法E(a)中所述地制備) 用兩步法制備。式3的單乙酸酯的仲醇部分與甲硅烷基化試劑ITRd2SiY反應，其中Y是合 適的離去基團，例如氯、三氟甲磺酸酯等。在一項實施方案中，該仲醇用叔丁基二甲基氯硅 烷(TBSCl)在吡啶存在下于惰性溶劑(例如DCM)中保護，得到式22化合物。式22化合物 的乙?；鶊F用堿(例如碳酸鉀)在醇溶劑中水解，得到式9的烯丙型醇。方法F方案13
CO1 ROH
Pd催化劑
基苯基硅烷和鎂制備。在一項實施方案中，使用(氯甲基)二甲基苯基硅烷制備該格利雅試 劑?？梢允褂萌谆坠柰榛噭?，例如三甲基氯硅烷(TMSCl)，處理該中間體烯醇化物， 形成式34的甲硅烷基烯醇醚。將所形成的甲硅烷基烯醇醚用例如甲醛水溶液在THF中于 Lewis酸存在下羥甲基化，得到式35化合物，所述Lewis酸的實例包括Yb (OTf) 3、La (OTf) 3、 Pr (OTf) 3、Nd (OTf) 3、Sm (OTf) 3、Eu (OTf) 3、Gd (OTf) 3、Dy (OTf) 3、HO (OTf) 3 或 Er (OTf) 3。式35化合物可以通過與式R3SO2Cl的磺?；噭┰谑灏穳A(例如三乙胺)存在 下反應，隨后加入強堿，優(yōu)選DBU，去掉中間體磺酸酯，得到式36的亞甲基化合物，其中在式 R3SO2Cl中，R3是C1-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的苯基(被C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧 基取代)。所用的磺?；噭﹥?yōu)選是甲磺酰氯。式36的亞甲基化合物的羰基部分可以用選 擇性進行羰基1，2-還原的氫化物試劑還原，以高的非對映選擇性得到烯丙型醇。這些氫化 物試劑包括硼氫化鈉、硼氫化鋅、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉_氯化鈰、三乙基硼 氫化鋰、9-BBN氫化物、9-BBN吡啶、硼烷-硫醚絡合物、5，5- 二苯基-2-甲基-3，4-丙-1， 3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷(Corey試劑)、三叔丁氧基氫化鋁、氰基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化 鋰(L- Selectride )、氫化二(2-甲氧乙氧基)鋁鈉(Red-Al )、氯化二異丁基鋁和硼 烷-四氫呋喃絡合物。該羰基可以在THF中用例如三乙基硼氫化鋰還原，得到粗制的式37 烯丙型醇，產率95%，非對映體比例8 1。該粗產物用例如硅膠色譜法純化，分離出所要 的式37烯丙型醇的非對映體。式37的烯丙型醇與2-氨基-6-碘嘌呤(其中X是I的式28嘌呤化合物)在 Mitsonobu條件下縮合?；蛘呤?，在該縮合中可以使用其它的鳥嘌呤前體，例如2-氨 基-6-氯嘌呤和2-氨基-6-0-芐氧基嘌呤。優(yōu)選的Mitsonobu條件包括用各約1. 3摩爾 當量的三苯膦、DEAD和2-氨基-6-碘嘌呤在THF中處理該烯丙型醇。Mitsonobu反應的產 物-式38的亞甲基化合物可以利用例如硅膠色譜法作進一步純化。式38的亞甲基化合物可以轉化成式21化合物。在一種轉化方法中，式38的亞甲 基化合物的二烷基苯基硅烷部分可以利用與方法B和C中使用的相似的氧化步驟，轉化成 羥基部分。甲硅烷基醚保護基團在此步驟中同時被水解。例如，式38的亞甲基化合物可以 用三氟硼酸-二甲醚絡合物在DCM中處理。加入碳酸氫鉀和氟化鉀之后，將此反應生成的 中間體硅烷醇用過氧化氫氧化，得到式39化合物。這兩個反應可以方便地用單釜法完成。 6_碘代基團可以通過將式39化合物與堿水溶液(例如2N氫氧化鈉溶液)加熱水解。中和 之后，水溶液可以與脫色碳一起加熱，以便能結晶得到純化的式21化合物。方法G方案14 方法G包括制備式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷，并用鳥嘌呤前體與該環(huán)氧化環(huán)戊烷偶合， 得到碳環(huán)核苷，即式46化合物。式46化合物隨后可以通過一系列合成步驟轉化成式21化 合物。方法G的一項實施方案示于方案14。在方法G中，式33的環(huán)戊烯酮(按方法F中所述制備)可以通過用碘溶液處理進 行碘化。反應溶劑優(yōu)選是DCM和吡啶的混合物。形成的碘代環(huán)戊烯酮中間體用氫化物試劑 (例如在MeOH中用硼氫化鈉)還原，形成> 98% de的式40的碘代化合物。式40的碘代 化合物隨后可進行羰基插入反應。例如，式40的烯丙型醇與一氧化碳及醇ROH(其中R是 C1-C4烷基或芐基)反應，形成式41的酯。該插入反應優(yōu)選用一氧化碳和MeOH在叔胺堿(例 如三乙胺)存在下于密封的加壓反應容器內進行。反應優(yōu)選用鈀催化劑例如二氯 二(三 苯膦)合鈀進行催化。插入反應的粗產物可以用柱色譜法純化以得到純的式41化合物。式41化合物的仲醇通過用式R2C(O)-Y的活性酸衍生物和堿(優(yōu)選六甲基二硅氮 化鋰)處理而被酰化。也可以使用其它的活性酸衍生物(包括烷基和芳基酸衍生物)來形 成酰基中間體42，但優(yōu)選使用金剛烷碳酰氮(即，R2 =金剛烷)。利用這種優(yōu)選的試劑，得 到了晶化更好的中間體，它容易純化和處理。將式42中間體用格利雅試劑在銅(I)鹽和碘 化銅(I)存在下處理，進行烯丙位取代，該格利雅試劑由SRaRb2SiCH2X'(其中1^和鏟同以上對方法A的定義，X'是Cl、Br或I)和鎂制備。在一項實施方案中，使用(氯甲基)二 甲基苯基硅烷制備該格利雅試劑。反應產物式43化合物可不經進一步純化直接用于下一 合成步驟。式43化合物可以用氫化物試劑如氫化二異丁基鋁在甲苯中還原，生成式44的烯 丙型醇。式44的粗制烯丙醇在環(huán)氧化后形成式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷。例如，在一種環(huán)氧化 方法中，該烯丙型醇用過酸(例如一過氧鄰苯二甲酸鎂(MPPA))在MeOH中處理，制得該環(huán) 氧化環(huán)戊烷。利用這種方法，式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷具有足夠的非對映體純度，可不經進一 步純化用于下一合成步驟。在方法G的下一步驟中，式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷通過在極性非質子溶劑如DMF中與 2_氨基-6-0-芐氧基嘌呤的堿金屬鹽(例如鋰鹽)縮合，轉化成式46化合物。該鋰鹽可以 通過2-氨基-6-芐氧基嘌呤與氫化鋰反應生成?？s合反應的粗產物可以利用從合適的溶 劑如MeOH中重結晶來純化，形成純的式46化合物。與方法B和C相似，可以用其它鳥嘌呤 前體的堿金屬鹽，例如2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基-6-碘嘌呤，代表2-氨基-6-芐氧基嘌 呤與式45的環(huán)氧化環(huán)戊烷偶合。式46化合物的二醇部分隨后可轉化成烯。例如，轉化成式47的亞甲基化合物可 以用兩步法完成。將式46化合物用一種原甲酸酯衍生物(優(yōu)選原甲酸三甲酯)和催化數(shù) 量的酸(如TFA或PTSA)或酸性催化劑如PPTS處理。將多余的原甲酸酯試劑蒸發(fā)，形成的 二氧雜環(huán)戊烷混合物與乙酸酐一起加熱。在蒸走乙酸酐和進行酸后處理之后，得到式47的 亞甲基化合物，這一處理還使6-0-芐氧基水解。在其中X是Cl或I的方法G的實施方案 中，嘌呤上的6-鹵基團可以用氫氧化物溶液如NaOH水解掉。式47亞甲基化合物的苯基二甲基甲硅烷基甲基可以利用方法B、C和F中描述的 步驟轉化成一個羥甲基部分。例如，在一項實施方案中，式47的亞甲基化合物可以用四氟 硼酸_ 二甲醚絡合物在DCM中處理，得到硅烷醇中間體。將該硅烷醇中間體用碳酸氫鉀、氟 化鉀和過氧化氫處理，得到式21化合物。方法H方案15 式54的二醇的伯醇部分可以選擇性地轉化成合適的離去基團，這優(yōu)選使用式 R3SO2Cl的磺?；噭?，其中R3是C1-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的苯基(被C1-C6烷基 或C1-C6烷氧基取代)。例如，將式54的二醇用對甲苯磺酰氯(TsCl)、一種叔胺堿(例如吡 啶)和催化數(shù)量的4-N，N-二甲基氨基吡啶處理，將伯醇轉化成甲苯磺酸酯基。該仲醇用酰 化劑酰化，以酯的形式被保護，生成式55化合物。優(yōu)選該仲醇用式R2C( = 0)的?；Ｗo， 其中R2是烷基、芳基、芳烷基，它們均可被取代。更優(yōu)選R2是甲基，于是式55化合物中的酰 基保護基團是乙?；Ｒ环N優(yōu)選的?；瘎┦鞘絉2C (O)Y?；瘎渲衁是一個離去基團。例 如，該?；瘎┛梢允且环N酸酐、?；鹊取⑹?5化合物用一種碘化物鹽(例如碘化鋰)和強堿(例如DBU)處理，進行中 間體碘化物的消除反應。向堿性的反應混合物中直接加入MeOH進行酰基酯的水解，形成式 56的亞甲基化合物。式56的亞甲基化合物可以利用例如硅膠色譜法被進一步純化。式56的亞甲基化合物作為合適的化合物用于和鳥嘌呤前體(式28的嘌呤化合 物，其中X是Cl、Br或芐氧基)偶合。例如，式56的亞甲基化合物在Mitsonobu條件下用 2-氨基-6-氯嘌呤處理，得到式57的亞甲基化合物。優(yōu)選Mitsonobu條件包括用DEAD和 三苯膦處理。式57的亞甲基化合物可以利用例如硅膠色譜法進一步純化。式57的亞甲基化合物向式21化合物的轉化可以通過甲硅烷基醚部分的去保護和 嘌呤部分上的6-X基團的水解來完成。通過用氟化物離子(例如氟化四烷基銨試劑，如氟 化四丁銨在THF中)處理將兩個甲硅烷基醚部分裂解，得到式39化合物。在其中嘌呤部分 有6-氯或碘基團的該方法的實施方案中，該6-鹵基團通過將式39化合物用堿或酸的水溶 液(優(yōu)選堿水溶液，例如2N氫氧化鈉溶液)處理而被水解，得到式21化合物。在其中X是 6-0-芐氧基的該方法的實施方案中，6-氧基團的轉化可以采用酸性條件，例如2N HCl來進 行。式21化合物可以利用例如硅膠色譜法進一步純化。在方法H中，可以使用純手性的式49雙環(huán)內酯作為制備式52化合物的起始物，它 可以按照Corey等，J.Med. Chem. 1993，巡，243中所述制備。式49的雙環(huán)內酯可以用低聚甲 醛在水乙酸和硫酸混合物中處理，在雙鍵上加上甲醛。這一處理形成了式50的二乙酸酯。 式50的二乙酸酯隨后與堿(例如碳酸鉀)在醇溶劑(例如MeOH)中攪拌，水解乙酸酯部分， 形成式51的二醇。式51的二醇的醇部分可以通過用式ITRd2SiY(其中l(wèi)T、Rd和Y同以上在 方法E中的說明)的甲硅烷基試劑處理該二醇而以甲硅烷基醚基團的形式被保護，形成式 52化合物。在方法H的一項實施方案中，該甲硅烷基化試劑是叔丁基二甲基氯(TBSC1)。方法I方案16 與本發(fā)明的方法H相似，本發(fā)明的方法I包括由純手性雙環(huán)內酯中間體(式52化 合物)制備式56的亞甲基化合物。式56的亞甲基化合物與鳥嘌呤前體(式28的嘌呤化 合物)的偶合和隨后將所形成的碳環(huán)核苷轉化成式21化合物也與方法H中使用的方法相 似。然而，由式22化合物制備式56的亞甲基化合物是利用與方法H中使用的不同的合成 方法完成的。方法I的一項實施方案示于方案16。在方法I中，式52化合物的內酯部分在受控的反應條件下被還原，生成式59的內 酯。例如，式52化合物可以用氫化物試劑(例如氫化二異丁基鋁)在25°C處理，還原成內 半縮醛氧化態(tài)。該還原產物式59的內半縮醛隨后用氧化劑裂解，例如在紫外照射(日光 燈)下在DCM中用氧化劑例如碘苯二乙酸酯裂解，得到式60的碘化物。式60的碘化合物 可以用強堿例如DBU處理，進行碘化物部分的消除反應，同時在水處理加工時除去甲酸酯， 形成式56的亞甲基化合物。式56的亞甲基化合物可以在例如以上方法H中對式56亞甲基化合物轉化成式57 化合物所述的條件下，與鳥嘌呤前體如2-氨基-6-碘嘌呤(式28的嘌呤化合物，其中X是 I)偶合。形成的碳環(huán)核苷(化合物39)可以利用例如方法H中的方法轉化成式21化合物。方法J方案17
如正丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、六甲基二硅氮化鋰等，在醚類溶劑如THF中形成。優(yōu)選加 入一種螯合劑如1，4_ 二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)以增強此過程的效率。該反應優(yōu) 選在25°C以下，更優(yōu)選在約_15°C以下進行，以確保高的區(qū)域選擇性。此加成反應的區(qū)域選 擇性優(yōu)選> 10 1，更優(yōu)選>15 1。式87化合物的二噻烷基甲基容易利用水解反應后進行還原而轉化成醇。水解成 中間體醛是通過將式87化合物與碳酸鈣和碘甲烷的混合物在乙腈水溶液中攪拌進行的。 二硫縮醛的其它水解方法是本領域公知的，包括在Greene，Τ. W. ；Wuts, P. G. Μ. Protecting Groups inOrganic Synthesis,2nd Edition ；Wiley and Sons :New York,1991,pp. 199-201 中所述的方法。該中間體醛可以用合適的氫化物試劑例如硼氫化鈉還原，得到式88化合 物。式88化合物通過醇基團的?；D化成適合與被保護的鳥嘌呤衍生物偶合的化合 物。式R2C( = 0)-的?；?其中R2如以上對方法H所述)可以作為保護基起作用。R2優(yōu) 選是甲基，于是酰基為乙?；Ｈ缓笥梅镫x子如氟化四丁銨將甲硅烷基醚基裂解，得到 式89的亞甲基化合物。式89化合物與合適的鳥嘌呤前體(例如2-氨基-6-碘嘌呤)偶合，得到碳環(huán)核 苷中間體式90亞甲基化合物。在另一實施方案中，2-氨基-6-氯嘌呤或2-氨基-6-芐氧 基嘌呤可以作為鳥嘌呤前體使用。式90的亞甲基化合物可以通過合適的水解方法轉化成 式21化合物。例如，酯基可以通過用堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉)處理被裂解，6-鹵基可以 通過在堿水溶液中加熱被水解。在本方法的其中使用2-氨基芐氧基嘌呤作為鳥嘌呤前體 的實施方案中，6-芐氧基用酸例如HCl水解。方法K樹脂純化本發(fā)明的另一方面是使用樹脂吸附法分離和純化式21化合物或其中間體。此方 法使用含化合物21的粗混合物或含有恩替卡韋中間體及其它試劑的混合物，例如，由在氧 化性脫甲硅基化反應中于KF和KHCO3存在下用過氧化氫處理化合物21的中間體形成的氧 化混合物。式21化合物以2. 2mg/mL、優(yōu)選以1. 5mg/mL溶于水中?；衔?1和相關化合物 被特異地吸附在樹脂上，而無機鹽則通過樹脂。然后用水洗樹脂床以除去任何額外的鹽，化 合物21或與其相關的化合物(例如中間體或前體)則通過用有機溶劑沖洗而從樹脂上洗 脫。在一項實施方案中，該有機溶劑我括MeOH和水的混合物，優(yōu)選40-60% MeOH 40-60% 水，更優(yōu)選45-55% MeOH 45-55%水，最好是50 50的MeOH和水，因為50% MeOH能提供 化合物21或其相關化合物的最佳分離，它隨后被濃縮和結晶以得到純化合物。這里所說的 “純”意味著化合物的純度大于或等于97%，更優(yōu)選99%。最好是，用高效液體色譜(HPLC) 法測定的所有雜質的峰小于0. 面積。適合用于此吸附方法的樹脂是對非極性分子有選擇性的疏水性樹脂。在一項實施 方案中，該樹脂是苯乙烯樹脂。更優(yōu)選的是，將苯乙烯基樹脂溴化以具有更大的強度和耐磨 蝕性。