專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗炎藥的3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)上有用的化合物，該化合物可用作屬于類(lèi)花生酸與谷胱甘肽代謝中的膜關(guān)聯(lián)蛋白質(zhì)(MAPEG)家族的酶抑制劑。MAPEG家族的成員包括微粒體前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)、5_脂肪氧化酶-活化蛋白質(zhì)(FLAP)、白三烯C4合成酶及微粒體谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。該化合物在炎性疾病(包括呼吸道疾病)的治療上具有潛在利用性。本發(fā)明還涉及這種化合物作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物， 以及涉及制備它們的合成方法。
背景技術(shù)：
存在許多本質(zhì)上為炎癥的疾病/病癥。與炎癥癥狀的現(xiàn)有療法相關(guān)的主要問(wèn)題之一，是缺乏功效和/或普遍存在副作用(真實(shí)的或察覺(jué)的)。影響人群的炎性疾病包括哮喘、炎性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎及皮炎。炎癥也是疼痛的常見(jiàn)原因。炎性疼痛可由多種原因引發(fā)，如感染、手術(shù)或其它創(chuàng)傷。再者，已知數(shù)種疾病，包括惡性腫瘤(malignacy)與心血管疾病，具有加入患者癥狀學(xué)的炎性成份。哮喘為氣道疾病，其含有炎癥與支氣管收縮兩種因素。關(guān)于哮喘的治療方案是基于癥狀的嚴(yán)重性。輕微病例為不經(jīng)治療或僅以影響支氣管收縮因素的可吸入激動(dòng)劑治療，然而患有較嚴(yán)重哮喘的患者一般以規(guī)則地吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇進(jìn)行治療，其本質(zhì)上在很大程度上為消炎。具有炎性與支氣管收縮成份的另一種常見(jiàn)氣道疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。該疾病具有潛在的致命性，且該癥狀的發(fā)病率與死亡率相當(dāng)可觀。目前，沒(méi)有能改變此疾病過(guò)程的已知藥理學(xué)治療。環(huán)氧化酶0DX)酶以兩種形式存在，一種是在構(gòu)成上表達(dá)于許多細(xì)胞與組織中 (C0X-1)，而另一種是在炎癥響應(yīng)期間，在大部份細(xì)胞與組織中通過(guò)促炎癥刺激(如細(xì)胞因子)所誘導(dǎo)(C0X-2)。COX使花生四烯酸生物成不穩(wěn)定的中間體前列腺素H2(P(iH2)。PGH2 進(jìn)一步代謝成其它前列腺素，包括PGE2、PGF2a、POT2、前列環(huán)素及血栓素A2。已知這些花生四烯酸代謝產(chǎn)物具有顯著的生理學(xué)與病理生理學(xué)活性，包括促炎癥作用。特別地，已知PGE2 是強(qiáng)促炎癥介體，并且也會(huì)誘發(fā)發(fā)熱與疼痛。因此，已開(kāi)發(fā)出許多藥物，其目的是抑制PGE2 的形成，包括“NSAID” (非甾體消炎藥物)與“昔布類(lèi)(coxibs)，，(選擇性C0X-2抑制劑)。 這些藥物主要通過(guò)抑制C0X-1和/或C0X-2而發(fā)生作用，以降低PGE2的形成。但是，抑制COX具有缺點(diǎn)，其會(huì)造成降低POl2下游所有代謝產(chǎn)物的形成，已知其中部份具有有益性質(zhì)。鑒于此，通過(guò)抑制COX而發(fā)生作用的藥物因此已知/懷疑會(huì)造成不利的生物學(xué)作用。例如，通過(guò)NSAIDs的非選擇性抑制COX可引起胃腸副作用，且影響血小板與腎功能。即使通過(guò)昔布類(lèi)(coxibs)的選擇性抑制C0X-2會(huì)降低這種胃腸副作用，但會(huì)導(dǎo)致心血管問(wèn)題。因此，不會(huì)導(dǎo)致上文所提及副作用的炎癥疾病的替代治療在臨床上具有實(shí)際作用。尤其，會(huì)抑制(優(yōu)選選擇性地)PGH2轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺装Y介體PGE2的藥物，可預(yù)期在不存在其它有利的花生四烯酸代謝產(chǎn)物形成減少的條件下，降低炎癥響應(yīng)。因此，預(yù)期這種抑制會(huì)減輕上文所提及的不需要的副作用。PGH2可通過(guò)前列腺素E合成酶(PGES)轉(zhuǎn)變成PG&。已經(jīng)公開(kāi)兩種微粒體前列腺素E合成酶(mPGES-1與mPGES_2)，及一種細(xì)胞溶質(zhì)性前列腺素E合成酶(cPGES)。白三烯(LTs)通過(guò)一組不同于C0X/PGES途徑中的酶，形成自花生四烯酸。已知白三烯B4為強(qiáng)促炎癥介體，然而含有半胱氨?；陌兹〤4、D4及I(CysLTs)是主要的極有效的支氣管收縮劑，且因此涉及哮喘的病理生物學(xué)。CysLTs的生物學(xué)活性是通過(guò)稱(chēng)為 CysLT1與CysLT2的兩種受體介導(dǎo)。作為類(lèi)固醇的替代物，在哮喘的治療上已開(kāi)發(fā)出白三烯受體拮抗劑(LTRas)。這些藥物可以口服給予，但并未令人滿意地控制炎癥。目前使用的 LTRas對(duì)CysLT1具有高度選擇性。可假設(shè)的是，若可降低兩種CysLT受體的活性，則可更好地控制哮喘，或者C0PD。這可通過(guò)開(kāi)發(fā)非選擇性LTRas，以及通過(guò)抑制涉及CysLTs合成的蛋白質(zhì)(如酶)的活性而達(dá)成。在這些蛋白質(zhì)中，涉及到5-脂肪氧化酶、5-脂肪氧化酶-活化蛋白質(zhì)(FLAP)及白三烯C4合成酶。FLAP抑制劑也會(huì)降低促炎癥LTB4W形成。mPGES-1、FLAP及白三烯C4合成酶屬于類(lèi)花生酸與谷胱甘肽代謝中的膜關(guān)聯(lián)蛋白質(zhì)(MAPEG)家族。