專利名稱：：丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種三唑類殺菌劑的生產(chǎn)方法，特別涉及一種丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法
背景技術(shù)：
：丙環(huán)唑(propiconazole)是由瑞士汽巴_嘉基公司開發(fā)的一種環(huán)菌唑類內(nèi)吸性殺菌劑，丙環(huán)唑的化學(xué)名稱順反1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3二氧戊環(huán)-2-基甲基]-lH-l，2，4-三唑，是甾醇脫甲基化制劑，具有廣譜、內(nèi)吸性。原藥外觀為淡黃色粘綢液體，沸點(diǎn)(13.3Pa)180。C，蒸汽壓(20°C)0.133mPa，折光率1.5468，比重(20°C)1.27g/cm3。在水中溶解度為110mg/L，易溶于有機(jī)溶劑。32(TC以下穩(wěn)定，對(duì)光較穩(wěn)定，水解不明顯。在酸性、堿性介質(zhì)中較穩(wěn)定，不腐蝕金屬。貯存穩(wěn)定性三年。原藥對(duì)大鼠急性經(jīng)口LD50〉1517mg/kg，急性經(jīng)皮膚LD50>4000mg/kg。對(duì)家兔眼睛和皮膚有輕度剌激作用。丙環(huán)唑原藥通過阻礙真菌麥角甾醇的生物合成而影響真菌細(xì)胞壁的形成，對(duì)危害作物生長(zhǎng)的多數(shù)真菌病害均有良好的防治效果，同時(shí)具有一定的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，通過抑制植物體內(nèi)赤霉素的合成，消除植物頂端優(yōu)勢(shì)，具有增產(chǎn)、早熟、抗倒伏等多種功能，是一種具有保護(hù)作用和治療作用的內(nèi)吸性三唑類殺菌劑，可被根、莖、葉部吸收，并能很快在植株內(nèi)向上傳導(dǎo)。丙環(huán)唑可以防治子囊囊菌、擔(dān)子菌和半知菌類等病原菌引起的病害，如對(duì)小麥全蝕病、根腐病、白粉病、水稻惡苗病等具有較好的防治效果，對(duì)葡萄白粉病、炭疽病，花生和香蕉的葉斑病等亦有防效，還可防治葉枯病、銹病、腥黑病等多種真菌病害。其彌散劑用于大棚溫室蔬菜、瓜、果病害的防治，安全方便，持效期達(dá)3個(gè)月之久。對(duì)果類作物貯藏防腐保鮮也有明顯效果，特別是柑桔、蘋果等主要水果品種的貯藏。目前所采用的工藝主要是以中間體2，4-二氯苯乙酮、戊二醇、溴、三氮唑等為主要原料，經(jīng)過環(huán)化、溴化、縮合、提純而成，共四步反應(yīng)，總收率在^70%左右，原藥含量>95%，淡黃色黏稠液體。在目前一般采用的生產(chǎn)方法中存在以下缺點(diǎn)1、環(huán)化物為不穩(wěn)定物質(zhì)，在溴化時(shí)容易發(fā)生可逆反應(yīng)。2、溴化反應(yīng)慢，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。3、合成三氮唑鉀鹽時(shí)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，不易脫水，物料發(fā)粘。4、在縮合時(shí)采用混合溶劑，不易后處理。5、產(chǎn)品提純時(shí)硝化成鹽，不易操作，產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)大。
發(fā)明內(nèi)容為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的溴化轉(zhuǎn)化率低，溴化難以進(jìn)行，l，2，4-三氮唑鉀鹽合成時(shí)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)生成的水難以脫除，混合溶劑難處理回收利用和硝化不易操作等缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，使溴化轉(zhuǎn)化率高，溶劑單一易處理回收套用，產(chǎn)品易提純。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2_戊二醇進(jìn)行環(huán)化，然后與溴進(jìn)行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，然后再和1，2，4-三氮唑鉀鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)制得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過脫溶洗滌高真空蒸餾得產(chǎn)品丙環(huán)唑原藥。其中，反應(yīng)中總的溴的加入量可以稍高于2，4-二氯苯乙酮的物質(zhì)的量，之前這些步驟都是常規(guī)步驟，特別之處就在于在環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)，溴分兩次加入，先將占溴的總質(zhì)量的1%10%的溴加入反應(yīng)體系中進(jìn)行溴化誘發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為5080°C，反應(yīng)550分鐘后，再將剩余的溴加入，此時(shí)溫度為1045°C，溴滴加結(jié)束后在此溫度下再繼續(xù)反應(yīng)0.53.0小時(shí)。