具有這樣的性質的樹脂實例包括但不限于SP207 Sepabeads, SP700 Sepabeads, Diaion HP20, Diaion SP70, DiaionSP825, Diaion SP850, Diaion HP2MG 甲基丙烯酸酯，AMBERLITE XAD4, AMBERLITE XAD7HP, AMBERLITE XAD16，和AMBERLITE XAD1600。在一項優(yōu)選的實施方案中，使用SP 207作為樹脂，因為該樹脂具有耐磨蝕性，可長期循環(huán)使用，并且能耐受極端的有機溶劑條件、溫度和 PH，特別適用于純化化合物21和與其相關的化合物。以下實施例進一步說明了本發(fā)明，但是當然不應認為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1制備「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基-1,9-二氫-9-「4-羥基 _3(羥甲基)2_ 亞甲 某環(huán)卩票呤-6-酮(21)的方法(la ,4a，5a)-7,7_ 二氯_4_( 二甲基苯基甲硅烷基)雙環(huán)并「3. 2. Ol 庚-2-烯-6-酮(63)的制備向裝有機械攪拌器、500mL加液漏斗、溫度計和氬氣入口的3升三口燒瓶中裝入苯 基二甲基氯硅烷(153. 6g，0. 90mol)和無水THF(320mL)。將燒瓶冷卻至_78°C，在攪拌下于 1小時內加入環(huán)戊二烯鈉(441mL，2. 04M THF溶液，0. 90mol)。將反應混合物攪拌約2小時， 然后于2小時內溫熱至約0°C。此時假定反應已完全。加入冷水( 150mL)使反應猝滅， 溫熱至 15°C。將混合物用己烷( IOOmL)稀釋，轉移到分液漏斗中。分離出有機層，水 層用己烷(200mL)萃取。合并的有機層用鹽水(200mL)洗，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓 濃縮得到深棕色油狀的二烯粗品(177g， 98%產率)。該二烯粗品不經純化直接用于下一 反應。在裝有機械攪拌器、500mL加液漏斗、溫度計和氬氣入口的3升三口燒瓶中裝入以 上反應的二烯(176. 5g，0. 88mol)和己烷(600mL)。將該混合物汽卻至約_10°C，于5分鐘 內加入二氯乙酰氯(173mL，1. 80mol)。向此攪拌的混合物中于1小時內加入Et3N(251mL, 1. 80mol)的己烷(400mL)溶液。形成的混合物在0_4°C攪拌約3小時，然后在室溫下攪拌 約10小時以完成反應。加入水(400mL)使反應猝滅。室溫下攪拌約30分鐘后，將溶液轉 移至分液漏斗，分離出有機層。水層用己烷(300mL)萃取。合并的有機層用水(250mL)、碳 酸氫鈉(5%，250mL)和水(500mL)洗。將合并的濾液減壓濃縮。形成的深色油在高真空下 進一步干燥，得到307g粗制的標題化合物。反-5-( 二甲基苯基甲硅烷基)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸(64)的制備在裝有機械攪拌器、500mL加液漏斗、溫度計和氬氣入口的3升三口燒瓶中裝入以 上得到的化合物 63(211g，0. 68mol)、叔丁醇(348g)、水(710ml)和 Et3N(343g，3. 39mol)。將 反應混合物加熱回流3小時，冷卻至 10°C，于30分鐘內加入碳酸鉀(300g，2. 17mol)。30 分鐘后分批加入硼氫化鈉(13. 6g，0. 359mol)。1小時后撤除冷卻浴，緩慢溫熱反應混合物。 將反應混合物小心地用水(800mL)猝滅，調節(jié)pH至 3. 0，形成的混合物用EtOAc (800mL) 萃取。將有機萃取液減壓濃縮。形成的深色油在高真空下進一步干燥，得到185g外消旋的 標題化合物。(lR，5S)-5_( 二甲基苯基甲硅烷基)-2_(羥甲基)-2_環(huán)戊烯-1-羧酸，(1R， 25)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(1 1)鹽(65A)的制備在裝有機械攪拌器、加液漏斗、溫度計和氬氣入口的3升三口燒瓶中加入化合物 64(185g，0.65mol)、無水乙醇(925g)和 R，R-(_) _2_ 氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇 (102g，0. 483mol)，加熱至50°C。向溶液中加入鹽65A晶種，在40°C放置5小時。得到的 晶體在布氏漏斗上過濾，用乙醇洗。將固體干燥，得到標題化合物，自環(huán)戊二烯鈉算起產率為 28. 3% (94g)。該產物具有98% AP和99% ee的純度。(1R, 5S) -5- ( 二甲基苯基甲硅烷基)(羥甲基)_2_環(huán)戊烯羧酸甲酯(66) 的制備向裝有機械攪拌器、加液漏斗和溫度計的2升三口燒瓶中裝入65A(390g，0. 8mol) 和MeOH(800mL)。將反應混合物冷卻至約0°C。在攪拌下向反應瓶中緩慢加入濃硫酸(123g， 1.2mol)。加完酸后，將反應混合物在室溫下攪拌約12小時以完成反應。待反應完全后，將 反應混合物減壓濃縮以除去約500mL MeOH。殘余物用EtOAc (600mL)和水(IOOOmL)稀釋。 將該混合物轉移到分液漏斗中，分離出有機層。水層用EtOAc (600mL)萃取。合并的有機層 用飽和碳酸氫鈉(500mL)、水(500mL)、鹽水(500mL)洗，減壓濃縮，得到棕色油狀的標題化 合物(224g)。riR-(la ,2 a , 3 β , 5 a ) ] ( 二甲基苯基甲硅烷基)氧雜雙環(huán)「3. 1.01 己 烷-1,2-二甲醇(72)的制備在氬氣氛下向裝有機械攪拌器、加液漏斗和溫度計的5升三口燒瓶中加入活化的 分子篩(224g)和DCM(IOOOmL)。將溶液冷卻至約_30°C。加入DIPT (18g，0. 08mol)，將混合 物在_30°C攪拌約20分鐘。然后向反應混合物中加入異丙醇鈦(IV) (18. 2mL,0. 064mol)。 將反應混合物在-30°C攪拌約20分鐘。在_30°C下經注射器向反應混合物中加入DCM (500mL)中的化合物66 (224g， 0.8摩爾)。將反應混合物在-30°C攪拌約20分鐘。利用加液漏斗向反應混合物中加入 TBHP (308mL, 5M/癸烷，1. 6mol)，并保持反應溫度在-20°C至-30°C之間。加完TBHP之后，將 反應混合物在_20°C至_30°C之間攪拌約2小時。反應完全后，加入亞硫酸氫鈉(250g亞硫 酸氫鈉在500mL水中)水溶液猝滅過量的過氧化物。加完亞硫酸氫鈉后，將混合物攪拌30 分鐘，經硅落土墊層(CeliteHyflo )過濾。將濾液轉移至分液漏斗中，分離出水層。有 機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(IOOOmL)洗，然后用水(500mL)洗。將有機層減壓濃縮，得到 油狀的環(huán)氧化物粗品(276g)。在氬氣下向裝有機械攪拌器和溫度計的3升三口圓底燒瓶中加入上面得到的環(huán) 氧化物(276g，0. 8mol)和IPA(800mL)。將形成的溶液在冰浴中冷卻至約0°C，向其中分批 加入固體硼氫化鈉(68g，1. 6mol)。加完后撤除水浴，將反應混合物攪拌約16小時以便完成 反應。待反應完成后，向反應混合物中加入飽和氯化銨溶液(2000mL)以猝滅過剩的硼氫化 物。在硼氫化物完全猝滅后，用EtOAc (1200mL)萃取反應混合物。有機層用水(500mL)、鹽 水(500mL)洗，減壓濃縮得到淺黃色標題化合物(251g)?！竘S_(la，2β，3α，4β)1-1_「2-氨基-6_(苯基甲氧基)-9H_嘌呤-6-基 1-4-(二 甲基苯基甲硅烷基)-2_羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇(73，X = Bn0)的制備向裝有機械攪拌器和溫度計的3L三口圓底燒瓶中加入2-氨基-6-芐氧基嘌 呤(193g，0. 8mol)、氫氧化鋰-水合物(33. 6g，0. 64mol)和在DMF(800mL)中的化合物 72(251g，0. 8mol)。將混合物加熱至80°C，攪拌約20小時。反應完全后，將反應混合物冷 卻至室溫，用EtOAc (3000mL)萃取。有機萃取液用鹽水(1500mL)洗。將有機層用檸檬酸 (lOOOmL)、鹽水(IOOOmL)洗，減壓濃縮，得到三元醇粗品(330g)，為粘稠的棕色油。將該產 物自EtOAc-己烷中重結晶，得到標題化合物( 225g)，為晶狀固體?！窱S- (1 a，3 a，4 β ) 1 -2-氨基「4_ ( 二甲基苯基甲硅烷基)~3~ (羥甲基)~2~亞甲某環(huán)戊某1-1,9-二氫-6H嘌呤-6-酮(71)的制各在氬氣氛下向裝有機械攪拌器、分液漏斗、溫度探頭和氬氣入口的一只在烘箱干 燥過的2. 0升三口燒瓶中加入化合物73(77. 5g，0. 1493mol)、對甲苯磺酸吡啶輸(1. 875g， 0. 007465mol)和DCM(371mL)。將形成的漿體攪拌并冷卻至0°C。在約15分鐘內緩慢加 入乙酸二乙氧基甲酯(122mL，0. 7465mol)。在一小時內將反應混合物溫熱至室溫。待起 始物消耗完全后，將得到的棕色反應混合物在攪拌下慢慢加到碳酸氫鈉飽和溶液(775mL) 中。形成的混合物用EtOAc (IOOOmL)萃取。將有機層減壓濃縮，得到粘稠棕色油狀的二氧 雜環(huán)戊烷混合物( 125g)，將其轉移到一只2升的三口圓底燒瓶中。該燒瓶還加入乙酸 酐(279mL，2. 96mol)，在120°C加熱30分鐘。在起始物完全耗盡后，將反應混合物冷卻至 65°C，加入甲醇(745mL)。在保持溫度為65°C下攪拌反應混合物40分鐘。向反應混合物中 加入(5-10mL)，冷卻至約45°C，加入濃鹽酸(220mL)，將反應混合物重新在65°C加熱4小 時。將混合物冷卻至 20°C，用己烷-叔丁基甲基醚(9 1)混合物(1500mL)萃取。有機 萃取液減壓濃縮。殘余物轉移至一只3升三口燒瓶中并加熱至55°C，在此溫度下加入ION Na0H(413mL)將溶液的pH調節(jié)至約12.8。將反應混合物加熱至75°C，在此溫度下攪拌 4 小時。向反應混合物中慢慢加入濃鹽酸(30mL)，調節(jié)至pH為7，并將反應混合物于4小時內 冷卻至20°C。將該漿體過濾，濾餅依次用冷MeOH-水(3 7)混合物(200mL)、水(800mL) 和叔丁基甲基醚(150mL)洗。將淺棕色的粗產物干燥，得到標題化合物(37.3g，64% )?！窱S- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基-1,9- 二氫 _6_「4_ 羥基 (羥甲基)~2~ 亞甲基環(huán) 戊基1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的制備在一只烘箱干燥過并裝有機械攪拌器、加液漏斗、溫度探頭和氬氣入口的2升三 口圓底燒瓶中，加入化合物71 (34. lg，86. 2mol)、乙酸(40. 4mL，8當量)和乙酸-三氟化硼 絡合物(38mL)。將反應混合物加熱至95°C，攪拌4小時，然后冷卻至室溫。反應混合物用 Me0H(200mL)稀釋，用K0H(10N， 220mL)水溶液猝滅反應并將pH調至約9. 5。向溶液中依 次加入碳酸氫鉀(17. 9g)和過氧化氫水溶液(30%重量，39g)。將形成的溶液溫熱至70°C并 攪拌10小時。將反應混合物冷卻至5-10°C，于30分鐘內分批加入亞硫酸氫鈉(16. 2g)。將 反應混合物減壓濃縮以除去大部分MeOH。得到的黃色半固體被冷卻至_5°C，加濃鹽酸( 55mL)調節(jié)pH至0. 15。形成的溶液用乙酸乙酯(500mL)萃取并加入KOH水溶液(10N， 48mL)以便調節(jié)pH至 11。將溶液攪拌1小時，用HCl (4mL)調節(jié)pH至 7。將反應混合 物在室溫攪拌1小時， 5°C下攪拌3小時。過濾上集固體，高真空下干燥16小時。將該 固體重新溶于90°C的水(600mL)中。將該透明溶液冷卻至約55_60°C，加入化合物21的晶 種。令溶液冷卻至室溫放置5小時。過濾收集形成的白色晶體，在50°C真空干燥16小時以 得到標題化合物(12. 9g)。實施例2制備「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基-1，9-二氫-6-「4-羥基 _3-(羥甲基)-2_ 亞 甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法(lR，5S)-5_(二甲基苯基甲硅烷基)-2-「(1_甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基1_2_環(huán) 戊烯-1-甲醇(75)的制備在氬氣氛下向一只裝有機械攪拌器和溫度計的1升三口圓底燒瓶中加入化合物 66(29. 6g，0. lmol，按實施例1中所述得到)和甲苯(50mL)。將形成的溶液在冰浴中冷卻至 0°C，加入2-甲氧基丙烯(95mL，1. Omol)。在0°C下加入對甲苯磺酸吡啶錯(0. 5g, 2. 002mol)，形成的混合物在0°C攪拌10分鐘。撤除冷卻浴，將反應混合物在室溫攪拌1. 5 小時。待反應完全后，將反應混合物冷卻至_78°C。加入三乙胺(27mL，0.2mol)以保持反 應混合物為堿性環(huán)境。在_78°C下加入LAN(1M的THF溶液，0. Imol)。30分鐘后撤除冷卻 浴，令反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物在室溫下攪拌1-2小時，冷卻至0°C，加入2N Na0H(20mL)o加完后將反應混合物攪拌30分鐘并過濾。用DCM(400mL)洗過濾墊。有機濾 液用鹽水(IOOmL)洗，減壓濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(35g)。(4S,5R)-4_( 二甲基苯基甲硅烷基)-5_「(苯基甲氧基)甲基環(huán)戊烯甲 醇(76)的制備在氬氣氛下向裝有機械攪拌器和溫度計的250mL三口圓底燒瓶中加入化合物 75(35g，0. Imol)和 THF(60mL)。向溶液中加入 NaH(6g，60%，礦物油懸浮液，0. 15mol)。將 該混合物在60°C加熱一小時，然后冷卻至室溫。向懸浮液中加入芐基溴(23. 8mL,0. 2mol) 和溴化四丁銨(10g，0.03mol)。將反應混合物在70°C加熱6小時，然后冷卻至室溫。加入 1，9-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] -i^一碳-7-烯(45mL，0. 2mol)，在50°C加熱45分鐘。將反應混合 物冷卻至室溫，用IN HCl調節(jié)至pH 1以猝滅反應，用EtOAc-己烷混合物(250mL)萃取。 有機層用水(500mL)、鹽水(IOOmL)洗，減壓濃縮，得到棕色油狀標題化合物(42g)。riR-(la ,2 a , 3 β , 5 a ) ] ( 二甲基苯基甲硅烷基)「(苯基甲氧基)甲 某1-6-氧,雜雙環(huán)「3. 1.01 F1^ -1-甲醇的制各在氬氣氛下向烘箱干燥過的-只裝有機械攪拌器、溫度探頭和氬氣入口的1升三 口圓底燒瓶中加入活性分子篩(35g)和DCM(160mL)。將該溶液冷卻至約_30°C。向反應混 合物中依次加入DIPT (2. 34g，0. Olmol)和異丙醇鈦(IV) (2. 36mL，0. 008mol)。將反應混合 物在-30°C攪拌約20分鐘。加入在DCM(40mL)中的粗制的化合物76 (42g， 0. lmol)，攪拌 約30分鐘。在_30°C向反應混合物中加入TBHP (40mL, 0. 2mol)。加完TBHP后，將反應混合 物在-30°C攪拌約5小時以完成反應。加入亞硫酸氫鈉(20g)水溶液以猝滅多余的過氧化 物。將混合物經過帶有硅藻土(Hyflo Celite )墊的布氏漏斗過濾。