專利名稱：：一種阿戈美拉汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及阿戈美拉汀的制備方法。
背景技術(shù)：
：阿戈美拉汀，或^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺為首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，具有良好的抗抑郁效果。其起效較快，對(duì)抑郁及其伴隨的焦慮、失眠等癥狀均有較好的療效，且不良反應(yīng)少，安全性高，為臨床治療MDD提供了新方法，具有很高價(jià)值的藥理性質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下所示O阿戈美拉汀阿戈美拉汀由Servier公司開發(fā)研制，于2009年5月在歐洲獲批上市。(I)(II)(III)(IV)EP0447285中描述了阿戈美拉汀制備及其治療用途，以7_甲氧基_1_四氫萘酮為起始物料，與溴乙酸乙酯經(jīng)Reformatsky反應(yīng)，硫脫氫芳構(gòu)化制得(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙酯，再經(jīng)水解、酰氯化、氨化、脫水消除、還原、乙?；舶藗€(gè)反應(yīng)步驟合成阿戈美拉汀，收率低于30%。第一步使用到剌激性較大的溴乙酸乙酯，不利于環(huán)保。第二步芳構(gòu)化不完全，皂化后難得到較純的產(chǎn)品。另外，第七步采用了高壓操作，需要300個(gè)大氣壓下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備要求較高，很難應(yīng)用于工業(yè)化。文獻(xiàn)SynthesisofNaphthalenicMelatoninReceptorLigands記載了上述式(II)化合物，即(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的三步法合成方法，第一步以THF為溶劑，與LiCH^N作用，_781:下反應(yīng)進(jìn)行，超低溫操作在工業(yè)化中難以實(shí)現(xiàn)。第三步，脫水步驟中使用苯回流，從成本和環(huán)境考慮，不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。US5194614中記載了阿戈美拉汀中間體(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的合成方法，第一步反應(yīng)采用苯為溶劑，從環(huán)境方面考慮，不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。CN200510071611.6中記載了阿戈美拉汀的新合成方法，其中式(III)化合物，即2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺的合成方法，在30Bar的氫氣壓下進(jìn)行反應(yīng)，不如本發(fā)明中的3常壓條件下反應(yīng)更適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。CN101161638A中公開了阿戈美拉汀中間體的制備方法，即式(II)化合物(7_甲氧基-1-萘基)乙腈采用鈀炭在高溫下熔融脫氫反應(yīng)制備得到，鈀炭?jī)r(jià)格昂貴，易自燃，使用過(guò)程中需要特別注意，高溫反應(yīng)需20(TC下進(jìn)行，不利于工業(yè)化的轉(zhuǎn)化。阿戈美拉汀的市場(chǎng)前景和經(jīng)濟(jì)效益潛力巨大，因此尋找一種經(jīng)濟(jì)的、可工業(yè)化的制備方法就更顯得尤為重要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)的、大規(guī)模的制備阿戈美拉汀及其中間體的方法。本發(fā)明提供阿戈美拉汀的制備方法包括以下步驟(I)(II)(III)(IV)1、式(I)化合物在DDQ(二氯二氰基苯醌)作用，以氯仿為溶劑下脫氫得到式(II)化合物；2、式(II)化合物經(jīng)硼氫化鈉還原，在氯化鎳作用下得到式(III)化合物；3、式(III)化合物和乙酰氯、三乙胺作用下得到式(IV)化合物。其中第一步中的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選氯仿；反應(yīng)溫度為0-6(TC，優(yōu)選30-40°C。第二步中催化劑硼氫化鈉的用量為式(II)化合物重量的10-80%，優(yōu)選20-30%。氯化鎳的用量為式(II)化合物重量的20-60%，優(yōu)選20-45%。反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選乙醇。反應(yīng)溫度為_5-701:，優(yōu)選20-301:。第三步中三乙胺的用量為為式(III)化合物物質(zhì)的量的l-5倍，優(yōu)選2-4倍。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選二氯甲烷。反應(yīng)溫度為-10-60°〇，優(yōu)選20-301:。本發(fā)明提供的進(jìn)一步具體的反應(yīng)是1、式(I)化合物在DDQ、氯仿攪拌下滴加其氯仿溶液，滴加完畢，回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢，抽濾后，堿液洗滌，有機(jī)相干燥、旋蒸得到式(II)化合物；2、式(II)化合物在氯化鎳、乙醇攪拌下，經(jīng)硼氫化鈉還原得到式(III)化合物；3、式(III)化合物和乙酰氯、三乙胺，在溶劑中反應(yīng)得到式(IV)化合物。本發(fā)明的方法工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)步驟較短為3步，收率較EP0447285高，是適合經(jīng)濟(jì)的、規(guī)模的制備阿戈美拉汀的方法。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例14[OOSO](7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制備向反應(yīng)瓶中加入DDQ200g，氯仿2L，攪拌下，滴加(7-甲氧基-3，4-二氫-l-萘基)乙腈270g的氯仿0.5L溶液。滴加完畢，回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液用飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸出溶劑得棕色固體，固體在乙醇中攪拌，抽濾，濾餅干燥得251g淺黃色固體，收率95%。熔點(diǎn)82-84。C實(shí)施例22-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制備向反應(yīng)瓶中加入(7-甲氧基-l-萘基)乙腈193g，氯化鎳40g，乙醇lL，攪拌下，滴加45g硼氫化鈉的乙醇0.5L溶液。滴加完畢，室溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢，加入鹽酸，減壓蒸干得殘余物溶于水中，抽濾，濾液用乙酸乙酯洗滌。水相用氫氧化鈉溶液調(diào)PH9-10，乙酸乙酯萃取，水洗至中性。