專利名稱：：一種阿戈美拉汀晶形a制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗抑郁藥物阿戈美拉汀的一種晶形A制備方法。
背景技術(shù)：
：阿戈美拉汀，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，化學(xué)名稱為N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受體激動(dòng)劑，同時(shí)也是5_羥色胺2c(5HT2C)受體拮抗劑，可直接與神經(jīng)突觸后膜的5-HT2C受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5-HT濃度，因而沒(méi)有5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見(jiàn)副作用。該藥的另一獨(dú)特作用靶點(diǎn)在MT受體，通過(guò)對(duì)MT1和MT2受體的激動(dòng)作用，可調(diào)整患者的24小時(shí)節(jié)律、改善患者的睡眠質(zhì)量，從而促進(jìn)抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。阿戈美拉汀的制備方法在歐洲專利說(shuō)明書(shū)EP0447285A和中國(guó)專利說(shuō)明書(shū)CN101041629A中已有描述。歐洲專利EP0447285A說(shuō)明書(shū)中提到了使用異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，但我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)室研究表明，使用異丙醚結(jié)晶可以得到晶形A、晶形VI或者它們的混晶，制備單一晶形A的實(shí)驗(yàn)條件難以控制，重現(xiàn)性不好。中國(guó)專利說(shuō)明書(shū)CN101041629A中描述了阿戈美拉汀通過(guò)乙醇和水混合溶劑制備晶形II的方法。中國(guó)專利說(shuō)明書(shū)CN1907959A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后緩慢冷卻制備晶形III的方法。中國(guó)專利說(shuō)明書(shū)CN1907957A中描述了將阿戈美拉汀加熱熔化，然后在50至70°C之間迅速冷卻，并在7(TC維持約5小時(shí)制備晶形IV的方法。中國(guó)專利說(shuō)明書(shū)CN1907958A中描述了將阿戈美拉汀進(jìn)行所謂的"高能"機(jī)械研磨得到晶型V。該專利中還描述了另一種晶型V的制備方法，即將阿戈美拉加熱直至完全熔化，然后立即放置于室溫下并同時(shí)加入少量新制備的晶型V，冷卻直到結(jié)晶完成。中國(guó)專利說(shuō)明書(shū)CN101429134A中描述了將阿戈美拉汀的異丙醚溶液在沸騰下加熱，然后快速冷卻至ot:，真空過(guò)濾得到晶形vi的方法。該專利中還描述了另一種晶型VI的制備方法，即在環(huán)境溫度下、在高壓下將阿戈美拉汀在水/乙醇混合物(50/50體積/體積)中結(jié)晶24小時(shí)。上述阿戈美拉汀晶形制備方法有些較為繁瑣，例如將阿戈美拉汀加熱熔化，然后冷卻得到相應(yīng)形態(tài)的晶體產(chǎn)物，需要使用特定的設(shè)備裝置；有些重現(xiàn)性不好，存在不確定因素，例如使用異丙醚結(jié)晶可以得到晶形A、晶形VI以及它們的混晶；有些使用溶劑重結(jié)晶方法會(huì)造成阿戈美拉汀產(chǎn)品損失，大大增大了工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的難度和成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人現(xiàn)開(kāi)發(fā)了一種阿戈美拉汀晶型的新的制備方法，該方法可以很確定地、重現(xiàn)性極好的獲得阿戈美拉汀晶型A。更具體而言，本發(fā)明涉及提供一種差示掃描熱分析在IO(TC附近有單一吸熱峰的阿戈美拉汀晶形A制備方法，該方法包括如下步驟(a)將阿戈美拉汀加熱溶解于甲醇中；(b)將阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至1020°C;(c)控制溫度1020°C，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。本發(fā)明使用溶解性好的良性溶劑甲醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解性很差的不良溶劑水滴加溶入阿戈美拉汀甲醇溶液中，水和甲醇是相互混溶的，水溶入甲醇中降低了甲醇對(duì)阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀形成過(guò)飽和而沉淀析出。由于在向阿戈美拉汀甲醇溶液加水使阿戈美拉汀結(jié)晶析出過(guò)程中，阿戈美拉汀溶液體系會(huì)放出大量的熱量，溫度會(huì)急劇升高，而當(dāng)溫度維持在較高時(shí)，加水結(jié)晶析出的阿戈美拉汀晶型出現(xiàn)混晶現(xiàn)象。而當(dāng)溫度維持在較低時(shí)，甲醇對(duì)阿戈美拉汀溶解度急劇降低，阿戈美拉汀會(huì)過(guò)飽和析出生成別的晶形。因此在上述的阿戈美拉汀晶型A的結(jié)晶過(guò)程中，控溫在102(TC中是必要的。上述制備過(guò)程中，其中甲醇用量相對(duì)于lg阿戈美拉汀所需用量?jī)?yōu)選為35ml。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甲醇用量相對(duì)于lg阿戈美拉汀所需用量為35ml時(shí)，阿戈美拉汀甲醇溶液在102(TC能形成飽和溶液。上述制備過(guò)程中，其中水用量相對(duì)于lml甲醇所需用量?jī)?yōu)選為810ml。