濾液用NaHCO3飽和 溶液(IOOmL)和鹽水(IOOmL)洗。將有機層減壓濃縮，得到油狀的標題化合物粗品(60g，> 100%物料平衡)。riR~(l a ,2a，3 β，5 a ) 1 「2_ 氨基 (苯基甲氧基)_9H_ 嘌呤 _6_ 基 1 (二 甲基苯基甲硅烷基)-1-羥基-2-「(苯基甲氧基)甲基1環(huán)戊烷甲醇(78A，X = BnO)的制 備向裝有機械攪拌器和溫度計的一只1升三口圓底燒瓶中加入2-氨基-6-芐氧基 嘌呤(24g，0. lmol)、氫化鋰(0. 48g，0. 06mol)和DMF(40mL)。將混合物于氬氣氛下在60°C 加熱約1小時。加入在20mL DMF中的化合物77(60g，0. lmol)。將反應混合物在105°C加熱 5小時，冷卻至室溫并用EtOAc (600mL)稀釋。有機層用鹽水(300mL)洗、IM檸檬酸(150mL) 和NaHCO3溶液(IOOmL)洗。將有機層減壓濃縮，得到油狀的粗制標題產物(60g)。將其自 EtOAc和己烷中結晶，得到23g標題化合物，為晶狀固體?！窱S- (1 a，3 a，5 β ) 1 -2-氨基_9_「4_ ( 二甲基苯基甲硅烷基)-2-亞甲基「(苯 基甲氧基)甲基1環(huán)戊基1-1，9-二氫-6Η-嘌呤-6-酮(79)的制備在氬氣氛下，向一只裝有機械攪拌器、加液漏斗、溫度探頭和氬氣入口的經烘箱干燥的IOOmL三口圓底燒瓶中，加入化合物78A (12. 2g，0. 02mo 1)、對甲苯磺酸吡啶錯 (0. 25g，0. OOlmol)和DCM(20mL)。將形成的溶液在室溫下攪拌，加入DEMA(16mL,0. Imo 1)。 將反應混合物在室溫下攪拌1小時。待起始物完全耗盡后，用NaHCO3飽和溶液(IOOmL)猝滅 形成的反應混合物，用EtOAc(IOOmL)萃取。有機層用鹽水(2X50mL)洗，減壓濃縮，得到粘 稠油狀的二氧雜環(huán)戊烷混合物，將其轉移到一只裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度探頭和油浴 的250mL三口圓底燒瓶中。向此燒瓶中加入乙酸酐(20mL，0. 2mol)，形成的混合物在120°C 加熱15小時。待起始物耗盡后，將反應混合物冷卻至約60°C，加入MeOH(50mL)。向反應混 合物中加入鹽酸溶液(50mL，6N)，溫度升至70°C，攪拌6小時。在此期間加入一份50% MeOH 水溶液(50mL)。將反應混合物在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮以除去多余的Me0H(150mL MeOH)。將 得到的混合物溫熱至 50-55°C。加入NaOH(ION)將溶液的pH調節(jié)至 6. 5。形成的懸浮 液在約50°C下攪拌1小時，然后在2小時內冷卻至28°C。濾出固體，用1 2的MeOH/水 (80mL)、水(IOOmL)洗，干燥，得到標題化合物(7. 65g)。78A向78B轉化的另一方法將化合物78A(5kg)溶于甲苯(17L)中，用甲苯磺酸吡啶錫(110g,0. 05mol)和 DEMA (5. 33kg, 4mol)在室溫下處理，得到原酸酯的非對映體混合物。用NaOH水溶液猝滅反 應，同時保持PH高于7. 5。加入叔丁基甲基醚(70L)，分離兩層。將富含產物的有機層通過 共沸蒸餾干燥至水含量低于0. 1%。向該甲苯相反應混合物中加入丁基化羥基甲苯(IOkg) 和冰乙酸(0.99kg，2當量)及乙酸酐(10.9kg，13.2當量)，將該混合物在120-125°C加熱 幾小時。在此烯化反應結束時，將反應混合物加到MeOH(80L)和鹽酸(6N，21. 6L)中，同時 保持溫度低于35°C。將反應混合物加熱至60-65°C實現(xiàn)去芐基化/去乙?；⒎磻?合物冷卻至室溫并用庚烷(2X35L)洗，以除去丁基化羥基甲苯。分離兩層，將富產物的含 水甲醇層加熱至55-65°C。加水(14. 2L)后于2_5小時內冷卻至室溫，以進行化合物79的 鹽酸鹽的晶化。將該晶體漿過濾，用水(2X20. 2L)和庚烷(2X30L)洗。將濾并在60_65°C 干燥至水份少于3. 5% (3. 64kg,85. 6%產率)。將以上的式79化合物的鹽酸鹽(1. 26kg)懸浮在Me0H(13L)中，加熱至55_65°C 使其完全溶解。用IN NaOH(約1. 5L)將溶液的表觀pH調節(jié)到5. 4-6. 4，同時保持溫度為 50至65°C。將該游離堿漿體在50-65°C再保持60-90分鐘，然后緩慢地于90-120分鐘內冷 卻至室溫。在45-60分鐘內再加水(約1. 5L)，用IN HcL或NaOH將pH重新調節(jié)至5. 5至 6. 4。將該晶體漿過濾，依次用1 1的MeOH 水(2. 6L)、水(2. 8L)和庚烷(4L)洗。將濾 餅在真空烘箱中于60-65°C干燥至水份含量低于(1. 03kg,85% )。該游離堿可以從甲苯/庚烷中重新沉淀，以90-93%的產率得到高度純化的79化 合物，99% AP，效價> 99. 0%?；衔?8A向化合物79的甲磺酸鹽轉化的另一方法在氮氣下將78A(50. 0g，82. 06mmol)、原甲酸三異丙酯(46. 85g,246. 2mmol)和 TFA(7. 02g，61. 57mmol)在甲苯(300mL)中的溶液于室溫下攪拌1小時。向此溶液中加入丁 基化羥基甲苯(50g)、乙酸酐(IOOmL)和冰乙酸(4.93g，82. lOmmol)，將溶液加熱至120°C。 將反應溶液在120°C保持12. 5小時后，將該深色溶液冷卻至室溫，以保持溫度為5-10°C的 加料速度加到甲磺酸(63. 40g，659. 70mmol)在水(300mL)中的冷(4°C )溶液中。在5_10°C下攪拌該反應混合物15分鐘，以保持溫度在5-10°C的加料速度加入Me0H(600mL)。在 5-10°C下攪拌15分鐘，將反應混合物加熱至65°C并保持12小時。冷卻至室溫后，粗制的反 應混合物用庚烷(300mL)洗，分離兩層。向富產物的水層中加入額外的MeOH(200mL)，再用 庚烷(300mL)萃取。將反應混合物加熱至65°C，加水(500mL)，保持溫度在55-65°C以誘發(fā) 甲磺酸鹽結晶。將反應混合物冷卻至10°C，濾出固體，用水(200mL)洗，在50°C真空干燥， 得到39. 5g式79化合物的甲磺酸鹽，AP 99. 6%，純度86. 4%?！?S- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基 ,9~ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)~2~ 亞甲環(huán)戊 基1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的制備向裝有磁攪拌器、氮氣入口、油浴和溫度探針的500mL圓底燒瓶中加入式79化 合物(7. 2g，4. 7mmol)和三氟化硼-乙酸絡合物(12. 3mL，88. 2mmol)。將反應混合物在 70°C加熱3. 5小時，冷卻至室溫，用MeOH(80mL) /H2O(4mL)稀釋。將混合物用KOH(10N, 40mL)稀釋。將混合物用K0H(10N， 40mL)中和至pH 9. 6。向溶液中加入碳酸氫鉀 (4.45g，44. lmmol)，將形成的懸浮液溫熱至最高約60°C。加入過氧化氫(30%重量的水溶 液，7. 49g，73mmol)，然后將反應混合物在65°C加熱11小時。將形成的混合物冷卻至0°C， 加入亞硫酸氫鈉(4.42g)。從反應混合物中除去MeOH，形成的混合物用水(50mL)稀釋，用 HCl酸化至pH 0. 5。該混合物用甲基叔丁基醚(IOOmL)洗，用NaOH(ION)中和至pH 6.7。將得到的溶液冷卻至室溫并攪拌6小時使產物結晶。過濾收集白色的晶狀固體，得到 2. 05g標題化合物。利用甲磺酸鹽將化合物79轉化成21的另一方法將化合物79(30g，61.77mmOl)在二氯甲烷(90mL)中的溶液冷卻并用甲磺酸 (90mL)處理。形成的深色溶液在18-25°C攪拌，直至HPLC分析表明反應已完全。然后將反 應混合物加到45% KOH水溶液(155mL)和MeOH(l. 8L)的10_15°C混合物中猝滅反應。過濾 除去所形成的甲磺酸鉀鹽。將濾液濃縮，用冰乙酸(17mL)調節(jié)pH至7. 5-8. 8，然后用KHCO3 水溶液(18. 6g在82mL水中，3當量)、KF水溶液(9. Ig在25mL水中，2. 5當量)和30%過 氧化氫水溶液(19. 8mL, 3. 1當量)處理。將反應混合物保持在60_70°C直至用HPLC分析確 定化合物21形成完全?；衔?9經由化合物110和114轉化成化合物21的另一方法「1S- (1 α，3 α，4 β ) 1 -2-氨基 ，9~ 二氫 _9_「4_ ( 二甲基羥基甲硅烷基)亞甲 基-3-「(苯基甲氧基甲基)1環(huán)戊基1-6Η-嘌呤-6-酮(110)的制備向化合物79(4. 85g，IOmmol)在NMP(49mL)中的溶液加入KOH水溶液(45%重量， 5. ImL)。將混合物在50°C加熱12小時后冷卻至室溫。加水(75mL)并保持反應溫度低于 35°C。將反應混合物冷卻至5-10°C，用鹽酸(6N， IOmL)中和至pH 7，然后在0_5°C攪 拌0.5小時。過濾收集固體，濕的濾餅用水(3X50mL)洗。將固體真空干燥(50°C)24小時 以得到標題化合物110 (3. 66g，產率87 % )?！?S- (1 α，3 α，4 β ) 1 -2-氨基 ，9~ 二氫 土「4_ 羥基 亞甲基 「(苯基甲氧 基甲基)環(huán)戊基16-Η-嘌呤-6-酮(114)的制備1在室溫下將KF (0. 14g，0. 23mmol)在MeOH (1. 4mL)中的溶液加到化合物110 (1. Og, 2. 3mmol)在MeOH(8.4mL)中的懸浮液里。向形成的懸浮液中加入碳酸氫鉀(0. 47g， 2. 3mmol)。將該混合物在45°C攪拌0. 5小時以形成透明溶液，加入過氧化氫水溶液(30%重量，1. 6mL)。將反應混合物在45°C加熱3小時，冷卻至0_5°C。在半小時內分批加入亞硫酸 氫鈉水溶液(10%重量，5. OmL)。用鹽酸(6N， 8mL)將混合物慢慢酸化至pH = 0. 45。濾 出形成的固體，濾液用NaOH水溶液(4N， IOmL)中和至pH 8。將混合物在0_5°C攪拌1 小時。過濾收集固體，在40°C下真空干燥24小時，得到標題化合物114(0. 66g，產率77% )。「IS- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基-1,9- 二氫 _9_「4_ 羥基 (羥甲基)~2~ 亞甲基環(huán) 戊基1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的制備在約30分鐘內，將冷卻至-20 0C的化合物114 (2. Og, 5. 44mmol)在二氯甲烷 (20mL)中的溶液加到三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M溶液，22mL，22mmol，4.04當量)中。在 加料期間保持溫度為-19至_23°C。在-20°C再攪拌3小時后，加入甲醇(14mL)以猝滅反 應。攪拌反應混合物，直到HPLC顯示沒有硼烷酯( 4小時)。加入MTBE (30mL)，將反應 混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的固體過濾，用MTBE( 5mL)洗，在室溫下真空干燥，得 到1. 66g化合物21的鹽酸鹽。將該鹽酸鹽(0. 72g，2. 29mmol)置于約13mL水中，加熱至約 40°C。用2N NaOH調節(jié)pH至 7。將得到的稀薄漿體加熱至80_85°C，并用活性碳(0. 12g) 處理。回流30分鐘后，該熱混合物在小的Hyflo過濾墊上過濾。將濾液在3小時內冷卻至 室溫，在0°C再攪拌2小時。過濾得到的晶體，用水洗，真空干燥，得到式21化合物(0.32g， 自114起總產率44% )?；衔?1的分離和純化化合物21的分離用樹脂吸附法完成，其中將氧化混合物用水稀釋大約20倍(每 HiL稀釋液流中約Img化合物21)，裝載在SP207樹脂(Ikg)上。該樹脂床先用水洗以除去 鹽，用50 50的MeOH 水溶液(約20升)將式21化合物自樹脂洗出。洗脫液經過凈化 過濾器，在低于或等于55°C的溫度下減壓蒸餾濃縮，至批料體積約為25mL/每克化合物21。 將形成的漿體加熱至90°C以形成透明的溶液。隨后使透明溶液慢慢冷至室溫使化合物21 結晶。在室溫下攪拌該漿體幾小時后，濾出化合物21，在室溫下真空干燥，直至產物的水分 含量為6-7%重量。此方法以平均產率(自化合物79起)75%得到化合物21，HPLC面積％ 大于99. 9。實施例3制備「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基-1，9-二氫-9-「4-羥基 _3-(羥甲基)-2_ 亞 甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法「3aS_(3aa，5α，6β，6aa)]-5-( 二 甲基苯基甲硅烷基)六氫 _6a_ (羥甲 基)-2-氧代-2H-環(huán)戊并Pj嗶-6-羧酸甲酯(67)的制備在氬氣氛下向裝有磁攪拌器和溫度計的500mL圓底燒瓶中加入氨基甲酸甲酯 (4. 5g,60mmol)和Me0H(40mL)。將得到的溶液在冰浴中冷卻至 0°C。加入次氯酸叔丁酯 (6. 52g，60mmol)，將形成的混合物在0°C攪拌15分鐘。向此溶液中加入氫氯化鈉的甲醇溶 液(2. 44g氫氧化鈉(60mmol)在40mL MeOH中)，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混 合物在真空下直接濃縮，得到白色粉狀試劑。向此試劑中加入異丙醇(53mL)和水(26mL)。 形成的混合物在室溫下攪拌，直至成為透明溶液。將混合物冷卻至 0°C，然后加入化合物 66 (5. 8g, 20mmol,按實施例1中所述制備)。將混合物攪拌10分鐘，然后加入鋨酸鉀水合物 (280mg)。將該混合物在0°C攪拌1.5小時，然后在室溫攪拌12小時以完成反應。加入硫 代硫酸鈉(4g)使反應猝滅，室溫下攪拌1小時。將混合物經由硅藻土床(Celite )過濾，濾液用水(IOOmL)稀釋，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。有機層用水(3X50mL)、鹽水(50mL) 洗，用硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮，得到標題化合物(5.9g，產率85%)?！?aS_(3aa ,5 a ,6 β ,6aa)l~5-( 二甲基苯基甲硅烷基)六氫 _6a_(碘甲 基)-2-氧基-2H-環(huán)戊并噁唑-6-羧酸甲酯(68)的制備在氬氣氛下向裝有磁攪拌器和溫度計的500mL三口圓底燒瓶中依次加入化合物 67(33. 75g,96. 7mmol), DCM(IOOmL)和吡啶(9. 4mL，116mmol)。將形成的混合物冷卻至 0°C。在攪拌下于10分鐘內向混合物中慢慢加入三氟甲磺酸酐(19.5mL，116mm0l)，并保持 溫度低于5°C。將混合物在同一溫度下攪動2小時以完成反應。用HCl (lN,2X50mL)和水 (3 X 50mL)洗混合物，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到三氟甲磺酸酯，它在用于下一步驟前不 作進一步純化。將以上的三氟甲磺酸酯置于裝有丙酮(IOOmL)的500mL圓底燒瓶中，然后冷卻至 0°C。在30分鐘內向此溶液中分批加入碘化鋰(25g，193mmol)。室溫下攪拌該混合物3小 時以完成反應。將反應混合物直接減壓濃縮以除去丙酮。形成的殘余物溶在DCM(IOOmL) 中。