在本發(fā)明中，對(duì)合成好的環(huán)化物先加入小部分的溴，進(jìn)行"溴化誘發(fā)反應(yīng)"，然后，再加入大量的溴，進(jìn)行"溴化反應(yīng)"，溴化物收率可達(dá)97%wt以上。反應(yīng)中，先將環(huán)化物溫度提高到508(TC，然后再將占溴總質(zhì)量的1%10%的溴加入體系中進(jìn)行溴化誘發(fā)反應(yīng)5分鐘50分鐘后，此時(shí)，釜內(nèi)產(chǎn)生白煙，表示溴化誘發(fā)成功。再降溫至1045°C，開始大量滴加剩下的溴，時(shí)間掌握在0.55小時(shí)之間。滴加結(jié)束后繼續(xù)在1045"反應(yīng)0.53.0小時(shí)。"溴化誘發(fā)反應(yīng)"引導(dǎo)溴化反應(yīng)方向，減少因環(huán)化物再次分解而產(chǎn)生酮的一溴化物和二溴化物，最終達(dá)到提高溴化反應(yīng)收率的目的。本發(fā)明生產(chǎn)溴化物工藝簡(jiǎn)單、易于實(shí)施，提高收率，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。其中，環(huán)化時(shí)反應(yīng)式如下'CI'CI-CH33n7-c—cOHOH3n7溴加入后的反應(yīng)如下Br2CqH7縮合的反應(yīng)式如下+"H7C3H7本發(fā)明中使用的1，2，4-三氮唑鉀鹽是由1，2，4-三氮唑和氫氧化鉀，以吡咯烷酮為溶劑，140200°C、-0.020.08MPa的間歇微負(fù)壓條件下，回流分水反應(yīng)，得到1，2，4-三氮唑鉀鹽，控制體系最終的水分〈2.8Xwt。在合成l，2，4-三氮唑鉀鹽時(shí)，采用間歇微負(fù)壓脫水，可以解決老工藝反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，含水量高，物料發(fā)粘的問題。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，易操作，縮短了反應(yīng)周期，對(duì)降低成本具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。不采用間歇微負(fù)壓脫水需要1520小時(shí)反應(yīng)，采用后縮短為46小時(shí)。在產(chǎn)品縮合階段采用吡咯烷酮作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，可以解決二元溶劑長(zhǎng)期套用兩溶劑比例失調(diào)，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的問題。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單易操作，有效的降低溶劑處理成本，具有顯著經(jīng)濟(jì)效益。粗產(chǎn)品脫溶以后，采用50500Pa的高真空蒸餾，避開用硝酸成鹽，然后氫氧化鈉堿解水洗，用少量有機(jī)溶劑甲苯再次萃取脫溶。有益效果1.本發(fā)明在溴化反應(yīng)時(shí)，溴分兩次加入，先加入占溴總質(zhì)量1%10%的溴對(duì)整個(gè)體系進(jìn)行引發(fā)，"溴化誘發(fā)反應(yīng)"引導(dǎo)溴化反應(yīng)方向，減少因環(huán)化物再次分解而產(chǎn)生酮的一溴化物和二溴化物，最終達(dá)到提高溴化反應(yīng)收率的目的，溴化物轉(zhuǎn)化率高，可以達(dá)到97%以上。2.本發(fā)明在溴化引發(fā)時(shí)采用高溫引發(fā)，解決了溴化難以進(jìn)行的問題，對(duì)產(chǎn)品反應(yīng)周期以及溴化的效果起到了積極的效果。3.本發(fā)明在合成三氮唑鉀鹽時(shí)采用微負(fù)壓間歇脫水，解決了反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，含水量高，物料發(fā)粘的問題?？s短了反應(yīng)時(shí)間，有效降低了生產(chǎn)成本。4.本發(fā)明在縮合時(shí)采用單一溶劑，解決了二元溶劑長(zhǎng)期套用兩溶劑比例失調(diào)問題，對(duì)產(chǎn)品的收率和品質(zhì)的提高起到了積極效果。5.本發(fā)明在產(chǎn)品提純時(shí)采用高真空蒸餾，替代原先硝化成鹽，然后重新溶回溶劑的重復(fù)操作，減少了溶劑損失，增強(qiáng)了操作的安全性。圖1為丙環(huán)唑產(chǎn)品合成過程中溴化反應(yīng)結(jié)束時(shí)的體系的圖譜。其中，溴化物出峰時(shí)間為14.36515.798min，環(huán)化物出峰時(shí)間為12.23213.565min，酮化物出峰時(shí)間為2.890min。具體實(shí)施方式實(shí)施例1—種丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，按照物質(zhì)的量之比2，4-二氯苯乙酮1，2-戊二醇為l:1.2的比例，將2，4二氯苯乙酮和l，2-戊二醇在回流狀態(tài)下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，此時(shí)溫度約為86t:，反應(yīng)時(shí)間約為10小時(shí)，然后，在環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行溴化反應(yīng)，溴分兩次加入，先將占反應(yīng)所需溴的總質(zhì)量的1%10%的溴加入反應(yīng)體系中進(jìn)行溴化誘發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)550分鐘后，釜內(nèi)產(chǎn)生白煙，證明引發(fā)成功，開始大量滴加剩余的溴，再繼續(xù)反應(yīng)O.53.0小時(shí)進(jìn)行溴化生成溴化物——2-溴甲基_(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷。