專利名稱：新型多晶型物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及蘋果酸舒尼替尼的新型多晶型物形式III和IV，包含該新型多晶型物 的藥物組合物和該藥物組合物的用途。本發(fā)明進一步涉及制備蘋果酸舒尼替尼的多晶型物 形式I、III和IV的方法。
背景技術：
蘋果酸舒尼替尼由式⑴表示并且化學命名為(Z)-N-[2-( 二乙基氨基)乙 基]-5- (5-氟-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-3-亞基甲基)-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲 酰胺2(S)_羥基丁二酸，其是一種靶向并阻斷多重選擇的受體酪氨酸激酶(RTKs)信號傳導 通路的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。通過競爭性抑制ATP結合位點，蘋果酸舒尼替尼抑制一組 緊密相關的RTKs的TK活性，這些RTKs全部都與各種人類的惡性腫瘤有關，包括血管內皮 生長因子受體(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)、干細胞 因子(KIT)、CSF-lR、Flt3和RET。因此，蘋果酸舒尼替尼適用于治療癌癥和腫瘤。目前，其 用于治療不能切除的和/或轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)和晚期(advanced)和/或轉 移的腎細胞癌(MRCC)而銷售。
權利要求
一種蘋果酸舒尼替尼的晶體形式III，其特征在于，X 射線衍射圖在2θ值選自4.05、8.02、9.13、10.44、12.01、16.00和17.80±0.2°2θ處具有三個或多個峰。
2.根據(jù)權利要求1所述的晶體形式III，其特征在于，差示掃描量熱測定(DSC)在約 227°C處具有吸熱峰。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的晶體形式III，其毛細管熔點為約216°C。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的晶體形式III，其特征在于，熱重分析(TGA)損 失為約0. 29%。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的晶體形式III，其是非吸濕性的和/或穩(wěn)定的。
6.一種制備根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼晶體形式III的方 法，包括以下步驟(a)將蘋果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和蘋果酸溶解或懸浮于溶劑中；(b)冷卻在步驟(a)中獲得的所述溶液或懸浮液；(c)分離在步驟(b)中獲得的所述晶體固體；和(d)干燥在步驟(c)中獲得的所述固體。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中，在步驟(a)中溶解蘋果酸舒尼替尼。
8.根據(jù)權利要求6或7所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑是非羥基溶劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述非羥基溶劑是酯。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中，所述酯是乙酰乙酸乙酯。
11.根據(jù)權利要求6至10中任一項所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑經(jīng)加熱而 使所述蘋果酸舒尼替尼溶解。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中，溶劑在110-115°C的回流溫度下加熱。
13.根據(jù)權利要求6至12中任一項所述的方法，其中，步驟(b)包括冷卻至室溫。
14.一種用于制備根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼晶體形式III 的方法，包括以下步驟(a)將蘋果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和蘋果酸溶解或懸浮于溶劑中；(b)向在步驟(a)中獲得的所述溶液或懸浮液中加入抗溶劑；(c)冷卻在步驟(b)中獲得的所述溶液或懸浮液；(d)分離在步驟(c)中獲得的所述晶體固體；和(e)干燥在步驟(d)中獲得的所述固體。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中，在步驟(a)中使蘋果酸舒尼替尼溶解。
16.根據(jù)權利要求14或15所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑是非羥基溶劑。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中，所述非羥基溶劑是酯。
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中，所述酯是乙酰乙酸乙酯。
19.根據(jù)權利要求14至18中任一項所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑在回流 溫度下進行加熱。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述回流溫度為110-115°C。
21.根據(jù)權利要求14至20中任一項所述的方法，其中，步驟(c)包括冷卻至室溫。
22.根據(jù)權利要求14至21中任一項所述的方法，其中，步驟(b)中的所述抗溶劑是非 羥基溶劑。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中，所述非羥基溶劑是酯、酮或烴。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中，所述非羥基溶劑是酯。