該溶液依次用硫代硫酸鈉水溶液(2 X IOOmL)和水(2 X IOOmL)洗，用硫酸鎂干燥。將 有機層減壓濃縮，得到油狀的標題化合物(51. 5g)?！?R- (1 α , 3 α , 5 β ) 1 -3-氨基_3_ ( 二甲基苯基甲硅烷基)_2_亞甲基環(huán)戊烷 甲醇鹽酸鹽(2 1) (69)的制備在一只圓底燒瓶中將化合物68粗品(10. 9g，20. 5mmol)和鋅固體(2. 68g，2當量， 41mmol)在乙酸(20mL)中混合。將反應混合物在100°C加熱1小時，然后冷卻至室溫。將粗 制的混合物與叔丁基甲基醚(30mL)混合并過濾，濾餅在室溫下用叔丁基甲基醚(70mL)沖 洗。合并的濾液用NaOH溶液(IN)中和至pH7。有機層用鹽水(30mL)洗，干燥(MgSO4)，減 壓濃縮，得到淺黃色的粗制油狀物。此粗制油用于下一步驟前不作進一步的純化。將此粗 制油溶于甲苯(20mL)并冷卻至_65°C。于約20分鐘內加入二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁 鈉(Red-Al ,65%重量，在甲苯中，d= 1.036，12. 3mL)。將反應混合物溫熱至最高_20°C， 并在-20°C攪拌1小時。在0°C下用Na0H(lN，20mL)猝滅反應并溫熱至室溫。室溫下攪拌 1.5小時后，將混合物經硅藻土墊過濾(Celite )，濾餅用叔丁基甲基醚(IOOmL)洗。將 濾液干燥(MgSO4)，室溫下加入HCl的乙醚溶液(lN，22mL)使鹽酸鹽沉淀。室溫下攪拌1小 時后，過濾收集HCl鹽，真空干燥，得到化合物69 (HCl鹽，4. 4g，三步產率為72% )，為米黃 色固體。「15-(1^3^40)1-2-氨基-6-「「4-(二甲基苯基甲硅烷基)_3_(羥甲 g ) -2- M1 Mg 1 -5- -4 (3H) - PfPgJM (70)的泡丨備在一只裝有攪拌器、溫度探頭和回流冷凝管的500mL三口圓底燒瓶中加入胺 69 (1. 49g, 5mmol) ,2,4- 二氨基 ~5~ 硝基吡啶 _6_ 酮(1. 56g, 5. 35mmol)和正丁醇(20mL)。 將得到的稀漿體在15分鐘內加熱至40-45°C。于2分鐘內慢慢加入三乙胺(0.71mL， 5. lmmol)。將反應混合物在約70°C攪拌1小時。HPLC數(shù)據(jù)表明反應幾乎完全。此時在70°C 下將反應混合物用水洗5次，每次用25mL。最后一次的洗液幾乎無色。此粗產物70在用于 下一步反應之前不作進一步純化?！?S- (1 α，3 α，4 β ) 1 -2-氨基「4_ ( 二甲基苯基甲硅烷基)~3~ (羥甲基)~2~亞 甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6Η-嘌呤-6-酮(71)的制備
在裝有粗制化合物70的燒瓶中加入固體Na2S2O4 (2g，12mmol)，并將形成的漿體在 20分鐘內加熱至 60°C。在65°C下于10分鐘內慢慢加入甲酸(9. 5mL，250mmol)。形成的 混合物攪拌5分鐘并在 70°C加熱1小時。將該混合物冷卻至25°C，用6N NaOH溶液中和 至PH= 7.04。分離出水層，用正丁醇(5mL)萃取。合并的有機層經硅藻土墊過濾后，轉移 到裝有頂置攪拌器、溫度探頭和蒸餾頭的50mL三口反應瓶中。將該溶液真空蒸餾以除去水 和多余的正丁醇，得到嘧啶中間體。將形成的含中間體的漿體加熱至40-50°C，于3分鐘內加入原甲酸三乙酯(8mL， 48mmol)，隨后在1分鐘內加入濃HCl (0. 2mL)。將該反應混合物在 85°C加熱3小時。冷 卻至室溫，并在室溫下攪拌12小時。用NaOH溶液將反應混合物中和至pH 7. 2。形成的 粗產物經離子交換柱處理，以約65%的產率得到產物71 (1. 25g)。隨后可以將式70化合物如實施例1中所述地轉化成式21化合物。實施例4制備「lS_(la,3 α ,4 β ) 1 氨基 ,9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞 甲某環(huán)戊,某1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的方法(45,5捫-4-(苯基甲氧基)-5-「(苯基甲氧基)甲基1 環(huán)戊烯甲醇(16)的 制備向裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中加入溶在DCM(40mL)中的(4S， 5幻-4-(苯基甲氧基)-5-[(苯基甲氧基)甲基]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯(化合物7，3.62g， 10. 2mmol)。將溶液冷卻至_78°C，于10分鐘內加入氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，22. 4mL, 22. 4mmol)。在_78°C下攪拌1小時后，用酒石酸鈉鉀飽和溶液(Rochelle鹽，50mL)猝滅反 應并在室溫下攪拌過夜。有機層用乙酸乙酯稀釋，分離，干燥(Na2SO4),減壓濃縮，得到粗制 的烯丙型醇，為無色油狀物(3.06g，90%)。室溫下放置后，標題化合物以白色固體形式結 晶出來?！竘R-(la，2α，3β，5a)]-3-(苯基甲氧基)-2_「(苯基甲氧基)甲基1_6_氧雜雙 環(huán)「3. 1.01己烷-1-甲醇(17)的制備向一只裝有氮氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的火焰干燥的圓底燒瓶中加入在 DCM(IOmL)中的(-)-(D)-酒石酸二乙酯(188mg,0. 91mmol)和4A分子篩(火焰干燥， 1. 45g)。將該懸浮液冷卻至_25°C，加入異丙醇鈦(IV) (0. 20mL，0. 69mmol)。將反應混合物 在-25°C攪拌1小時，然后加入過氧化氫叔丁基(3M辛烷溶液，1. 52mL，4. 5mmol)。在_25°C 攪拌該混合物約1. 5小時后，于10分鐘內向溶液中加入化合物16 (0. 73g，2. 28mmol在4mL DCM中)。將反應混合物在_25°C攪拌3-4小時，用氫氧化鈉(5N，2mL)萃滅反應。將混合物 在室溫下攪拌1小時，經硅藻土(Celite )床過濾。用DCM(2X10mL)洗該濾床。合并的 有機層用鹽水(20mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到無色油狀物(0. 76g， 100%)。 快速柱色譜法(2 1至1 1的己烷/乙酸乙酯)得到0.55g標題化合物(73%)，為淺 黃色固體(mp60-62°C )?！竘S_(la，2β，3α，5β)1-5_「2-氨基-6_(苯基甲氧基)-9H_ 嘌呤-9-基 1-1-羥 基-3-(苯基甲氧基)-2-(苯基甲氧基)甲基1環(huán)戊烷甲醇(18，X = BnO)的制備向裝有氬氣入口、磁攪拌器和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入2-氨基-6-0-芐氧 基嘌呤(1.66g，6.87mm0l)和二甲基甲酰胺(20mL)。向該懸浮液中加入氫化鋰(32. 7mg，4. 13mmol)，將形成的混合物攪拌1小時。向溶液中加入化合物17的溶液(2. 13g在2mL二甲 基甲酰胺中，6.25mmol)。將該溶液在120_130°C加熱1小時。得到的溶液用氫氧化鈉(1N， 20mL)猝滅反應，用乙酸乙酯(2X150mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化銨溶液(200mL) 和鹽水(IOOmL)洗，干燥(Na2SO4),減壓濃縮，得到淺棕色固體。將該固體溶于乙酸乙酯/ DCM中，流過快速硅膠墊(用乙酸乙酯洗脫)，得到3.1標題化合物(85%)，為淺黃色固體。 重結晶(乙酸乙酯/己烷)得到2. Slg標題化合物，產率 78%，為灰白色固體。riS-(la ,3 α ,4β)1~2-氨基-1,9- 二 氫 _9-「2_ 亞甲基 _4_(苯基甲氧 某)-3-「(苯某甲氧某)甲某1環(huán)戊某1-6Η-Ρ票呤-6-酮(20)的制各在一只裝有氬氣入口和磁攪拌器的1升圓底燒瓶中加入化合物18(2.6g， 4. 4mmol)，原甲酸三甲酯(2. 38mL，21. 8mmol)，對甲苯磺酸吡啶錯(0. 56g，2. 22mmol)和 DCM(20mL)。室溫下攪拌反應混合物約16小時。反應完成后，用碳酸氫鈉溶液(50mL)萃 滅反應。形成的混合物用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，合并的有機層用鹽水(50mL)洗，干燥 (Na2SO4),減壓濃縮，得到原甲酸酯中間體。將粗制產物在圓底燒瓶中溶于乙酸/乙酸酐 (1.5mL/30mL)。將溶液加熱回流約5小時，然后冷卻至室溫。真空蒸餾除去乙酸/乙酸酐， 得到中間體混合物(2. 34g)。將以上中間體混合物(22g,3. 7mmol)溶于乙腈(60mL)和2N HCl (30mL)中，然后加熱回流以完成反應。將混合物冷卻至室溫，加三乙胺中和。將該混合 物直接減壓濃縮以除去大部分乙腈。向形成的固體殘余物中加入乙醇，將懸浮液攪拌1小 時。過濾收集固體，用乙醇洗，在高真空下干燥，以93%的產率得到1. 57g標題化合物?！窱S- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基-1,9- 二氫 _9_「4_ 羥基 (羥甲基)~2~ 亞甲基環(huán) 戊基1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的制備在一只裝有磁攪拌器和氮氣入口的圓底燒瓶中將化合物20(2. 7g，5. 9mmol)和 CH2Cl2(IOmL)混合。將混合物冷卻至-78 °C，加入BCl3 (1M，35. 4mL, 35. 4mmol)，其加入速 度使反應溫度不超過-65°C。將反應混合物在_78°C攪拌0. 5小時，然后溫熱至-20°C。 在-20°C下攪拌1小時后，將反應混合物重新冷卻至_78°C，加入Me0H(30mL)并溫熱至室 溫。將反應混合物減壓濃縮以除去MeOH，得到淺黃色油狀物。將其溶于Me0H(30mL)中，加 入脫色碳(2.7g)并在室溫下攪拌0.5小時。該懸浮液經硅藻土過濾，濾餅用MeOH(IOmL) 沖洗。合并的濾液減壓濃縮，得到透明油狀物。將該油溶于水(20mL)中，用乙酸乙酯 (2X30mL)萃取。水層通過加入NaOH中和至pH 7. 2。過濾收集懸浮液中的固體，自水 (30mL)中重結晶，得到1. 36g化合物21。實施例5制備「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基-1，9-二氫-9-「4-羥基 _3-(羥甲基)-2_ 亞 甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法化合物(1 a，2 β，3 a ) -2-「(苯基甲氧基)甲基1 -4-環(huán)戊烯-1，3- 二醇二乙酸酯 (2)的制備在一只裝有磁攪拌器的圓底燒瓶中將化合物1 (2. 2g，1 Ommol)溶于乙酸酐(4mL) 和吡啶(2.5mL)。室溫下攪拌過夜后，真空蒸餾除去多余的乙酸酐和吡啶，將粗制的油狀物 色譜分離(硅膠，2 1己烷/EtOAc)，得到淺黃色油狀的2.8g(92%)化合物2。(+)-(1α，2β，3a)-2-「(苯基甲氧基)甲基1 環(huán)戊烯，3_ 二醇單乙酸酯⑶ 的制備(不將酶固定)
利用胰酶制劑或得自洋蔥假單胞菌的脂酶PS-30進行二乙酸酯的對映選擇性不 對稱水解。反應混合物中含有25mM磷酸鉀緩沖液(36mL，pH7. 0)，甲苯(4mL)，二乙酸酯 2 (2mg/mL)和脂酶PS-30或胰酶制劑(50mg/mL)。反應在25°C下進行，根據(jù)需要加入IN NaOH 以保持PH為7. 0。用高壓液相色譜法監(jiān)測反應進程。當剩余的底物2的濃度降至0. 05mg/mL 時終止反應。將反應混合物減壓濃縮，得到(+)_單乙酸酯3。反應16小時后，用脂酶PS-30 得到的反應產率為80M%，ee為98%。用胰酶制劑得到的反應產率為75%，ee為98. 5%。(+) - (1 α，2 β，3 α ) -2-「(苯某甲氧某)甲某1 -4-環(huán)戊/I希-1，3- 二醇單乙酸酯(3) 的制備(利用固定化的脂酶PS-30)禾Ij用固定化的脂酶PS-30進行二乙酸酯2的對映選擇性不對稱水解。將得自洋蔥 假單胞菌的脂酶PS-30粗品固定在聚丙烯(AccurelSystems International Corp.)上，使 用固定化酶。該反應包含25mM磷酸鉀緩沖液(1. 8L，pH7. 0)、甲苯(200mL)、二乙酸酯2(52g) 和固定化脂酶PS-30 (180g)。反應18小時后，對于(+)單乙酸酯3產率為80M% (32. 5g)， ee為98%。在反應結束時，將固定化酶濾出，得到的上清液用兩倍體積的乙酸乙酯萃取。分 離出的有機相減壓濃縮，得到所要的產物3?！竘S_(la，4α ,53)^-4-「硝基(苯磺酰)甲基]_5_「(苯基甲氧基)甲基-環(huán) 戊烯-ι-醇⑷的制備在0°C下向裝有氬氣入口、磁攪拌器、加液漏斗和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入化 合物3(0. 98g，3. 74mmol)、苯磺酰硝基甲烷(0. 91g,4. 5mmol)和在THF(7mL)中的四[三苯 膦]合鈀(43mg，0.037mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣幾分鐘。在0°C下于2分鐘內向反 應混合物中加入三乙胺(1. Ig, 1. 6mL, 11. 4mmol)。將反應混合物在0°C攪拌1小時，溫熱至 室溫。然后在室溫下攪拌3小時。用IN HCl (15mL)在0°C下猝滅反應，用己烷/乙酸乙酯 (1 l;2X20mL)萃取。合并的有機層用鹽水(30mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到 紅色的油質殘余物(2.2g)。利用經硅膠墊過濾除去基線物質，得到標題化合物(1.36g)?！竘R-(la，4α，5β)1_「硝基「4_ (苯基甲氧基)「(苯基甲氧基)甲基環(huán)戊 M -1-基1甲基1 HBffi 1 as (5)的擊恪在0°C下向裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中加入在THF中的化合 物4 (3. Og, 7. 43mmol)。在攪拌下于10分鐘內向反應混合物中分批加入氫化鈉(礦物油中 60%懸浮液，0. 68g，17mmol)。形成的懸浮液在0°C攪拌30分鐘，溫熱至室溫，室溫下攪拌1 小時。加入芐基溴(1. 52g，1. 06mL，8. 91mmol)，將反應混合物在45°C加熱3小時以完成反 應。加入冷HCl(lN，30mL)以猝滅反應，用乙酸乙酯(2X30mL)萃取。合并的有機層用鹽水 (30mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到淺棕色油狀標題化合物(3. 98g)。該粗產物在用 于下一步驟前不作進一步純化。(45，5鍆-4-(苯基甲氧基)-5-「(苯基甲氧基)甲基1 環(huán)戊烯羧酸甲酯(7) 的制備室溫下向裝有氬氣入口、磁攪拌器、加液漏斗和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入在 DCM/MeOH 混合物(3 1, IOmL)中的化合物 5 (2. 7g，5. 47mmol)和碳酸鈉(2. 58g，46mmol)。 將反應混合物加熱回流，于10小時內逐滴加入過氧一硫酸鉀四丁銨鹽在DCM中的溶液 (2. 