在本發(fā)明中，對(duì)合成好的環(huán)化物先進(jìn)行"溴化誘發(fā)反應(yīng)"，再進(jìn)行"溴化反應(yīng)"，溴化物收率可達(dá)97%wt以上。"溴化誘發(fā)反應(yīng)"引導(dǎo)溴化反應(yīng)方向，減少因環(huán)化物再次分解而產(chǎn)生酮的一溴化物和二溴化物，最終達(dá)到提高溴化反應(yīng)收率的目的。然后再和1，2，4-三氮唑鉀鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)制得粗產(chǎn)物，2，4-二氯苯乙酮與1，2，4-三氮唑鉀鹽的物質(zhì)的量比1:1.3，粗產(chǎn)品經(jīng)過脫溶、洗滌、在真空度為50500Pa下真空蒸餾1620小時(shí)，然后再用氫氧化鈉堿液水解水洗，用有機(jī)溶劑甲苯再次萃取脫溶得產(chǎn)品。粗產(chǎn)品脫溶以后，采用高真空蒸餾，避開用硝酸成鹽，然后氫氧化鈉堿解水洗，用有機(jī)溶劑甲苯再次萃取脫溶。實(shí)施例2向反應(yīng)釜中加入2，4-二氯苯乙酮210KG，在溶劑環(huán)己烷1800L及催化劑對(duì)甲基苯磺酸1020Kg條件下與145KG的1，2-戊二醇回流反應(yīng)，不斷的分去水，得到含環(huán)化物的環(huán)己烷溶液，當(dāng)其中的2，4-二氯苯乙酮《1.0%后(液相色譜，L=150mm-250mm，T=40°C，波長(zhǎng)205nm220nm，流動(dòng)相為一定比例的甲醇和水混合溶劑)，降溫到208(TC，靜置分去過量的1，2-戊二醇。提溫至4(TC后，加所需溴總量的1%10%也就是2.121Kg加入反應(yīng)釜中，在2080°C，保溫約550分鐘，以釜內(nèi)冒白色的煙霧為準(zhǔn)，證明溴化引發(fā)成功，此時(shí)在1045t:滴加余下的溴，時(shí)間掌控在0.55小時(shí)內(nèi)。滴完后保溫0.53.0小時(shí)，加入水洗至中性，減壓蒸去環(huán)己烷，將得到高含量的溴化物2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-l，3-二噁戊烷。表l不經(jīng)"溴化誘發(fā)反應(yīng)"連續(xù)五批反應(yīng)結(jié)果(以下百分比為質(zhì)量百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2"溴化誘發(fā)反應(yīng)"連續(xù)五批反應(yīng)結(jié)果(以下百分比為質(zhì)量百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表3低溫"溴化誘發(fā)反應(yīng)"連續(xù)五批反應(yīng)結(jié)果(以下百分比為質(zhì)量百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例3向反應(yīng)釜中加入1，2，4-三氮唑105KG(95%wt)，氫氧化鉀97KG(92%wt)，在吡咯烷酮600L作溶劑條件下，14020(TC帶間歇微負(fù)壓(_0.020.08MPa)回流分水，反應(yīng)時(shí)間45小時(shí)，水分控制2.8%wt以下(使用微量水份測(cè)定儀測(cè)量)。得到1，2，4-三氮唑鉀，加入實(shí)施例2制備的溴化物2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷(500L吡咯烷酮洗釜)，150°C155°C反應(yīng)約57小時(shí)，得丙環(huán)唑粗品，過濾，蒸去吡咯烷酮，加入1800L的甲苯和500L的水進(jìn)行洗滌，分層去水，蒸去甲苯，接著進(jìn)入高真空蒸餾工序蒸餾(詳細(xì)見實(shí)施例4)，得到丙環(huán)唑。表五不進(jìn)行微負(fù)壓脫水連續(xù)五批反應(yīng)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表6微負(fù)壓(-0.020.08MPa)脫水連續(xù)五批反應(yīng)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明進(jìn)行間歇微負(fù)壓(-0.020.08MPa)脫水可以大大的縮短反應(yīng)時(shí)間，對(duì)反應(yīng)后的物料狀態(tài)有明顯的影響。實(shí)施例4在實(shí)施例2和實(shí)施例3的條件下，將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)入高真空蒸餾釜，真空度200300Pa，溫度為220240°C，取樣分析丙環(huán)唑含量(液相色譜，L=150mm-250mm，T=40°C，波長(zhǎng)205nm220nm，流動(dòng)相為一定比例的甲醇和水混合溶劑)，在前餾分丙環(huán)唑含量達(dá)到>93%時(shí)截取餾分，后餾分丙環(huán)唑含量《93%截取后餾分，前后餾分用氫氧化鈉堿解水洗，再用甲苯萃取脫溶進(jìn)行處理后，加入到下一批進(jìn)行重新蒸餾。