25.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中，所述酯是乙酸異丁酯。
26.一種蘋果酸舒尼替尼的晶體形式IV，其特征在于，X-射線衍射圖在2 θ值 選 自 8. 69、13. 01、19. 40、20. 32、21. 80、24. 18、25. 49、26. 13、27. 04、28. 23、31. 10 和 32. 93士0.2° 2 θ處具有三個或多個峰。
27.根據(jù)權利要求26所述的晶體形式IV，其特征在于，差示掃描量熱測定(DSC)在約 204°C處具有吸熱峰。
28.根據(jù)權利要求26或27所述的晶體形式IV，其毛細管熔點為約198°C。
29.根據(jù)權利要求26至28中任一項所述的晶體形式IV，其特征在于，熱重分析(TGA) 損失約為0%。
30.根據(jù)權利要求26至29中任一項所述的晶體形式IV，其是非吸濕性的和/或穩(wěn)定的。
31.一種用于制備根據(jù)權利要求26至30中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼的晶體形式 IV的方法，包括以下步驟(a)將蘋果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和蘋果酸溶解或懸浮于溶劑中；(b)冷卻在步驟(a)中獲得的所述溶液或懸浮液；(c)分離在步驟(b)中獲得的所述晶體固體；和(d)干燥在步驟(c)中獲得的所述固體。
32.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中，在步驟(a)中使蘋果酸舒尼替尼溶解。
33.根據(jù)權利要求31或32所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑是水。
34.根據(jù)權利要求31至33中任一項所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑被加熱。
35.根據(jù)權利要求34所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑在60-80°C下進行加熱。
36.根據(jù)權利要求35所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑在約62°C下進行加熱。
37.根據(jù)權利要求31至36中任一項所述的方法，其中，步驟(b)包括冷卻至室溫。
38.一種用于制備根據(jù)權利要求26至30中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼的晶體形式 IV的方法，包括以下步驟(a)將蘋果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和蘋果酸溶解或懸浮于溶劑中；(b)向在步驟(a)中獲得的所述溶液或懸浮液中加入抗溶劑；(c)冷卻在步驟(b)中獲得的所述溶液或懸浮液；(d)分離在步驟(c)中獲得的所述晶體固體；和(e)干燥在步驟(d)中獲得的所述固體。
39.根據(jù)權利要求38所述的方法，其中，在步驟(a)中使蘋果酸舒尼替尼溶解。
40.根據(jù)權利要求38或39所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑是水。
41.根據(jù)權利要求38至40中任一項所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑被加熱。
42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑在60-80°C下進行加熱。
43.根據(jù)權利要求42所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑在約75°C下進行加熱。
44.根據(jù)權利要求38至43中任一項所述的方法，其中，步驟(c)包括冷卻至室溫。
45.根據(jù)權利要求38至44中任一項所述的方法，其中，所述抗溶劑選自醇、酮、酯、腈、 醚、烴或商代烴。
46.根據(jù)權利要求45所述的方法，其中，所述抗溶劑選自醇、乙腈、丙酮、1，4-二噁烷或THF。
47.根據(jù)權利要求46所述的方法，其中，所述抗溶劑是醇。
48.根據(jù)權利要求47所述的方法，其中，所述抗溶劑是Cl C6醇或取代的醇。
49.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中，所述取代的醇是乙氧基乙醇。
50.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中，所述Cl C6醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇或叔丁醇。
51.一種用于制備蘋果酸舒尼替尼的晶體形式I的方法，包括以下步驟(a)將蘋果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和蘋果酸溶解或懸浮于溶劑中；(b)冷卻在步驟(a)中獲得的所述溶液或懸浮液；(c)分離在步驟(b)中獲得的所述晶體固體；和(d)干燥在步驟(c)中獲得的所述固體。
52.根據(jù)權利要求51所述的方法，其中，在步驟(a)中溶解蘋果酸舒尼替尼。
53.根據(jù)權利要求51或52所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑是羥基溶劑或極 性非質子溶劑。
54.根據(jù)權利要求53所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑選自環(huán)戊醇、環(huán)己醇、甲 氧基乙醇或N，N- 二甲基乙酰胺。
55.根據(jù)權利要求51至54中任一項所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑經(jīng)加熱 以溶解所述蘋果酸舒尼替尼。
56.根據(jù)權利要求51至55中任一項所述的方法，其中，步驟(b)包括冷卻至室溫。