3%活性氧，Ilg在15mL DCM中，7. 9mmol)?；亓骷s14小時后，將反應混合物冷卻至室 溫，用MeOH(50mL)稀釋。將得到的混合物冷卻至_40°C。加入濃硫酸中和反應介質至酸性pH(使用1.2mL)。將反應混合物溫熱至室溫，在室溫下攪拌3小時。用水/鹽水(1 1， 40mL)猝滅反應，用己烷/乙酸乙酯(2 l，2X200mL)萃取。合并的有機層用碳酸氫鈉飽 和溶液(IOOmL)和鹽水(IOOmL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到粗制的中間體(1. 88g， > 100%物料平衡)，它在用于下一步驟前不作進一步純化。在裝有氬氣入口和磁攪拌器的圓底燒瓶中將以上得到的中間體(2. 95g，8. lmmol) 溶于無水甲醇(IOmL)中。室溫下加入甲醇鈉的甲醇溶液(25%重量，0. 34g，1. 6mmol)，攪拌 2小時。隨后將反應混合物在0°C下用HCl (IOmL)中和，用乙酸乙酯/己烷(1 1,2X IOOmL) 萃取。合并的有機層用鹽水洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮成固體。用己烷/叔丁基甲基醚 (10 1)在-20°C至-30°C重結晶，得到淺黃色固體標題化合物，產率64%。實施例6制備「lS_(la,3 α ,4 β ) 1 氨基 ,9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞 甲某環(huán)戊,某1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的方法(-)-(1^23，3^)-2-「(苯某甲氧,某)甲某1 環(huán)戊/1希，3_ 二醇單乙酸酯 (13)的制備(使用固定化酶)利用得自洋蔥假單胞菌的固定化脂酶PS-30進行二醇1的對映選擇性乙?；?含有庚烷/叔丁基甲基醚(10/1體積比，1升)、二醇1 (5g)、固定化脂酶PS-30(25g)和乙酸 異丙烯基酯(2當量)的反應混合物作為?；瘎７磻?3°C進行。反應的進程用高壓液 相色譜法監(jiān)測。當余下的底物1的濃度降至0. lmg/mL以下時終止反應。4小時后對于(-) 單乙酸酯13的反應產率為80%，ee為98%?！竘R-(la，4α，5β)1碳酸，甲基4_(乙酰氧基)「(苯基甲氧基)甲基1_2_環(huán) 戊烯-1-基酯(10)的制備在裝有磁攪拌器和氮氣出入口的圓底燒瓶中將化合物13(2.62g，10mmol)、吡啶 (1. 18g，12mmol)和CH2Cl2 (5mL)混合。將混合物冷卻至_5°C，以保持反應溫度不超過0°C 的加料速度向反應懸浮液中加入氯甲酸甲酯(1. 134g，12mmol)。將反應混合物在0°C攪拌1 小時，溫熱至室溫1小時。形成的混合物在0°C用氯化銨飽和溶液猝滅反應，然后用1 2 的乙酸乙酯/己烷萃取(30mLX2)。合并的有機層用鹽水(30mL)洗，干燥(Na2SO4),減壓濃 縮，在高真空下干燥，得到粗制的化合物14(3. 32g，100% )，為淺棕色油。它在用于下一步 驟前不作進一步純化。「lR-(la，4α，5β)1_「「硝基「4_ (乙酰氧基)「(苯基甲氧基)甲基1_2_環(huán)戊 烯-1-基1甲基1磺酰1苯(15)的制備在裝有磁攪拌器的圓底燒瓶中將苯磺酰硝基甲烷(2.41g，12mmol)溶于無水 THF(25mL)中。在0°C下于5分鐘內加入氫化鈉(0. 46g，60%礦物油分散體，12mmol)。溫熱 至室溫后，在室溫下攪拌1小時，于約10分鐘內加入粗制的化合物14(3. 3g，IOmmol在5mL THF中)。將反應混合物在室溫下攪拌30分，50°C下攪拌1小時。向反應混合物中加入飽 和氯化鈉溶液(30mL)并用乙酸乙酯(2X40mL)萃取，進行后處理。合并的有機相用鹽水 (30mL)洗，干燥(Na2SO4),減壓濃縮，得到化合物15，為粗制的棕色油(5. 12g，> 100%)，它 在用于下一步驟前不再純化。「lR-(la，4α，5β)1_「「硝基「4_ (羥基)「(苯基甲氧基)甲基1_2_環(huán)戊 烯-1-基1甲基1碘酰1苯(4)的制備
在裝有磁攪拌器的圓底燒瓶中將粗制的化合物15(5. 12g, IOmmol)溶于25mL MeOH中。室溫下向燒瓶中加入碳酸鉀(140mg，lmmol)，將形成的混合物攪拌過夜。將反應混 合物減壓濃縮以除去MeOH。該濃縮物用乙酸乙酯(2X30mL)和氯化銨飽和溶液(30mL)萃 取。合并的有機層用鹽水(20mL)洗，干燥(Na2SO4),減壓濃縮，得到淺棕色油狀物?？焖僦?色譜(1 2至1 1乙酸乙酯/己烷)分離得到2. 92g化合物4(73%)，為無色油狀物。實施例7制備「lS_(la,3 α ,4 β ) 1 氨基 ,9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞 甲某環(huán)戊,某1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的方法riR-(la ,4α , 5 β ) 1 (苯基甲氧基)「(苯基甲氧基)甲基1_2_環(huán)戊 烯-1-醇(9) (R' =Bn)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器、冷凝管和油浴的圓底燒瓶中加入[lS-(la，2α，3β， 5α)]1-3_(苯基甲氧基)-2_[(苯基甲氧基)甲基]-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(化合物 8，20. 19g，65mmol，按美國專利5，206，244方法制備，該專利引用作為參考)和THF(150mL)。 室溫下向該溶液中加入六甲基二硅氮化鋰(1M己烷溶液，190mL，190mmol)將反應混合物在 60°C加熱1. 5小時，形成的溶液冷卻至室溫，用MeOH(200mL)稀釋。室溫下攪拌20分鐘后， 將反應混合物用HCl(lN，300mL)猝滅反應，用乙酸乙酯(3X300mL)萃取。合并的有機層用 鹽水(2X200mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓濃縮，得到22. 7g標題化合物(> 100%物料平 衡)，它在用于下一步驟前不作進一步純化。riR-(la ,4α , 5 β ) 1碳酸，甲基4_ (苯基甲氧基)「(苯基甲氧基)甲基1_2_環(huán) 戊烯-1-基酯(10)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中加入在DCM(IOOmL)中的粗制 化合物 9(12. 3g，39. 6mmol)和吡啶(9. 7mL，120mmol)。將溶液冷卻至 _20°C至-15°C，于 20 分鐘內加入氯甲酸甲酯(4. 2g，3. 41mL,44mmol)。將反應混合物在_15°C攪拌0. 5小時，然 后慢慢加熱至室溫以完成反應。形成的混合物在0°C下用HCl(2N，120mL)猝滅反應，用乙酸 乙酯萃取(2X300mL)。合并的有機層用鹽水(200mL)洗，干燥(硫酸鈉)，減壓蒸餾，高真 空下干燥，以得到粗制的標題化合物，為棕色油，它不作進一步純化直接用于下一步驟。「lR-(la，4α，5β)1_「「硝基「4_ (苯基甲氧基)「(苯基甲氧基)甲基1_2_環(huán) 似希-ι-基ι甲基ι m ι as (5)的擊恪有裝有氬氣入口、磁攪拌器和冷卻浴的圓底燒瓶中將粗制的化合物10(9. 8g， 26. 5mmol)、苯磺酰硝基甲烷(5. 4g,26. 8mmol)和四(三苯膦)合鈀(0. 6g，0. 52mmol)溶于 0°C的四氫呋喃(SOmL)中。用氬氣將反應混合物脫氣幾分鐘。在0°C下于10分鐘內向反應 混合物中加入三乙胺(8. 4g，11. ImL, 79. 5mmol)。將反應混合物在0°C攪拌1小時，溫熱至 室溫，在室溫下攪拌3小時。然后用2N HCl (IOOmL)在0°C下猝滅反應，用己烷/乙酸乙酯 萃取(1 l，2X30mL)。合并的有機層用鹽水(IOOmL)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到紅 色的油質殘余物。使用乙酸乙酯進行硅膠墊分離，以除去基線材料，得到標題化合物(14. 2g 粗品，> 100% )，為淺棕色油狀物，它不經進一步純化，直接用于下一步驟。式5化合物向式7的酯的轉化在實施例5描述。實施例8制備「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基 1，9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞甲某環(huán)卩票呤-6-酮(21)的方法(45,5捫-4-(苯基甲氧基)-5-「(苯基甲氧基)甲基1 環(huán)戊烯酮(80)的制在0°C下向裝有氬氣入口和磁攪拌器的園底燒瓶中加入分子篩(4g)、重鉻酸吡啶 錯(4. 16g, 20mmol)、HOAC(0. 60g IOmmol)和 CH2Cl2 (25mL)，并攪拌 1 小時。于 5 分鐘內向 燒瓶中加入在CH2Cl2 (5mL)中的燒丙型醇9 (3. llg，IOmmol，按實施例7制備)。在0°C下攪 拌2. 5小時后，將反應混合物經硅膠墊過濾，濾餅用1 3的CH2Cl2/EtOAc洗，得到的濾液 用HCl(lN，40mL)/EtoAC(50mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到棕色油狀物。 該棕色油用1 2的EtOAc/己烷色譜分離，得到淺黃色油狀化合物80(2. 85g,92% )。(4S, 5R)-三氟甲磺酸4_ (苯基甲氧基)「(苯基甲氧基)甲基1 -1-環(huán)戊-1-基 酯(81)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器的園底燒瓶中將化合物80(1.7g，5.5mmOl)與 THF(15mL)混合并冷卻至_78°C。在約20分鐘內在-78 °C下加入三仲丁基硼氫化鋰 (L- Selectride ) (1M THF 溶液，5. 5mL, 5. 5mmol)。將反應混合物在 _78°C攪拌 1. 5 小時， 然后在_78°C下加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.98g，5. 5mmol)。在_78°C攪拌1小時后，將 反應混合物緩慢地溫熱至室溫，在室溫下攪拌過夜。形成的混合物用飽和NH4Cl溶液(30mL) 處理，用Et0Ac(52mL)萃取。該乳狀液經硅藻土墊過濾，用EtOAC (20mL)洗，合并的有機層 用Na2SO4干燥，減壓濃縮后得到棕色油(3.2g，100%)。此棕色油用于下一步驟，不作進一 步純化。(45，5鍆-4-(苯基甲氧基)-5-「(苯基甲氧基)甲基1環(huán)戊烯羧酸甲酯(7) 的制備在裝有氬氣進口、磁攪拌器的圓底燒瓶中將化合物81粗品(3.2g，5.5mol)、 DMF(25mL) ,MeOH(IOmL)及三乙胺(1. 54mL，llmmol)混合。向該溶液中加入Pd(ph3)4(635mg， 0. 55mmol)，形成的混合物用CO氣脫氣3次。將反應混合物在1大氣壓CO氣氛下于室溫攪 拌2小時。TLC顯示起始物不再存在。反應混合物在室溫下用NaOH(0.5N，IOOmL)處理，用 ET0Ac(2X50mL)萃取。合并的EtOAc層用鹽水(50mL)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到淺 黃色油狀物?？焖僦V法(1 2己烷/EtOAc)給出化合物7(1. 36g，4步產率70% )。實施例9制備「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基-1，9-二氫-9-「4-羥基 _3-(羥甲基)-2_ 亞 甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法「lR-(la，4α，5β)1-4_「「(1，1-二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氧基 1-S-「(苯 基甲氧甲sn-2-環(huán)/ia希-ι-醇乙 酉旨(22)的泡丨備在裝有氮氣入口的圓底燒瓶中將化合物3(1.85g，7.05mmOl)溶于CH2Cl2(IOmL) 中，將形成的溶液冷卻至0°c。在0°C下向反應混合物中加入三乙胺(1.43g，2mL， 14. lmmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP， IOOmg)和叔丁基二甲基氯硅烷(1. 17g， 7.75mmol)。將形成的混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。形成的混合物在10°C加入NaOH溶 液(0.5N，20mL)處理，用乙酸乙酯/己烷(1 2v/v,2X30mL)萃取。合并的有機層用鹽水 (30mL)洗，干燥(Na2SO4),減壓濃縮，得到粗制的化合物22，為淺色油狀物?！竘R-(la，4α，5β)1-4_「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基 1 氧 1_5_「(苯基
將以上得到的化合物22溶于MeOH (30mL)，室溫下加入碳酸鉀(150mg)。室溫下攪 拌5小時后，將反應混合物減壓濃縮除去MeOH。形成的混合物用乙酸乙酯/己烷(1 2v/v, 2X30mL)和飽和NH4C1熔液(20mL)萃取。合并的有機層用鹽水(30mL)洗，干燥(Na2SO4), 減壓濃縮，得到淺黃色油。該油用快速色譜法(己烷/乙酸乙酯8 1至3 1)進一步純 化，得到化合物9(2. 28g，自化合物3算起總產率97% )。(4S,5R)-4-「「(l,l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧]_5_「(苯基甲氧基)甲 基1-2-環(huán)戊烯-1-酮(80)的制備向一只裝有機械攪拌器的經烘箱干燥的250mL三口燒瓶中加入重鉻酸吡啶錯 (20. 24g，53. 80mmol)、分子篩(烘箱干燥)和DCM(40mL)。將形成的漿體冷卻至0°C，加入乙 酸(經分子篩干燥，1.61g，26.90mmol)。將得到的混合物在0°C攪拌30分鐘，于10分鐘內 加入化合物9(10g，29.89mmOl)在DCM(IOmL)中的溶液。在0°C下攪拌所形成的淺紅色反應 混合物2小時。反應完全后，依次加入乙酸乙酯(IOOmL)、乙腈(5mL)和硅藻土(Cleite , 5g)，將形成的混合物攪拌10分鐘。將該漿體在硅藻土床(Cleite )上過濾，得到深色的 濾液。將該濾液依次用5% NaHSO3水溶液(2X250mL)和水(IOOmL)洗。有機層用硫酸鎂 干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到9. 5g標題化合物，為深棕色的透明油狀物。(4S, 5R)-三氟甲磺酸4-「「(1,1- 二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1 「(苯基 甲氧,某)甲某1-1-環(huán)戊擺-1-某酯(81)的制各在一只裝有機械攪拌器和氬氣入口的經烘箱干燥的250mL三口圓底燒瓶中加入 化合物80 (9. 5g，29. 89mmol)和THF(IOmL)。將形成的混合物冷卻至_78°C。于20分鐘內加 入三仲丁基硼氫化鋰(L- Selectride ) (1M,6. 25g,32. 88mmol)的 THF(20mL)溶液。于 5 分鐘內向此反應混合物中加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(10. 46g，29. 