采用老工藝時(shí)，在實(shí)施例1和實(shí)施例2的條件下，將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)入硝化釜，硝化成鹽，水解，再用甲苯進(jìn)行提取，蒸甲苯，得產(chǎn)品。表7高真空連續(xù)五批結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表8硝化成鹽連續(xù)五批結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明采用真空蒸餾的工藝，對(duì)產(chǎn)品的收率沒有太大的影響，而老工藝每批次蒸餾甲苯時(shí)消耗400L。權(quán)利要求一種丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，采用2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇進(jìn)行環(huán)化，然后與溴進(jìn)行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，然后再和1，2，4-三氮唑鉀鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)制得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過脫溶，高真空提純得產(chǎn)品丙環(huán)唑原藥，其特征在于，在溴化時(shí)，溴分兩次加入，先將占溴的總質(zhì)量的1～10％的溴加入進(jìn)行溴化誘發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)5～50分鐘后，再將剩余的溴加入，再反應(yīng)0.5～3.0小時(shí)。2.如權(quán)利要求1所述的丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，其特征在于，在溴化誘發(fā)反應(yīng)階段的反應(yīng)溫度為508(TC，溴化誘發(fā)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)溫度為1045°C。3.如權(quán)利要求1所述的丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氮唑鉀鹽是由1，2，4-三氮唑和氫氧化鉀，以吡咯烷酮為溶劑，140200°C、-0.020.08MPa的間歇微負(fù)壓條件下，回流分水反應(yīng)，得到1，2，4-三氮唑鉀鹽。4.如權(quán)利要求3所述的丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，其特征在于，回流分水反應(yīng)時(shí)，體系最終的水分控制<2.8%wt。5.如權(quán)利要求1所述的丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，其特征在于和1，2，4-三氮唑鉀鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)使用吡咯烷酮作為溶劑。6.如權(quán)利要求1所述的丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，其特征在于，所述的提純是在真空度為50500Pa下真空蒸餾，然后將前后餾分用氫氧化鈉堿解水洗，再用甲苯萃取脫溶。全文摘要本發(fā)明公開了一種丙環(huán)唑原藥的生產(chǎn)新方法，2，4-二氯苯乙酮和1，2-戊二醇進(jìn)行環(huán)化，然后與溴進(jìn)行溴化生成2-溴甲基-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二噁戊烷，然后再和1，2，4-三氮唑鉀鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)制得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)品經(jīng)過脫溶洗滌高真空蒸餾得產(chǎn)品。在環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)，溴分兩次加入，先將占溴的總質(zhì)量的1％～10％的溴加入反應(yīng)體系中進(jìn)行溴化誘發(fā)反應(yīng)，然后，再將剩余的溴加入。在溴化反應(yīng)時(shí)，溴分兩次加入，先加入占溴總量1％～10％的溴對(duì)整個(gè)體系進(jìn)行引發(fā)，“溴化誘發(fā)反應(yīng)”引導(dǎo)溴化反應(yīng)方向，減少因環(huán)化物再次分解而產(chǎn)生酮的一溴化物和二溴化物，最終達(dá)到提高溴化反應(yīng)收率的目的，溴化物轉(zhuǎn)化率高，可以達(dá)到97％以上。文檔編號(hào)C07D405/06GK101781290SQ20101012920公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年3月19日優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日發(fā)明者唐啟舉,孫麗梅,孫敬權(quán),徐勤江,許宜偉,鄭翠秀申請(qǐng)人:利民化工股份有限公司