專利名稱：一種丁酸氯維地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型抗高血壓藥物丁酸氯維地平(Clevidipine butyrate)的制備方法。

背景技術(shù)：
高血壓是世界最常見的心血管疾病之一，有多種治療方法，其中降壓藥物治療效果較好，使用范圍最廣。
抗高血壓藥物有很多種，包括利尿降壓劑、中樞神經(jīng)和交感神經(jīng)抑制劑、腎上腺素能受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等。
丁酸氯維地平是第四代二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥物，能夠選擇性抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流，從而使血管松弛，血壓降低。其結(jié)構(gòu)如下式所示。它是近十年來國(guó)外首個(gè)靜脈注射用的降壓藥物，適合在不適用或不希望使用口服制劑的情況下進(jìn)行高血壓的治療，在心臟手術(shù)后急性血壓升高治療方面也有應(yīng)用。丁酸氯維地平起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓。與目前許多靜脈注射經(jīng)腎和(或)肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內(nèi)蓄積。

涉及丁酸氯維地平的專利和文獻(xiàn)有一些(WO2009/140527、WO2009/121031、WO2008/109343、WO2008/106659、WO2005/000217、WO2004/110375、WO2004/096217、WO2004/089416、WO2000/31035、WO1995/13066、WO1995/12578)，主要還是制劑的配方。關(guān)于丁酸氯維地平原料藥的合成主要有下面專利和文章(WO2000/31035、WO1995/13066、WO1995/12578、中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40，791等)，報(bào)道的合成方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)。
專利WO1995/12578提到了多條合成丁酸氯維地平的路線，不過其專利的實(shí)施案例里只介紹了從(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(中間體II)出發(fā)，通過酯化反應(yīng)合成丁酸氯維地平的路線(如下式所示)，該反應(yīng)需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，產(chǎn)物要通過制備色譜分離純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。中間體II的合成及其它合成路線的反應(yīng)和分離情況均未提及。

專利WO1995/13066也報(bào)道了從中間體II出發(fā)合成丁酸氯維地平，反應(yīng)需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，產(chǎn)物也要通過制備色譜分離純化。未提及中間體II的合成。
專利WO2000/31035報(bào)道了從(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-羧酸丙腈酯(中間體IV)出發(fā)合成丁酸氯維地平，產(chǎn)品可以通過重結(jié)晶純化。但未提及中間體IV的制備，且第二步酯化反應(yīng)使用乙腈溶劑，環(huán)境毒性較大。

此外，也有幾篇中間體IV的合成報(bào)道(Chem.Pharm.Bull.1994，42，1579；Chem.Pharm.Bull.1993，41，1049；Chem.Pharm.Bull.1993，41，108；JP 07126251等)。中間體IV可由三種原料一步直接合成(Method 1)，也能通過三種原料分步合成(Method 2)，不足之處是都要使用制備色譜分離純化，不適合大量制備產(chǎn)品。

綜上所述，目前丁酸氯維地平合成反應(yīng)不易控制，雜質(zhì)較多，產(chǎn)品多需要通過制備色譜分離純化，不利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種能提高收率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)生產(chǎn)的丁酸氯維地平的制備方法。
一種丁酸氯維地平的制備方法，包括如下步驟將2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合進(jìn)行一鍋Hantzsch反應(yīng)，然后加入堿催化劑脫除2-氰乙基制得關(guān)鍵中間體II(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸，關(guān)鍵中間體II再與正丁酸氯甲酯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液用乙酸乙酯和水處理后得到丁酸氯維地平粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)乙酸乙酯/石油醚、異丙醇/水或異丙醚/丙酮重結(jié)晶得到高純度丁酸氯維地平III。