29mmol)在THF(20mL) 中的溶液，保持反應溫度低于_78°C。將反應混合物攪拌過夜，同時溫熱至室溫。加入叔丁 基甲基醚(IOOmL)，形成的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X75mL)洗，隨后用鹽水(5mL) 洗。有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀標題化合物(27g)。(4S，5R)-4_「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧]_5_「(苯基甲氧基)甲 基1-1-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯(7)的制備在裝有機械攪拌器的250mL三口圓底燒瓶中加入化合物81 (27. Og, 29. 89mmol)、 二甲基甲酰胺(20mL)、Me0H(20mL)和三乙胺(20. 74mL，149. 45mmol)。用氬氣吹洗反應混 合物三次。向該混合物中加入四(三苯膦)(1.762g，1.49mm0l)。反應混合物用一氧化碳吹 洗三次。在一大氣壓的一氧化碳下將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用叔丁基甲基醚 (200mL)萃取反應混合物，將淺紅色的混合物在硅藻土(Cleite )床上過濾。將濾液減壓 濃縮，得到30g淺黑色油狀物，它經柱色譜法純化后得到油狀的標題化保物(4. 5g，自23起 的總產率為40% )0實施例10制備「lS_(la，3α，4β)1-2_氨基 1，9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞甲 基環(huán)戊基1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的方法化合物(4S，5R)-4_「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧「(苯基甲氧基)甲基1-1-環(huán)戊烯-1-甲醇(16)的制備在裝有氬氣入口、溫度探頭、機械攪拌器的500mL三口圓底燒瓶中加入(4S， R)-4-[[(l，l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]_5-[(苯基甲氧基)甲基]-1-環(huán)戊 烯-1-羧酸甲酯(7)(10g，26. 55mmol，按實施例9制備)和DCM(200mL)。將溶液冷卻 至-78°C，慢慢向其中加入氫化二異丁基鋁(1M，66. 39mL，66. 375mmol，在甲苯中)。將反應 混合物在_78°C攪拌2小時以完成反應。將反應混合物倒入酒石酸鈉鉀飽和溶液(400mL) 中，攪拌該混合物2小時。將有機層分離，水層用正己烷(200mL)萃取。合并的有機層用水 (50mL)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(9. 3g)。riR-(la ,2 a , 3 β , 5 a ) 1 ~3~ Γ Γ (1,1~ 二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氧,1-2-「(苯某甲氧某)甲某1-6-氧,雜雙環(huán)「3.1.01己烷-1-甲醇(17)的制各在一只裝有磁攪拌器、氬氣入口和溫度探頭的經烘箱干燥的250mL三口圓底燒瓶 中加入烘干過的粉狀分子篩4人(9. Og)。向燒瓶中加入DCM(30mL)，形成的懸浮液在室溫下 攪拌5分鐘。在室溫下加入在DCM(18mL)中的D-酒石酸二乙酯(2. 13g，10. 32mmol)，將該 混合物冷卻至-30°C。保持溫度在約-30°C，加入異丙醇鈦(2. 665mL, 9. 03mmol)。將反應混 合物在-30°C攪拌30分鐘，然后在_15°C攪拌15分鐘。將混合物冷卻至-30°C，向其中加入 化合物16 (45g，12. 9mmol)在DCM(18mL)中的溶液。將該混合物在_30°C攪拌30分，隨后加 入過氧化氫叔丁基(5. 0-6. 0M, 9. 40mL, 5. 176mmol)。將反應混合物在-30°C至-20°C之間攪 拌3小時以完成反應。加入水(45mL)猝滅反應。將反應混合物激烈攪拌并令其溫熱至室 溫(15-20°C )。當溫度達到 15°C時，緩慢加入30%氫氧化鈉溶液(IOmL)，得到奶白色漿 體。將該漿體加到裝有IlOOmL叔丁基甲基醚的3升錐形瓶中。將混合物攪拌30分鐘，然 后在硅藻土(Cleite )床上過濾。將濾液中的水層分出后倒掉。有機層用10%硫代硫酸 鈉水溶液(IOOmL)和水(2X160mL)洗。合并的有機層用水(IOOmL)、鹽水(50mL)洗，用硫 酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮，以定量產率得到油狀的標題化合物(5.47g)。化合物「lS_(la，2α，4β，5a)]-5-「2_氨基 _6_(苯基甲氧基)_9H_ 嘌 呤-9-基1-3-「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1-1-羥基-2-「(苯基甲氧基) 甲基1環(huán)戊烷甲醇(18)的制備在裝有氬氣入口、磁攪拌器和回流冷凝管的圓底燒瓶中加入0-芐氧基鳥嘌呤 (1. 66g,6. 87mmol)和 DMF(20mL)。向該懸浮液中加入 LiH(32. 7mg，4. 13mmol)，攪拌 1 小時。 向溶液中加入化合物17的溶液(2. 13g在2mL DMF中，6. 25mmol)，在120_130°C加熱1小時。 得到的溶液利用Na0H(lN，20mL)猝滅反應并用EtOAc (2 X 150mL)萃取，進行后處理。將合 并的有機層用飽和NH4Cl溶液(200mL)、鹽水(IOOmL)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到淺 棕色固體。將該固體溶于EtOAc/CH2Cl2中，流過快速硅膠墊(用EtOAc洗脫)，得到3. 102g 化合物18(85%)，為淺黃色固體。重結晶(EtOAc/己烷)后得到2. 6g(-步收率72%)和 0.21g(二步收率5.8% )化合物18，為灰白色固體?！窱S- (1 a，2 β，4 β ) 1 -4-「2-氨基 _6_ (苯基甲氧基)_9Η_ 嘌呤 _9_ 基 1 亞甲 基-2-「(苯基甲氧某)甲Sn環(huán)戊酉享(19)的擊恪在裝有氬氣入口和磁攪拌器的圓底燒瓶中加入化合物18(2. 6g，4. 4mmol)、原甲酸 三甲酯(2. 38mL，21. 8mmol)、對甲苯碘酸吡啶錫(0. 56g，2. 22mmol)和 CH2Cl2 (20mL)。將反 應混合物在室溫下攪拌約16小時。反應完成后，用NaHCO3(50mL)猝滅反應。得到的混合物用Et0Ac(2X50mL)萃取，合并的有機層用鹽水(50mL)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到 原甲酸酯。將該粗產物在圓底燒瓶中用H0Ac/AC20(1. 5mL/30mL)溶解，加熱回流約5小時。 然后將該混合物冷卻至室溫。真空蒸餾除去H0Ac/Ac20，得到淺棕色油狀物。該粗產物用硅 膠墊過濾純化，得到2. 34g混合物?！窱S- (1 α , 3 β , 4 β ) 1 -2-氨基-1,9- 二氫 「4_ 羥基 亞甲基 「(苯基甲氧 某)甲某1環(huán)卩票呤-6-酮(20)的制各將以上混合物(2. 2g，3. 7讓ol)溶于CH3CN(60mL)和2N HCl (30mL)中，將形成的 溶液加熱回流。用HPLC監(jiān)測該反應混合物。在反應完全后，將混合物冷卻至室溫，加入三 乙胺中和。將混合物直接減壓濃縮以除去大部分CH3CN。向形成的固體殘余物中加入乙醇， 將該懸浮液攪拌1小時。過濾收集形成的固體。將該固體用EtOH沖洗，高真空下干燥，得 到1.57g化合物20。然后按照實施例4中所述步驟將式20化合物轉化成式21化合物。實施例11制備「lS_(la ，3β，4β)1-2_氨基-1,9-二氫-9-「4-羥基 _3-(羥甲基)-2_ 亞 甲某環(huán)戊,某1-6H-嘌呤-6-酮(21)的方法(4S-4-「「(1，1- 二甲某乙某)二甲某甲硅烷某IM 12-環(huán)戊/I希酮(33)的制各在一只1升圓底燒瓶中加入(4S)-4_羥基-2-環(huán)戊烯酮(32) (20g, 204mmol, 按照 Khanapure，S ；Najaf 1, N ；Manna, S. ； Yang, J. ； Rokash. J. ,J. 0rg,Chem.，1995,60,7448 制備)和DCM(200mL)，隨后加入N，N- 二甲基乙胺(47. 7g,653mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷 (46. lg,306mmol)和催化數(shù)量的4_N，N-二甲基氨基吡啶(Ig)。將該混合物在室溫下攪拌 24小時，然后倒入乙酸乙酯(200mL)中，有機層用水(200mL)、鹽酸(1N，2X IOOmL)、鹽水 (IOOmL)和碳酸氫鈉飽和溶液(IOOmL)洗。有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標題化合 物粗產物(42g， 98%產率)。(3S，4S)-4「「(1，1_ 二甲基乙基)二甲基甲硅烷1氧1_3_「( 二甲基苯甲硅烷基) 甲基1-1-「(三甲基甲硅燒某)氧J環(huán)階蹤(34)的泡洛室溫下向IOOmL圓底燒瓶中的鎂(1. 18g，48. 5mmol)在THF(15mL)中的懸浮液加 入(氯甲基)二甲基苯基硅烷(8. 86g，48. 5mmol)。將形成的混合物攪拌約一小時以形成格 利雅試劑。向此溶液中加入溴化銅(I)-二甲基硫醚絡合物(2. 13g，10.4mmol)，將混合物 在室溫下攪拌30分鐘。將形成的溶液冷卻至_78°C，向其中慢慢加入三甲基氯硅烷(1. 2g， 11. 3mmol)，隨后加入化合物33 (2g，9. 4mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物在_78°C 攪拌1小時，0°C攪拌3小時，使反應完全。將反應混合物倒入裝有己烷(200mL)的燒瓶中， 攪拌10分鐘?；旌衔锝浌柙逋?Celite )墊過濾，得到的濾液減壓濃縮至干，得到標題化 合物粗品?！?S_(3a，4β)1-4_「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1_3_「(二甲基苯 基甲硅烷基)甲基1-2-(羥甲基)環(huán)階蹤_ (35)的制備將含化合物34的殘余物溶于THF (80mL)中，轉移到一只500mL圓底燒瓶內。向此 溶液加入三氟甲磺酸釔(5.84g)和甲醛水溶液(18.5!1^，37%重量溶液)。形成的混合物 在室溫攪拌12小時以完成反應。慢慢加水(30mL)使反應猝滅，用乙酸乙酯(2X50mL)萃 取。合并的有機層用鹽水(200mL)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得到粗制的標題化合物(212g，產率 57% )。(3S,4S)-4-「「(l,l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1_3_「(二甲基苯基甲硅 烷)甲基1-2-亞甲基環(huán)戊烷酮「361的制備在0°C向化合物35(1.2g，3. 06mmol)在DCM(20mL)中的溶液慢慢加入三乙胺 (0. 554mL, 3. 97mmol)，隨后加入甲磺酰氯(0. 284mL, 3. 67mmol)。將形成的混合物在室溫下 攪拌2小時以完成反應并形成甲磺酸鹽。向反應混合物中加入1，8_二氮雜環(huán)[5. 4. 0]十一 碳-7-烯(0.685mL，4.58mmol)，室溫下攪拌3小時以完成反應。將反應混合物在攪拌下倒 入含氯化銨水溶液(10%，25mL)和DCM(25mL)的混合物中。分離出有機層，用水、鹽水洗， 用硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮，得到粗制的標題化合物l，lg，產率96%?！竘R-(la，3β，4α)1-4-「「(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基 1 氧 1_3_「( 二甲 棘聊碰;S)挪雌(37) _丨1將裝在配有氬氣入口的IOOmL圓底燒瓶內的化合物36 (4. 8g，12. 81mmol) 在THF(25mL)中的溶液冷卻至-78 °C，攪拌下于15分鐘內加入三乙基硼氫化鋰 (Super hydride , 24. 4mL, 24. 4mmol, 1. OM THF溶液)。將反應混合物在同一溫度攪拌1 小時，并緩慢溫熱至室溫以完成反應。用氫氧化鈉溶液(10%，25mL)猝滅反應，用乙酸乙酯 (2X25mL)萃取。分離有機層，用鹽水(50mL)洗，用硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮，得到 4. 58g標題化合物粗品，產率95%，非對映體比8 1。利用硅膠快速色譜法(乙酸乙酯/ 己烷，1 4v/v)將該標題化合物純化，得到所要的非對映體4g，產率83%。「15-(10，3|3，4 0)1-9-「4-「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基 1 氧 1_3_「(二 甲基苯基甲硅烷基)甲基1-2-亞甲基環(huán)戊基1-6-碘9H-嘌呤-2-胺(38，X= I)的制備在-78°C下向IOOmL圓底燒瓶中的化合物37(1. 6g，4. 24mmol)在THF(20mL)中的 溶液依次加入三苯膦(1.49g，5. 7mmol)、磺代鳥嘌呤(1.49g，5. 7mmol)和偶氮二甲酸二乙 酯(0. 91mL，5. 7mmol)。在_78°C下攪拌反應混合物2小時，然后于1小時內慢慢溫熱至室 溫，在室溫下攪拌12小時以完成反應。加入飽和氯化銨溶液(50mL)使反應猝滅，形成的混 合物用叔丁基甲基醚和庚烷(1 4，2X25mL)萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得 到粗產物，用硅膠色譜法將其純化，得到標題化合物1. 87g(產率71% )?！?R- (1 a，3 a，5 β ) 1 -3- (2-氨基 _6_ 碘代 _9Η_ 嘌呤 _9_ 基)_5_ 羥基 亞甲基 環(huán)戊烷甲醇(39)的制備室溫下向化合物38(1.8g，2.9mm0l)在DCM(25mL)中的溶液加入四氟硼酸-二甲 醚絡合物(3. 53mL，29mmol)。將形成的混合物攪拌4小時。向反應混合物中加入MeOH(25mL) 使其變均勻。慢慢加入碳酸氫鉀固體(4.35g，43.5mmol)，將形成的混合物在室溫下攪 拌1.5小時。依次加入氟化鉀(0. 85g，14. 6mmol)和過氧化氫水溶液(30%重量溶液， 3mL)。室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物減壓濃縮至干，得到殘余物。將其用 DCM(3X25mL)研制。合并的有機層減壓濃縮，得到標題化合物固體(0. 96g，產率85% )。riS(l α，3 a，4 β ) 1 ，9_ 二 氫 _9-「4_ 羥基 _3_(羥甲基)_2_ 亞甲基環(huán)戊 基1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的制備將化合物39 (0. 5g，1. 29mmol)在氫氧化鈉(2N，IOmL)中的混合物于氬氣氛下在 70°C加熱1小時以完成反應。將反應混合物冷卻至0°C，慢慢加入3N HCl進行中和。