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸干溶劑，得159g油狀物，收率80%。實(shí)施例3阿戈美拉汀(N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)的制備向反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷1L，2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺126g，攪拌下加入三乙胺95g，然后滴加100g乙酰氯的200ml二氯甲烷的混合溶液，室溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓蒸出溶劑，加水，攪拌析晶。抽濾，濾餅干燥得148g固體，收率98X。熔點(diǎn)105-107°C實(shí)施例4阿戈美拉汀的制備向反應(yīng)瓶中加入DDQ100g，氯仿1L，攪拌下，滴加(7-甲氧基-3，4-二氫-l-萘基)乙腈140g的氯仿0.3L溶液。滴加完畢，回流反應(yīng)。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液用飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸出溶劑得棕色固體，固體在乙醇中攪拌，抽濾，濾餅干燥得126g淺黃色固體，收率96%。向反應(yīng)瓶中加入上述淺黃色固體126g，氯化鎳27g，乙醇O.7L，攪拌下，滴加30g硼氫化鈉的乙醇0.4L溶液。滴加完畢，室溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢，加入鹽酸，減壓蒸干得殘余物溶于水中，抽濾，濾液用乙酸乙酯洗滌。水相用氫氧化鈉溶液調(diào)pH9-10，乙酸乙酯萃取，水洗至中性。有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓蒸干溶劑，得105g油狀物，收率81X。向反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷0.8L，上述油狀物105g，攪拌下加入三乙胺80g，然后滴加84g乙酰氯的160ml二氯甲烷的混合溶液，室溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液減壓蒸出溶劑，加水，攪拌析晶。抽濾，濾餅干燥得122g固體，收率96%，總收率為75%。本發(fā)明與其他專利的對(duì)比<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>綜合反應(yīng)步驟、收率、操作，可知本發(fā)明的方法工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)步驟較短，是適合經(jīng)濟(jì)的、規(guī)模的制備阿戈美拉汀的方法。權(quán)利要求一種阿戈美拉汀的制備方法，具體為式(I)化合物在DDQ作用下脫氫得到式(II)化合物，式(II)化合物經(jīng)硼氫化鈉還原得到式(III)化合物，式(III)化合物和乙酰氯反應(yīng)得到式(IV)化合物。F200910244386XC00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，具體為式(I)化合物在二氯二氰基苯醌作用，以氯仿為溶劑下脫氫得到式(II)化合物；式(II)化合物經(jīng)硼氫化鈉還原，在氯化鎳作用下得到式(III)化合物；式(III)化合物和乙酰氯、三乙胺作用下得到式(IV)化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，具體為式(I)化合物在DDQ、氯仿攪拌下滴加其氯仿溶液，滴加完畢，回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，抽濾后，堿液洗滌，有機(jī)相干燥、旋蒸得到式(II)化合物；式(II)化合物在氯化鎳、乙醇攪拌下，經(jīng)硼氫化鈉還原得到式(III)化合物；式(III)化合物和乙酰氯、三乙胺，在溶劑中反應(yīng)得到式(IV)化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的合成式(II)化合物方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0-60°C。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成式(II)化合物方法，反應(yīng)溫度為30-40°C。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的合成式(III)化合物方法，其特征在于催化劑硼氫化鈉的用量為式(II)化合物重量的10-80%。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成式(III)化合物方法，其特征在于催化劑硼氫化鈉的用量為式(II)化合物重量的20-30%。8.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的合成式(III)化合物方法，其特征在于氯化鎳的用量為式(II)化合物重量的20-60%。9.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的合成式(III)化合物方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-5-70°C。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成式(III)化合物方法，其特征在于反應(yīng)溫度為20-30°C。11.如權(quán)利要求1、2或3所述的合成式(IV)化合物方法，其特征在于三乙胺的用量為式(III)化合物物質(zhì)的量的1-5倍。12.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的合成式(IV)化合物方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-10-60°C。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的合成式(IV)化合物方法，特征在于反應(yīng)溫度為20-30°C。全文摘要本發(fā)明涉及阿戈美拉汀的制備方法，其目的在于經(jīng)濟(jì)的、大規(guī)模的制備阿戈美拉汀，其特征在于式(I)化合物在DDQ作用下脫氫得到式(II)化合物，式(II)化合物經(jīng)硼氫化鈉還原得到式(III)化合物，式(III)化合物和乙酰氯反應(yīng)得到式(IV)化合物，式(IV)化合物即阿戈美拉汀。文檔編號(hào)C07C231/00GK101735091SQ20091024438公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2009年12月30日優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日發(fā)明者盧文,張志強(qiáng),徐劍,李萍,諶倫華申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司