專利名稱：假脯氨酸二肽的制作方法
假脯氨酸二肽本發(fā)明涉及新的制備下式化合物的方法
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于R1是選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、賴氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、氨基異丁酸和脯氨酸的側(cè)鏈。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于R2選自Fmoc、Z、Moz、Troc、Teoc*Voc。
4.權(quán)利要求1至3的方法，其特征在于水溶性的碳二亞胺是EDC或其鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于EDC或其鹽與HOSu—起應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1至5的方法，其特征在于絲氨酸或蘇氨酸與式II的氨基酸衍生物的比例在1.5至4.0比1的范圍內(nèi)選擇。
7.權(quán)利要求1至6的方法，其特征在于步驟a)中的轉(zhuǎn)化在無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于無(wú)機(jī)堿選自碳酸鹽堿或氫氧化物堿或選自其混合物。
9.權(quán)利要求1至8的方法，其特征在于步驟a)中的轉(zhuǎn)化在7.5至9.5的pH下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1至9的方法，其特征在于步驟a)中的轉(zhuǎn)化在-10°C至25°C的溫度下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求1至10的方法，其特征在于在步驟a)中的轉(zhuǎn)化后將反應(yīng)混合物用無(wú)機(jī)酸進(jìn)行酸化。
12.權(quán)利要求1至11的方法，其特征在于式III的二肽沒(méi)有被分離直接用于方法的步驟b)中。
13.權(quán)利要求1至12的方法，其特征在于用于步驟b)中的環(huán)合的式IV化合物是2，2-二甲氧基丙烷。
14.權(quán)利要求13的方法，其特征在于將2，2-二甲氧基丙烷連續(xù)地加入到反應(yīng)混合物中，同時(shí)將產(chǎn)生的甲醇連續(xù)地蒸餾掉。
15.權(quán)利要求1至14的方法，其特征在于用于步驟b)中的環(huán)合的酸性催化劑選自甲磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶每言。
16.權(quán)利要求1至15的方法，其特征在于步驟b)中的環(huán)合在甲苯或四氫呋喃或其混合物的存在下進(jìn)行。
17.權(quán)利要求1至16的方法，其特征在于步驟b)中的環(huán)合在15°C至35°C溫度下進(jìn)行。
18.權(quán)利要求1至17的方法，其特征在于通過(guò)后處理得到式I的目標(biāo)化合物，所述后處理包括a)將反應(yīng)混合物用水萃取，同時(shí)保持pH在7.0到9.0的范圍內(nèi)；b)將水相用有機(jī)的、水不相混溶的溶劑萃取，同時(shí)保持pH在5.5到6.0的范圍內(nèi)；c)從有機(jī)相中獲得式I的目標(biāo)產(chǎn)物；和任選的d)在有機(jī)溶劑中結(jié)晶式I的目標(biāo)產(chǎn)物。
19.權(quán)利要求18的方法，其特征在于有機(jī)的、水不相混溶的溶劑是甲苯。
20.權(quán)利要求18的方法，其特征在于目標(biāo)產(chǎn)物從甲苯、異丙醇和庚烷的混合物中結(jié)晶。
全文摘要
本文公開(kāi)了從式(II)的氨基酸衍生物開(kāi)始制備式(I)的假脯氨酸二肽的方法，在式(I)中R1是α-氨基酸的側(cè)鏈，R2是氨基保護(hù)基并且R3和R4獨(dú)立地選自氫或C1-4-烷基，前提是R3和R4不都是氫，R5是氫或甲基，在式(II)中R1和R2如文中所述。假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保護(hù)基并且因此在肽化學(xué)中是萬(wàn)能工具。
文檔編號(hào)C07K1/02GK102159587SQ200980136724
公開(kāi)日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月7日
發(fā)明者S·希爾德布蘭德 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司