加入 脫色碳(0. 5g)。將混合物在約90°c加熱1小時，趁熱經硅藻土( Celite )床過濾。將得到的透明濾液冷卻，加入化合物21的晶種以進行結晶。過濾收集產物，真空干燥，得到標題 化合物，為白色晶狀固體(0.218，60%產率)。實施例12制備「lS_(la,3 α ,4 β ) 1 氨基 ,9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞 甲某環(huán)戊,某1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的方法(1R, 4S) -4-「「1,1- 二甲基乙基1 二甲基甲硅烷基1氧1 碘代環(huán)戊烯醇 (40)的制備在1升圓底燒瓶中向化合物33(40g，188mmol，按實施例11制備)在THF(IOOmL) 中的溶液加入碘(105g，414mmOl)的DCM(IOOmL)溶液。將形成的溶液在0°C攪拌。經由滴 液漏斗于20分鐘內向該溶液中慢慢加入吡啶(36mL)。然后在同一溫度攪拌該混合物3小 時以完成反應。將反應混合物用叔丁基甲基醚(300mL)稀釋，用亞硫酸鈉溶液(600mL)、 HCl (0. 5N，500mL)、鹽水(200mL)洗，用硫酸鎂干燥。將有機層砬壓濃縮至干，得到黃色油狀 的中間體碘代酮(56g)，產率89%。向裝有氬氣入口和磁攪拌器的圓底燒瓶中加入七水合氯化鈰(30. 8g，82. 75mmol) 和MeOH (150mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在攪拌下向此溶液中加入碘代酮(56g，165. 5mmol) 的Me0H(60mL)溶液，并冷卻至-60°C。向此冷卻的溶液中分批加入硼氫化鈉(6. 25g， 165. 5mmol)。在-50°C攪拌反應混合物20分鐘后，將反應混合物溫熱至-30°C，再攪拌30 分鐘，用TLC判斷反應完全。將反應混合物用叔丁基甲基醚(400mL)稀釋，用碳酸氫鈉飽和 溶液和鹽水洗。將有機層用硫酸鎂干燥，經玻璃砂漏斗過濾。將濾液在旋轉蒸發(fā)儀上蒸發(fā)， 得到所要的產物40，為黃色油狀物(51g，產率91% )。(3S，5R)-3_「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1_5_羥基環(huán)戊 烯-1-羧酸甲酯(41)的制備向裝在密封反應器(Parr反應器)內的化合物40 (18g，52. 89mmol)的 MeOH(IOOmL)溶液中加入三乙胺(36mL，264. 5mmol)和二氯· 二(三苯膦)合鈀(II) [PdCl2(Ph3P)2] (2摩爾％ )。用氮氣吹洗反應器約5分鐘，將反應器加熱至約50°C，加壓至 約15psi。在同一壓力和溫度下，于攪拌下繼續(xù)反應5小時以完成反應。將反應混合物濃 縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋后過濾。有機層用水、鹽水洗，用硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃 縮至干，得到粗產物，將其用柱色譜法純化，得到標題化合物(11. 6g)，產率約81 %。(35，5鍆-5-(苯甲酰氧基)-4-「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧環(huán) 戊烯-1-羧酸甲酯(42)的制備在-78V向化合物41 (0. 55g,2mmol)在THF (2mL)中的溶液加入六甲基二硅氮化 鋰(3mL，lM，3mmol)，將形成的溶液攪拌1小時，向該溶液中加入1_金剛烷碳酰氯(596mg， 3mmol)，將形成的溶液在_78°C攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘以完成反應。將反 應混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗。將有機層減壓濃縮至干， 得到粗產物。粗產物自MeOH-水中結晶，得到標題化合物(0.57g)，產率約75%。(4S，5S)-4_「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1_5_「( 二甲基苯基甲硅烷 基)甲基1-1-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯(43)的制備在室溫下向鎂(1. 18g，48. 5mmol)在THF(15mL)中的懸浮液里加入苯基二甲基氯 硅烷(8. 86g，48. 5mmol)。將形成的混合物攪拌約1小時以形成格利雅試劑。向此溶液中加入碘化銅(I) (0. 3g，5%)，形成的溶液在室溫下攪拌30分。將其冷卻至_78°C，慢慢加入化 合物42(14g，32. 33mmol)在THF(20L)中的溶液。將反應混合物在_78°C下攪拌7小時以完 成反應。慢慢加入MeOH(IOmL)使反應猝滅并溫熱至室溫。將該混合物用乙酸乙酯(300mL) 稀釋，用飽和氯化銨溶液(200mL)、氫氧化鈉(lN，2X150mL)、水(IOOmL)和鹽水(IOOmL) 洗。有機層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到粗制的標題化合物13g，產率100%。(4S, 5S) -4-「「(1,二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1 「( 二甲基苯基甲硅烷 基)甲基1-1-環(huán)戊烯-1-甲醇(44)的制備在-780C于30分鐘內向化合物43 (15g，37. 13mmol)的己烷(IOOmL)溶液慢慢加 入氫化二異丁基鋁(113mL，113. 4mmol, IN己烷中)。保持溫度低于_60°C。形成的混合物 在同一溫度下攪拌2小時以完成反應。加入氫氧化鈉(2N，200mL)猝滅反應。分離出有機 層，用水、鹽水洗，用硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮至干，得到粗制的標題化合物(13g，產 率 100% )。(比,2135,510-3-「「(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1_2_「(二甲基苯基 甲硅烷某)甲某1-6-氧,雜雙環(huán)「3. 1.01 F1^ -1-甲醇(45)的制各在一小時內向冷卻至0°C的化合物44(14g，37. 23mmol)的Me0H(50mL)溶液于攪拌 下分6批加入一過氧化鄰苯二甲酸鎂(MPPA，80%純度，27. 62g，44. 68mmol)，保持溫度低于 0°C。將反應混合物在同一溫度攪拌4小時以完成反應。反應混合物用乙酸乙酯(300mL) 稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉溶液(200mL)、氫氧化鈉(0. 5N，2X150mL)、鹽水(150mL)洗，用硫 酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮，得到標題化合物粗品(13.5g，92%)?！竘S_(la，2β，3α，5β)1-5_「2-氨基 _6_(苯甲酰氧基)_9Η_ 嘌 呤-9-基1-3-「「(1，1_ 二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1-2-「(二甲基苯基甲硅烷基) 甲基]-1-羥基環(huán)戊烷甲醇(46，X = BnO)的制備在室溫下向2-氨基-6-0-芐氧基嘌呤(20g，84mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中 的溶液以固體形式一次加入氫化鋰(0.4g，50.4mmol)。室溫下攪拌該懸浮液4小時，此時 觀察到透明的溶液。向此溶液中加入化合物45(13. 2g，33.6mmol)在二甲基甲酰胺(20mL) 中的溶液。將反應混合物在80°C加熱4小時以完成反應。反應混合物用乙酸乙酯(200mL) 稀釋，用氫氧化鈉(lN，200mL)、水(IOOmL)和鹽水(IOOmL)洗。將有機層與活性炭(20g) — 起攪拌1小時后過濾。濾液減壓濃縮至干，得到粗產物(20. 4g)。該粗產物自MeOH中重結 晶，得到白色固體標題化合物(8. 8g，產率41%)?！竘S_(la，3α，4β)1-2_ 氨基-9-「「(l，l-二 甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氧1-3-「「( 二甲基苯基甲硅烷基)甲基1-2-亞甲基環(huán)戊基1-9H-嘌呤-6-酮(47)的制備在室溫下向裝有磁攪拌器和氮氣出入口的圓底燒瓶中加入化合物46(1. 27g， 2mmol)、原甲酸三甲酯(2. 12g,20mmol)和CH2C12。將反應混合物冷卻至0°C，向溶液中加入 對甲苯磺酸吡啶錫(5mg)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物至 干，形成的濃縮物用乙酸乙酯(IOOmL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)萃取。分離出有機層， 干燥(Na2SO4),減壓濃縮，得到稠厚的淺黃色油。將該油與過量的乙酸酐(25mL)和催化數(shù) 量的乙酸(2滴)混合，形成的混合物加熱回流10小時。冷卻至室溫后，真空蒸飽除去多余 的乙酸酐，形成的棕色油與MeOH(30mL)和4NHC1溶液(IOmL)混合。將該溶液在氮氣氛下 加熱回流過夜。蒸餾除去MeOH，用NaOHdON， 4. 5mL)中和至pH約7. 2。形成的懸浮液用CH2Cl2 (2X IOOmL)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粘稠的半固態(tài)油(化 合物47)。粗產物47可不作進一步純化，直接用于下一步反應。riS-(la ,3 α ,4 β ) 1-2 氨基 ,9_ 二氫-9_「4_ 羥基 _3_(羥甲基)_2_ 亞甲基環(huán) 戊基1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的制備在01下向化合物47(18，1.6711111101)在001(101^)中的溶液加入三氟硼酸-二甲 醚絡合物(0. 45g，3. 34mmol)。將該溶液在0°C攪拌2小時，隨后室溫下攪拌14小時。向溶 液中依次加入碳酸氫鉀(10g，1 Ommol)、氟化鉀(0. 58g，IOmmol)和過氧化氫水溶液(30%重 量溶液，1. 2mL，10. 6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時后減壓濃縮。殘余物自水 中重結晶，得到標題化合物(180mg，產率39% )。實施例13制備「lS_(la,3 α ,4 β ) 1 氨基 ,9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞 甲基環(huán)戊基]-6Η-嘌呤酮(21)的方法「3aS_(3aa ,4 α , 5 β ,6a a ) ](乙酰氧基)「(乙酰氧基)甲基 1 六氫_2H_環(huán) 戊二烯并「bl呋喃-2-酮(50)的制備在IOOmL圓底燒瓶中裝入(3aS，6aR) _3，3a，6，6a_四氫_2H_環(huán)戊二烯并[b]呋 喃-2-酮(3. 85g，31mmol，按照 Corey 等，J. Med, Chem.，1993,36, 243 中所述制備)、低聚甲 醛(3. Og)、冰乙酸(30mL)和濃硫酸(ImL)。將混合物加熱至74°C 24小時。向其中加入乙 酸鈉(4g)。將該溶液減壓濃縮，殘余物溶在乙酸乙酯(200mL)中。溶液用飽和碳酸氫鈉溶 液洗，直到觀察不到氣體放出。將有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮以得到粗產物(4. Ig)。該 粗產物用凝膠柱色譜法純化，得到標題化合物(3. Ig,39% )?！?aS_(3aa，4 a，5 β，6a a )]-六氫-5-羥基 (羥甲基)_2H_ 環(huán)戊二烯并「bl 呋喃-2-酮(51)的制備向化合物50 (10. 0g,39mmol)在MeOH (IOOmL)中的溶液加入碳酸鉀(15g)。室溫下 攪拌懸浮液3小時。向該懸浮液中加入乙酸乙酯(60mL)，形成的懸浮液經硅藻土(Celite )墊過濾。將濾液減壓濃縮得到粗產物。將粗產物溶在MeOH(15mL)中，加入乙醚(IOOmL)。 室溫下攪拌所形成的懸浮液2小時。濾出固體，得到標題化合物(3.62g，54%)。(3aS~(3aa ,4a，5β , 6a a ) ~5~Γ ((1,1~ 二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氧1-4-「「「(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1甲基1六氫-2Η-環(huán)戊二烯并舊呋 喃-2-酮(52)的制備向化合物51 (4. Ig, 23. 8mmol)在DCM(40mL)中的懸浮液中加入N，N- 二異丙基乙 胺(9. 44g，71.4mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0. 41g)和叔丁基二甲基氯硅烷(10. 8g， 71. 4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。通過用1. ON HClU. ON氫氧化鈉和鹽水 洗，對反應混合物進行后處理。有機溶液減壓濃縮得到粗產物。在硅膠柱上色譜分離，用乙 酸乙酯/己烷(1 2，ν/ν)洗脫，得到標題化合物(7. Sg,82% )?！竘R-(la，2β，3α，5α)]-3-「「(1，1- 二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氧J-2-「「「(l,l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧J甲基1-5-羥基環(huán)戊烷甲醇(54)的 制備在-78°C向化合物52(1.0g，2.5mmOl)和(IS) - (+) - (10-樟腦磺酰)氧氮雜環(huán)丙 烷(0. 86g，7. 75mmol)在THF(IOmL)中的懸浮液中加入六甲基二硅氮化鋰(5mL，IM THF溶液)。將反應混合物攪拌1. 5小時.然后在-78°C用Me0H(15mL)猝滅反應，向混合物中加 入硼氫化鈉(0.34g，9.0mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。將其倒入乙酸乙 酯(IOOmL)中，用1.0N氫氧化鈉(3X50)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到粗制的三元醇 中間體53A(1. lg)。將中間體53A溶于MeOH(IOmL)和水(5mL)中，向其中加入高碘酸鈉 (2. 14g，10. Ommol)，室溫下攪拌所形成的混合物1小時。將該混合物倒入乙酸乙酯(IOOmL) 中，用水(50mL)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗制的醛中間體53B。將該殘余物溶在 MeOH(IOmL)中，在0°C下向其中加入硼氫化鈉(0. 227g，6. Ommol)。將反應混合物攪拌1小 時。粗產物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(1 2，v/v)純化，得到標題化合物0.68g，70%)。