57.一種用于制備蘋果酸舒尼替尼的晶體形式I的方法，包括以下步驟(a)將蘋果酸舒尼替尼，或舒尼替尼和蘋果酸溶解或懸浮于溶劑中；(b)向在步驟(a)中獲得的所述溶液或懸浮液中加入抗溶劑；(c)冷卻在步驟(b)中獲得的所述溶液或懸浮液；(d)分離在步驟(c)中獲得的所述晶體固體；和(e)干燥在步驟(d)中獲得的所述固體。
58.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中，在步驟(a)中使蘋果酸舒尼替尼溶解。
59.根據(jù)權利要求57或58所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑是極性非質子溶劑、醇或烷氧基醇。
60.根據(jù)權利要求59所述的方法，其中，所述極性非質子溶劑是DMF、DMAc或DMS0。
61.根據(jù)權利要求59所述的方法，其中，所述烷氧基醇是甲氧基乙醇。
62.根據(jù)權利要求57至61中任一項所述的方法，其中，步驟(a)中的所述溶劑經(jīng)加熱 以溶解所述蘋果酸舒尼替尼。
63.根據(jù)權利要求62所述的方法，其中，所述溶劑在55 115°C下進行加熱。
64.根據(jù)權利要求57至63中任一項所述的方法，其中，所述抗溶劑選自醇、酮、酯、腈、 醚、烴或商代烴。
65.根據(jù)權利要求64所述的方法，其中，所述抗溶劑選自水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁 醇、1-戊醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、乙氧基乙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、二乙 基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸正戊酯、DCM、1，4- 二噁烷、THF、叔丁基甲醚、 乙醚、甲苯或二甲苯。
66.根據(jù)權利要求57至65中任一項所述的方法，其中，步驟(c)包括冷卻至室溫。
67.通過根據(jù)權利要求51至66中任一項所述的方法獲得的蘋果酸舒尼替尼的晶體形式Io
68.一種藥物組合物，包含根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式 III、或根據(jù)權利要求26至30中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式IV、或根據(jù)權利要求67 所述的蘋果酸舒尼替尼形式I。
69.根據(jù)權利要求68所述的藥物組合物，用于治療或預防癌癥或腫瘤。
70.根據(jù)權利要求69所述的藥物組合物，用于治療或預防不能切除的和/或轉移的惡 性胃腸道間質瘤(GIST)或晚期和/或轉移的腎細胞癌(MRCC)。
71.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式III、或根據(jù)權利要求26 至30中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式IV、或根據(jù)權利要求67所述的蘋果酸舒尼替尼 形式I用做藥物的應用。
72.根據(jù)權利要求71所述的蘋果酸舒尼替尼，用于治療或預防癌癥或腫瘤。
73.根據(jù)權利要求72所述的蘋果酸舒尼替尼，用于治療或預防不能切除的和/或轉移 的惡性胃腸道間質瘤(GIST)或晚期和/或轉移的腎細胞癌(MRCC)。
74.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式III、或根據(jù)權利要求26 至30中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式IV、或根據(jù)權利要求67所述的蘋果酸舒尼替尼 形式I在制備用于治療或預防癌癥或腫瘤的藥物中的應用。
75.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式III、或根據(jù)權利要求26 至30中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式IV、或根據(jù)權利要求67所述的蘋果酸舒尼替尼 形式I在制備用于治療或預防不能切除的和/或轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)或晚期 和/或轉移的腎細胞癌(MRCC)的藥物中的應用。
76.一種治療或預防癌癥或腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者給予治療或預 防有效劑量的根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式III、或根據(jù)權利要 求26至30中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式IV、或根據(jù)權利要求67所述的蘋果酸舒尼 替尼形式I。
77.一種治療或預防不能切除的和/或轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)或晚期和/或 轉移的腎細胞癌(MRCC)的方法，所述方法包括向有需要的患者給予治療或預防有效劑量 的根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式III、或根據(jù)權利要求26至30 中任一項所述的蘋果酸舒尼替尼形式IV、或根據(jù)權利要求67所述的蘋果酸舒尼替尼形式 I。
全文摘要
本發(fā)明涉及蘋果酸舒尼替尼的新型多晶型物形式III和IV、含有這種新型多晶型物的藥物組合物和這種藥物組合物的用途。本發(fā)明進一步涉及用于制備蘋果酸舒尼替尼多晶型物形式I、III和IV的方法。
文檔編號C07D403/06GK101983195SQ200980112056
公開日2011年3月2日 申請日期2009年2月20日 優(yōu)先權日2008年2月21日
發(fā)明者巴拉蒂·喬杜里, 普拉卡什·班索德, 蘇納達·菲德塔爾, 阿沛·蓋頓德 申請人:基因里克斯(英國)有限公司