專利名稱：氨基酸修飾的1-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咔啉羧酸的衍生物，尤其涉及氨基酸修飾的1-甲基-1，2，3，4-四氫- β -咔啉-3-羧酸及其合成方法，本發(fā)明還涉及它們作為抗血栓劑的應(yīng)用，本發(fā)明屬于咔啉羧酸衍生物領(lǐng)域
背景技術(shù)：
血管栓塞性疾病是危害人們生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病發(fā)病的最重要的病因。尋找抗血栓藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。1，2，3，4_四氫-β-咔啉-3-S-羧酸是廣泛存在于中草藥之中的一類重要吲哚生物堿，具有抗血小板聚集活性。 本發(fā)明人曾經(jīng)披露，在1，2，3，4_四氫-β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4_四氫-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度。本發(fā)明人還披露，氨基酸修飾的1， 2，3，4_四氫-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性與它們的伸展構(gòu)象有關(guān)(Jiawang Liu, Xueyun Jiang,Ming Zhao,Xiaoyi Zhang,MeiqingZheng,Li Peng and Shiqi Peng,A class of 3S_ 2-aminoacyltetrahydro-β -carboline-3-carboxylic acids :Their facile synthesis, inhibition for platelet activation and high in vivo anti-thrombotic potency)。 本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到，在1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-S-羧酸的3位引入胼為臂鏈接氨基酸有利于形成伸展構(gòu)象，可以提高生物活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明依據(jù)血栓形成是血管栓塞性疾病發(fā)病的最重要的病因、依據(jù)1，2，3，4_四氫-β -咔啉-3-S-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物質(zhì)、依據(jù)在1，2，3，4-四氫- β-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善1，2，3，4_四氫- β -咔啉-3-羧酸的生物利用度、依據(jù)氨基酸修飾的1，2，3，4_四氫- β -咔啉-3-羧酸的抗血栓活性與它們的伸展構(gòu)象有關(guān)、依據(jù)在1，2，3，4_四氫- β -咔啉-3-S-羧酸的3位引入胼為臂鏈接氨基酸有利于形成伸展構(gòu)象的設(shè)想，本發(fā)明提供了 N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲?；鵠-N’ -氨基酸?；菁捌渲苽浞椒?；本發(fā)明采用體外抗血小板聚集活性實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)抗血栓活性實(shí)驗(yàn)(頸總動(dòng)脈-靜脈體外循環(huán)旁路絲線模型)評(píng)價(jià)了它們作為抗血栓劑的應(yīng)用。具體的，本發(fā)明目的之一是提供具有抗血栓活性的N-[ (1S，3S) -1-甲基-1，2，3，
4-四氫-β -咔啉-3-甲酰基]-N’ -氨基酸?；荩浣Y(jié)構(gòu)式為通式I所示
權(quán)利要求
1.具有抗血栓活性的N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰基]-N’ -氨基酸?；?，其結(jié)構(gòu)式為通式I所示
2.一種合成權(quán)利要求1所述具有抗血栓活性的N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲?；鵠-N’ -氨基酸?；莸姆椒?，包括(1)制備1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；(2)將1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸的羧基用甲酯保護(hù)；(3)將步驟的產(chǎn)物與水合聯(lián)氨發(fā)生胼解生成酰胼化合物；(4)將步驟(3)的產(chǎn)物與Boc-L-氨基酸偶聯(lián)；將偶聯(lián)后的產(chǎn)物脫去保護(hù)基，即得。
3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的1，2，3，4_四氫-β -咔啉-3-羧酸按照以下方法制備得到將L-色氨酸在稀硫酸催化下與乙醛進(jìn)行 Pictet-Spengler縮合得到1,2,3,4-四氫-β -咔啉_3_羧酸。
4.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述的Boc-L-氨基酸選自 Boc-L-甘氨酸、Boc-L-丙氨酸、Boc-L-異亮氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-L-纈氨酸、Boc-L-蛋氨酸、Boc-L-脯氨酸、Boc-L-酪氨酸、Boc-L-蘇氨酸、Boc-L-絲氨酸、Boc-L-色氨酸、 Boc-L-天冬氨酸、Boc-L-谷氨酸、Boc-L-天冬酰胺或Boc-L-谷酰胺。
5.一種抗血栓的藥物組合物，由治療有效量的權(quán)利要求1所述的通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
6.權(quán)利要求1所述的N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲?；鵠-N’ -氨基酸?；菰谥苽淇寡ㄋ幬镏械挠猛尽?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了氨基酸修飾的1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸及其合成方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供具有抗血栓活性的N-[(1S，3S)-1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰基]-N’-氨基酸?；拢浣Y(jié)構(gòu)式為通式I所示，其中，AA選自甘氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺或谷酰胺殘基。本發(fā)明采用體外抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)抗血栓活性實(shí)驗(yàn)(頸總動(dòng)脈-靜脈體外循環(huán)旁路絲線模型)評(píng)價(jià)了本發(fā)明化合物的抗血小板聚集活性；試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抗血栓活性，可制備成抗血栓劑。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102234277SQ20101017186
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者彭師奇, 白小賢, 趙明 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)