riR-(la ,2 a , 3 β , 4 a ) 1 ~4~ Γ Γ (1,1~ 二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氧,1 -3-「「「(1，1- 二甲某乙某)二甲某甲硅烷某1氧,1甲某1 -2-「「「(4-甲某苯某)磺酰1 氧,1甲基1環(huán)戊醇乙酸酯(55)的制備在0°C下向化合物54(0. 7g，1. 79mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入吡啶(ImL)和 對甲苯磺酰氯(0. 34g，1. 79mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌20小時。室溫下向反 應混合物中加吡啶(ImL)和乙酸酐(ImL)。將其攪拌18小時后倒入乙酸乙酯(50mL)中， 用1. ON氫氧化鈉(2X20mL)和鹽水(20mL)洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標題化合物 (0. 86g,77% )。「lR-(la，3β，4a)]-4-「「(l,l- 二 甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氫1-3-「「「(l. 1-二甲某乙某)二甲某甲硅烷某1氧,1甲某1-2-亞甲某環(huán)戊,醇(56)的制 備向化合物55(0. 585g，0. 88mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入碘化鋰 (0. 236g, 1. 76mmol)和1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]+-碳-7-烯(10當量)。將形成的混合 物在100°C加熱2小時，冷卻至室溫，向其中加入MeoH(4mL)。將該混合物在室溫下攪拌14 小時。然后倒入乙酸乙酯(IOOmL)中，用1.0N HCl (3X20mL)、鹽水(20mL)洗，用硫酸鈉干 燥，減壓濃縮。經硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1 2，ν/ν)洗脫，得到標題化合物 (0. 18g,52% )?！竘S_(la，3α，4β)1-6_ 氯-9-「4-「「(l，l-二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基 1 氧1-3-「「「(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基1氧1甲基1-2-亞甲基環(huán)戊基1-9H-嘌 呤-2-胺(76)的制備在-20°C 向化合物 56 (120mg, 0. 32mmol)、三苯膦(84. 5mg, 0. 64mmol)和 2-氨 基-6-氯嘌呤(108mg，0. 64mmol)在THF(IOmL)中的懸浮液加入偶氮二甲酸二乙酯(lllmg， 0. 64mmol)。將反應混合物在_20°C攪拌1小時，倒入DCM(50mL)中，用0. 5N氫氧化鈉 (3X IOmL)洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。經硅膠色譜法純化，得到標題化合物(0. llg， 63% )?！窱S- (1 a，3 a，4 β ) 1 -6-氯-9-「4_ 羥基 _3_ (羥甲基)~2~ 亞甲基環(huán)戊基 1 _9Η_ 嘌 呤-2-胺(39)的制備向化合物57(180mg，0. 344mmol)在THF(2mL)中的溶液加入氟化四丁銨(2mL的IM THF溶液)。室溫下攪拌反應混合物1小時，然后倒入DCM(50mL)中，用水(3 X IOmL)洗，用 硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到標題化合物(55mg，54% )?！窱S- (1 a，3 a，4 β ) 1 -2-氨基 ，9~ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)~2~ 亞甲基環(huán)戊基1-6H-嘌呤-6-酮(21)的制備利用實施例11中所述步驟將化合物39轉化成化合物21。實施例14制備「lS_(la,3 α ,4 β ) 1 氨基 ,9_ 二氫 「4_ 羥基 (羥甲基)亞 甲某環(huán)戊,某1-6Η-嘌呤-6-酮(21)的方法(2-芐氧甲基-6-氧雜雙環(huán)「3. 1. 01己基氧)叔丁基二甲基硅烷(83) (R￡ = 叔丁某，# = CHJ的制各在室溫下將叔丁基二甲基氯硅烷(3. 58g，23.8mmol)在DMF(IOmL)中的溶液慢 慢力卩到 DMAP (0. 25g，2. Ommol)、咪唑(3. 24g,48mmol)和 2-芐氧基-6-氧雜雙環(huán)[3.1.0] 己-3-醇(化合物82，3. 5g，15.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液里。將該混合物在室溫下攪 拌16小時。加水(50mL)猝滅反應，用乙酸乙酯-己烷(1 l，180mL)萃取。分離出有機 層，用水(SOmL)和半飽和的鹽水(SOmL)洗，用Na2SO4干燥。濃縮后用硅膠色譜法純化，得 到4. 85g(91% )所要的產物83，為油狀物?！?-(,叔丁某二甲某硅烷氧,某)-6-氧,雜雙環(huán)「3.1.01 P1 某1甲醇(84) (R￡ = 叔丁某，M = CHJ的制各將醚83 (2. Og)和10% pd/c (0. 5g)在Me0H(45mL)中的混合物于室溫在氫氣(1氣 壓)下攪拌3. 5小時。該混合物和乙酸乙酯(60mL)處理10分鐘。在硅藻土( Celite ) 上過濾除去催化劑，用乙酸乙酯(40mL)洗。減壓濃縮后在硅膠墊上純化，得到1. 39g(95% ) 的醇84，為油狀物。甲苯-4-磺酸3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6-氧雜雙環(huán)「3.1.01己基甲基 酯(85) (R￡ =叔丁基，Rji = CH2, R3 =對甲基苯基)的制備在室溫下將對甲苯磺酰氯(1. 12g，5. 9mmol)在DCM(IOmL)中的溶液慢慢加到醇 84、三乙胺(2. lg,21mmol)和DMAP(0. 12g, IOmmol)在DCM(25mL)中的溶液里。將混合物在 室溫下攪拌16小時，用己浣(60mL)處理，用水(25mLX3)和鹽水(20mL)洗，干燥(Na2SO4)。 將溶液濃縮后用硅膠色譜法純化，得到1.91g(96% )甲苯磺酸酯85，為白色固體。叔丁基二甲基-(2-亞甲基-6-氧雜雙環(huán)「3. 1.01己基氧)硅烷(86) (R￡ = 叔丁基，Rd = CHJ的制備在0°C下向甲苯磺酸酯85(5. 2g，13. Ommol)在THF(IOOmL)中的溶液加入叔丁 醇鉀(1. 9g，15. 6mmol)。在0°C下攪拌1. 5小時后，將混合物用己烷(200mL)處理，用水 (IOOmLX 2)和鹽水(80mLX2)洗，干燥(Na2SO4)。溶液濃縮后得到2. 75g(93% )烯烴86， 為油狀物。4_(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2_「1，31 二噻烷基亞甲基環(huán)戊醇(87) (R￡ =叔丁基，Rd = CHJ的制備在0°C于氮氣下，向1，3_ 二噻烷(1. 5g，12mmol)在THF(22mL)中的溶液加入丁 基鋰溶液(2. 5M，己烷中，4. 8mL, 12mmol)。室溫下攪拌該混合物1小時，然后冷卻至0°C。 將以上溶液慢慢加到乙烯基環(huán)氧化物86(2. 3g，1 Ommol)在THF(40mL)中的_30°C溶液中。 在_30°C下攪拌該混合物3小時，然后溫熱至室溫。加入己烷(80mL)與5% KH2PO4水溶液 (70mL)猝滅反應。將有機層分離，用鹽水(60mLX2)洗，干燥(Na2SO4)15溶液濃縮后用硅膠 色譜法純化，得到3. 06g(88% ) 二噻烷87，為白色固體。
4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-羥甲基-3-亞甲基環(huán)戊醇(88) (R￡ =叔丁基，Ri =CHJ的制備將二噻烷87(0. 60g, 1. 7mmol)、碳酸鈣(1. 3g, 13mmol)和碘甲燒(2. 4g, 16. 4mmol) 在乙腈-水(94 6，8mL)中的混合物于室溫下攪拌16小時。向反應混合物中加入乙酸乙 酯(IOmL)和己烷(IOmL)，然后用硫酸鈉干燥。過濾除去固體。將濾液濃縮，得到粗制的醛， 將其溶于乙醇中并冷卻到0°C。在0°C下加入硼氫化鈉(120mg，3. 2mmol)。在0°C攪拌該混 合物1小時。用KH2PO4飽和水溶液(5mL)和水(5mL)猝滅反應。減壓蒸發(fā)除去乙醇。水層 用乙酸酯(15mLX2)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥。將該溶液濃縮后用硅膠色譜法純 化，得到 301mg(67% ) 二醇 88。乙酸2-乙酰氧基甲基-4-羥基-3-亞甲基環(huán)戊基酯(89) (Ra = CH2)的制備在氮氣和室溫下將乙酸酐(250mg，2.5mmol)加到二醇 88、DMAP(10mg,0. 08mmol) 和三乙胺(360mg，3.6mmol)在DCM(5mL)中的混合物里。室溫下3小時后，該反應混合物用 己烷(IOmL)、乙酸乙酯(5mL)和半飽和的鹽水(IOmL)處理。分離出有機層，用半飽和鹽水 (IOmL)洗，干燥(Na2SO4) 0將溶液濃縮，得到粗制的二乙酸酯，將其溶在THF(IOmL)中。室 溫下向該溶液中加入氟化四丁銨(TBAF · 3H20,400mg, 1. 3mmol)。1小時后該反應混合物用 乙酸乙酯(20mL)處理，然后用鹽水(15mLX2)洗。用乙酸乙酯(15mL)對水層反萃取。合 并的有機層用Na2SO4干燥。將溶液濃縮后用硅膠色譜法純化，得到225mg(96%)所要的醇 89，為油狀物。乙酸2-乙酰氧甲基-4- (2-氨基-6-碘嘌呤_9_基)_3_亞甲基環(huán)戊基酯(90) (Ra =CH,, α = I)的制備將醇89 (IOOmg, 0. 44mol)、三苯膦(137mg, 0. 52mmol)和 6-碘-2-氨基嘌呤 (115mg，0. 44mmol)在THF中的混合物冷卻至0°C，向其中緩慢加入DEAD (87mg,0. 50mmol)， 將混合物在0°C攪拌3小時，然后溫熱至室溫，保持16小時。將混合物用乙酸乙酯(9ml) 處理，經硅藻土(Celite )過濾。將濾液濃縮得到殘余物，將其用乙酸乙酯(3mL)、2N HCl (4mL)和己烷(6mL)處理。分離出水層，有機層用2N HCl(4mLX3)萃取。合并的水層 用K2HPO4中和至約pH7，用乙酸乙酯(25mL，10mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并 濃縮，得到粗產物，經硅膠色譜法純化，得到175mg(85% )含一些氧化三苯膦的化合物90。 將該粗產物自己醇中結晶，得到132mg(64% )所要的化合物90。式90化合物可通過將酯基水解轉化成式21化合物，例如用堿金屬醇鹽處理。6-碘 代基團可以按照實施例11中對于式21化合物的制備所述的步驟被水解，生成式21化合 物。本說明書中在前面列舉的出版物和參考文獻，包括但不限于專利和專利申請，如 同各個出版物或參考文獻被具體地和逐個地指出在本申請中引用作為參考一樣，其被提到 的整個部分都在本申請中全文引用作為參考。雖然已經著重優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明作了說明，但是對于本領域的普通技術人 員顯然可以采用優(yōu)選裝置和方法的各種變型，而且本發(fā)明可以用不同于這里具體描述的方 式實施。因此，本發(fā)明將把涵蓋在下面權利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍之內的所有 變動都包括在內。例如，應該清楚，在所附權利要求中陳述的反應步驟不必以它們出現(xiàn)的次 序進行，本領域技術人員可以改變反應步驟的次序。另外，某些反應序列可以同時進行，例如，脫甲硅基化和脫芐基化反應，或者這些反應可以在分別的步驟中進行，而不偏離本發(fā)明 的精神和范圍。所有這些變動都打算包括在所附權利要求的范圍之內。
權利要求
一種下式化合物或其鹽其中Ra是烯丙基，苯基，C1 C6烷基苯基或C1 C6烷氧基苯基，Rb是C1 C6烷基；Rm是 CO2R6或 CH2OR6；R5是氫或羥基保護基團；和R6是氫，C1 C4烷基，或芐基。FSA00000203934700011.tif
2.權利要求1的化合物，其中 Rm 是-CO2R6 ；和R5和R6都是氫。
3.權利要求2的化合物，其中 Ra是苯基；和Rb是甲基。
4.權利要求1的化合物，其采取與手性胺的鹽的形式，該手性胺是選自R，R-(-)_2-氨 基-l-(4-硝基苯基)-1，3_ 丙二醇，(lR，2R)-(+)-l，2-二苯基乙二胺，(R)-(_)環(huán)己基 乙胺，D-蘇-2-氨基-1- (4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1S，2S) - (+)-1，2- 二氨基環(huán)己烷，脫 氫揪胺，(1R，2R)-1,2- 二氨基甲基環(huán)己烷，辛可尼定和辛可寧。
5.權利要求4的化合物，其中 Rm 是-CO2R6 ；R5和R6都是氫； Ra是苯基； Rb是甲基；和該手性胺是R，R- (-) -2-氨基-1- (4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。
6.權利要求1的化合物，其中 Rm 是-CH2OR6 ；R5是氫；和 R6是芐基。
7.權利要求6的化合物，其中Ra是苯基；和 Rb是甲基。
8.下式化合物或其鹽 其中Ra是苯基；Rb是C1-C6烷基；Rm 是-CO2R6 或-CH2OR6 ；R5是氫或羥基保護基團；和R6是氫，C1-C4烷基或芐基。
9. 一種制備式66的酯的方法 其中Ra是烷基，苯基，C1-C6烷基苯基或C1-C6烷氧基苯基；Rb是C1-C6烷基；R是C1-C4 烷基或芐基，該方法包括 (a)使環(huán)戊二烯鈉 與式Ra(Rb)2Si-Y的甲硅烷基化試劑反應，其中Y是一個離去基團；和 (b)步驟(a)的產物與1，1_ 二氯乙烯酮反應，得到式63的環(huán)丁酮 (C)用能打開環(huán)丁酮環(huán)的堿處理步驟(b)的產物； (d)用還原劑將步驟(c)的產物還原，得到式64的外消旋羧酸 (e)用手性胺處理步驟(d)的產物并將形成的非對映的鹽分離，拆分步驟(d)產物，得 到式65A化合物 其中CA代表手性胺；(f)將步驟(e)的產物在酸性溶液中加熱，得到式66的酯產物。
10.權利要求9的方法，其中在步驟(b)由二氯乙酰氯和堿形成該乙烯酮。
全文摘要
公開了制備抗病毒藥恩替卡韋的方法。還公開了用于分離和純化恩替卡韋的一種樹脂吸附法。另外還公開了用于制備恩替卡韋的各種中間體。
文檔編號C07D473/18GK101899063SQ201010236000
公開日2010年12月1日 申請日期2003年12月10日 優(yōu)先權日2002年12月11日
發(fā)明者A·K·辛, A·巴納吉, C·路易斯, D·J·庫塞拉, D·R·克羅嫩塔爾, D·克里什納穆爾蒂, G·L·波維爾斯, J·M·埃文斯, J·T·比恩, J·托塔蒂爾, M·X·周, M·斯托亞諾維克, P·維爾謝蒂, R·N·帕特爾, R·波爾尼亞什克, S·J·普拉薩德, S·K·里沃尼, S·S·帕特爾, S·王, Y·R·彭德里, 梁勁, 石中平, 陳中冰, 陳揚宇 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司