該家族的其它成員包括微粒體谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(MGST1、MGST2及 MGST3)。作為參考，參見(jiàn) P. -J. Jacobsson 等 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)。 熟知被制備MAPEG之一的拮抗劑化合物也對(duì)其它家族成員顯示抑制活性，參閱J.H Hutchinson 等 J. Med. Chem. 38,4538 (1995)，與 D. Claveau 等 J. Immunol. 170，4738 (2003)。 前述論文也描述了這些化合物也可顯示與花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)中蛋白質(zhì)的顯著交叉反應(yīng)活性，該蛋白質(zhì)不屬于MAPEG家族，如5-脂肪氧化酶。因此，能夠抑制mPGES-Ι的作用，且因此降低形成特定花生四烯酸代謝產(chǎn)物PGE2 的藥物，可能在炎癥的治療上具有作用。再者，能夠抑制涉及白三烯合成的蛋白質(zhì)作用的藥物，也可能在哮喘與COPD的治療上具有作用。除了消炎作用外，也已知mPGES-Ι抑制劑在治療或預(yù)防腫瘤形成上具有潛在用途，如在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2007/124589中所述。其背后的理論基礎(chǔ)來(lái)自以下事實(shí)，認(rèn)為 PGE2的生成會(huì)促進(jìn)腫瘤的形成、生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移。因mPGES-Ι經(jīng)常與C0X-2在良性與癌性腫瘤形成中表達(dá)，故mPGES-1 (而非C0X-2)的抑制可造成PGE2的降低，因此mPGES-Ι抑制劑可用以治療良性或惡性腫瘤形成。在說(shuō)明書(shū)中列舉或討論的明顯先前已發(fā)表文件不應(yīng)必然地被視為承認(rèn)所述文件為本領(lǐng)域的一部份，或?yàn)橐话愎ＷR(shí)。各種苯并咪唑類(lèi)的合成已公開(kāi)在Carpenter等Journal of CombinatorialChemistry (2006) ,8(6), 907-914中。但是，對(duì)于這些化合物并沒(méi)有描述它們具有明顯的醫(yī)療用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I化合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Q2 表示-C (R2)=；且Q3 和Q4中的任意兩個(gè)分別表示-C (R3) =、-C (R3a)=和-C(R4)=；且 Q3、Q3a和Q4中的剩余一個(gè)表示-N =。
3.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2、Q3 和 Q3a 分別表示-C (R2) =、-C (R3)=和-C (R3a)=；且 Q4表示-N =。
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Q2、Q3a 和 Q4 分別表示-C (R2) =、-C (R3a)=和-C (R4)=；且Q3表示-N =；或其中Q2、Q3 和 Q4 分別表示-C(R2) =,-C(Rs)=和-C(R4)=；且Q3a 表示-N =。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示C3_6環(huán)烷基、鹵素、或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的CV3烷基。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2表示氫、C1^4烷基、C3_6環(huán)烷基，其中后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，鹵素或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的-O-Cp3烷基。
7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3> R3a和R4獨(dú)立地表示氫、任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的Cy烷基或鹵素。
8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9 表示鹵素、-CN、-N(Ryl) Ry2、-N(Ry3)-C(O)-Ry4、-N(Ry5) -S (O)2-Ry6, -C(O) ORy7, -C(O) N (Ry8) Ry9、-ORy10、-S (0) m-Ry11、-S (0) 20_Ry12、-S (0) 2N (Ryl3) Ryl4 和 / 或-C (0) Ryl5 ；或C1^7 烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、-CN、-N(Ryl)Ry2> -N(Ry3)-C(O)-Ry4, _N(Ry5)_S( 0)2-Ry6、-C(O)ORy7, -C(O)N(Ry8)Ry9, _0RylC1、-S(O)m-Ry11, -S(O)2O-Ry12, -S(O)2N(Ryl3)Ry14 和 / 或-C(O)Ry15的取代基所取代；或芳基、雜芳基，其中后兩種基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自-O-Ch烷基、-CN、鹵素和任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的CV2烷基；或任意兩個(gè)R9基團(tuán)可如權(quán)利要求1中的定義連結(jié)在一起。