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)水用量相對(duì)于lml甲醇所需用量為810ml時(shí)，甲醇水混合溶液對(duì)阿戈美拉汀已經(jīng)幾乎沒(méi)有溶解度。根據(jù)本發(fā)明制備得到的阿戈美拉汀晶形A，使用D/max-rA轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀(銅對(duì)陰極)測(cè)定其x-射線粉末衍射值，以布拉格2e角、晶面間距d和相對(duì)強(qiáng)度(以相對(duì)于最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)表征如下6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明提供的阿戈美拉汀晶形A制備方法，采用甲醇溶解阿戈美拉汀，再加水反滴析出晶體，相較于已知的阿戈美拉汀結(jié)晶方法，收率大大提高，達(dá)98%以上，且不需要特別的設(shè)備裝置，方法操作簡(jiǎn)單易行，工業(yè)生產(chǎn)的難度和成本大大降低，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1向反應(yīng)瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml甲醇，加熱升溫?cái)嚢枞芙?。將所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至102(TC，緩慢滴加2400ml飲用水，保持溫度1020°C;滴加完畢，過(guò)濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A99.lg，收率99.1%。所得阿戈美拉汀晶型A產(chǎn)品經(jīng)D/max-rA轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀(銅對(duì)陰極)測(cè)定，并以晶面間距d、布拉格2e角和相對(duì)強(qiáng)度(以相對(duì)于最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)表示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>21.2404.17966.621.8014.073415.722.5593.938114.723.0583.853912.323.9793.70815.124.6203.61298.124.8813.57563.225.4393.498515.026.0813.41382.826.3623.37802.927.0803.29008,527.7393.21343.828.9193.08492.730.1392.96275.131.5812.83079.731.9612.79797.233.0592.70742.533.3802.68212,0實(shí)施列2向反應(yīng)瓶中加入100g阿戈美拉汀、500ml甲醇，加熱升溫?cái)嚢枞芙狻⑺玫陌⒏昝览〖状既芤豪鋮s至102(TC，緩慢滴加5000ml飲用水，保持溫度1020°C;滴加完畢，過(guò)濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A98.7g，收率98.7%。實(shí)施列3向反應(yīng)瓶中加入100g阿戈美拉汀、400ml甲醇，加熱升溫?cái)嚢枞芙?。將所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至102(TC，緩慢緩慢滴加3200ml飲用水，保持溫度1020°C;滴10加完畢，過(guò)濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A98.4g，收率98.4X。實(shí)施列4向反應(yīng)瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml甲醇，加熱升溫?cái)嚢枞芙?。將所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至102(TC，緩慢滴加3000ml飲用水，保持溫度1020°C;滴加完畢，過(guò)濾析出的晶體，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A99.3g，收率99.3%。權(quán)利要求一種差示掃描熱分析在100℃附近有單一吸熱峰的阿戈美拉汀晶形A的制備方法，包括如下步驟(a)將阿戈美拉汀加熱溶解于甲醇中；(b)將阿戈美拉汀甲醇溶液冷卻至10～20℃；(c)控制溫度在10～20℃的條件下，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。2.根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于所述阿戈美拉汀(I)晶形A的X-射線粉末衍射值，以布拉格29角、晶面間距d和相對(duì)強(qiáng)度(以相對(duì)于最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)表征如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，所述甲醇用量相對(duì)于lg阿戈美拉汀所需用量為35ml。4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，所述水用量相對(duì)于lml甲醇所需用量為810ml。全文摘要本發(fā)明提供一種差示掃描熱分析在100℃附近有單一吸熱峰的阿戈美拉汀晶形A的制備方法。文檔編號(hào)C07C231/00GK101781225SQ200910225969公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2009年11月21日優(yōu)先權(quán)日2009年11月21日發(fā)明者周世偉,蹇鋒申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司