9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8表示氫、鹵素、任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、_0Ryl°、-N(Ryl)Ry2> -N(Ry3)-C(O)-Ry4 及-C(O)N(Ry8)Ry9的取代基所取代的CV3烷基、-O-CV6烷基、"O"環(huán)烷基、-0-雜環(huán)烷基，其中后三種基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、Cu烷基、-N(Ryl) Ry2、-N(Rys) -C (0) -Ry\-N(Ry5) -S ( 0) 2-Ry6、-C (0) ORy7、-C (0) N (Ry8) Ry9、-ORyl 、-S (0) m-Ry11、-S (0) 20_Ry12、-S (0) 2N (Ryl3) Ryl4、-C (0) Ryl5、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基及雜芳基中的取代基所取代，其中后四種取代基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R9的取代基取代。
10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6表示氫，或CV6烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自-N (Rn) Ry2、-N (Rys) -C (0) -Ry4、-N (Ry5) -S (0) 2-Ry6、-C (0) 0Ry7、-C (0) N (Ry8) Ry9、_0Ryl°、-S (0) ，和包含二個(gè)或一個(gè)選自氧與氮雜原子的4-至6-員雜環(huán)烷基的取代基所取代。
11.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rx2> Ryl、Ry2、Ry3、Ry5、Ry7、Ry8、Ry9、Ryl°、Ryl2、Ryl3 和 Ryl4 獨(dú)立表示氫，或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子或-OCV2烷基取代的Cy烷基；或Ryl與Ry2、Ry8與Ry9和/或Ryl3與Ryl4的任意一對(duì)連結(jié)在一起形成3-至7-員環(huán)，任選地包含一個(gè)另外的氮或氧雜原子，一個(gè)或兩個(gè)另外的雙鍵，且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C"烷基或=0取代基所取代。
12.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ry4、Ry6、Ryl1及Ryl5獨(dú)立地表示CV4烷基。
13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A表示Ch2直鏈或支鏈烷基、芳基、雜芳基、5-或6-員雜環(huán)烷基；或C3,環(huán)烷基，所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R9的取代基所取代。
14.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A表示C4_12直鏈或支鏈烷基、芳基、雜芳基、5-或6-員雜環(huán)烷基；或C3_7環(huán)烷基，所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R9的取代基所取代；或芳基亞甲基、雜芳基亞甲基，其中后兩種基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟與-ORx2的取代基所取代的CV7烷基、鹵素、-CN和/或任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的-O-Ch烷基。
15.式la、lb、Ic或Id化合物
16.式16、1廠18或讓化合物
17.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自
18.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
19.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維變性、炎性腸病、刺激性腸綜合征、疼痛、炎性疼痛、發(fā)熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、纖維肌痛、肌筋膜病癥、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、痛經(jīng)、灼傷、外科或牙科手術(shù)、惡性腫瘤、前列腺素E過(guò)多綜合征、典型Bartter綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、強(qiáng)直性脊柱炎、霍奇金病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、胰腺炎、腎炎、粘液囊炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口愈合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風(fēng)、糖尿病、神經(jīng)變性病癥、自身免疫性疾病、過(guò)敏性病癥、鼻炎、潰瘍、冠心病、肉狀瘤病、具有炎性成份的任何其它疾病、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、佩吉特病、牙周病或癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R6、R8、Q2、Q3、Q3a、Q4、L和A均如說(shuō)明書(shū)中所定義，該化合物可用于治療其中需要和/或必須抑制MAPEG家族成員的活性的疾病，尤其用于治療炎癥和/或癌癥。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102164924SQ200980137601
公開(kāi)日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者亨利·杜茲, 克勞斯·克林德, 柯?tīng)査闺ぐ⒍魈? 羅蘭·普福, 諾伯特·豪伊爾, 雷蒙德·庫(kù)爾澤 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司