在上述丁酸氯維地平的制備方法中，所述Hantzsch反應(yīng)的溶劑為異丙醇，反應(yīng)溫度為20-180℃，反應(yīng)時(shí)間為2-24h，隨后加入堿催化劑脫除2-氰乙基，用二氯甲烷洗滌水相，水相緩慢加入磷酸，得到關(guān)鍵中間體(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸。
在上述丁酸氯維地平的制備方法中，所述一鍋Hantzsch反應(yīng)還加入催化劑，所述催化劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿。有機(jī)堿優(yōu)選為三乙胺或吡啶；所述無機(jī)堿優(yōu)選為NaOH、KOH、CsOH、KHCO3、NaHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3。
在上述丁酸氯維地平的制備方法中，水解脫2-氰乙基保護(hù)基所用堿催化劑為Bu4NF、Na2S、Ca(OH)2、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2或Sr(OH)2。
在上述丁酸氯維地平的制備方法中，所述關(guān)鍵中間體與正丁酸氯甲酯的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn) ①原料3-氨基-2-丁烯酸甲酯可由價(jià)格低廉的化工原料乙酰乙酸甲酯很容易制備，原料乙酰乙酸丙腈酯可由化工原料雙乙烯酮或5-乙?；?2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮很容易制備。所涉及原料合成均無需制備色譜分離純化。
②中間體與正丁酸氯甲酯的反應(yīng)，以往的專利或文獻(xiàn)中有使用DMF為溶劑，N2保護(hù)下80℃反應(yīng)18h，產(chǎn)品丁酸氯維地平(III)需經(jīng)制備色譜分離純化才能得到符合制劑生產(chǎn)要求的原料藥。采用色譜分離無法應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明無N2保護(hù)，反應(yīng)液用乙酸乙酯和水處理后得到粗產(chǎn)品III，III再經(jīng)乙酸乙酯/石油醚(也可以是異丙醇/水、異丙醚/丙酮)重結(jié)晶而無需用制備色譜法純化，即可得到合格的產(chǎn)品，純度大于99.5％。本法工藝過程簡(jiǎn)單，成本低，適合工業(yè)生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 用下面的實(shí)施例詳細(xì)敘述本發(fā)明，但它不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II) 在圓底燒瓶中加入2，3-二氯苯甲醛(175g，1mol)，乙酰乙酸丙腈酯(160g，1.03mol)和3-氨基-2-丁烯酸甲酯(115g，1mol)，異丙醇作溶劑，50℃反應(yīng)12小時(shí)。減壓脫除溶劑后冷卻至室溫，加入氫氧化鈉的乙醇/水混合溶液，攪拌5h后再加入1L水，用二氯甲烷洗滌水相。水相緩慢加入300mL磷酸，有黃色沉淀生成，抽濾得固體273.2g，產(chǎn)率77％。IR(KBr，cm-1)3344，2950，1656，1477，1229，779.1H NMR(DMSO，ppm)δ＝11.59(s，1H)，8.81(s，1H)，7.38-7.21(m，3H)，5.30(s，1H)，3.48(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)；13C NMR(DMSO，ppm)δ＝168.46，167.27，149.09，145.82，144.89，131.35，129.61，129.51，128.02，127.92，102.34，101.03，50.39，38.35，18.07，18.04。
實(shí)施例2(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(III) 在圓底燒瓶中加入(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(171.0g，0.48mol)，無水碳酸鈉(101.8g，0.96mol)和3L DMF，再加入正丁酸氯甲酯(61.8mL，0.49mol)，60℃攪拌反應(yīng)12h。將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入2L乙酸乙酯和1L水，分離出有機(jī)相，干燥后脫除溶劑可得黃色固體。用乙酸乙酯/石油醚多次重結(jié)晶，得白色(略有亮黃色)固體97.5g，產(chǎn)率約45％。Mp.136.4℃-138.9℃。旋光度(c＝5，MeOH)。HPLC分析純度為99.8％。IR(KBr，cm-1)3333，3224，2966，1732，1711，1642，1618，1494，1272，1054，734.1HNMR(CDCl3，ppm)δ＝7.22-6.96(m，3H)，6.48(s，1H)，5.65(dd，2H，J＝5.5Hz，J＝16.1Hz)，5.38(s，1H)，3.52(s，1H)，2.21-2.15(m，8H)，1.56-1.48(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，ppm)δ＝172.25，167.72，165.82，147.56，147.10，144.22，132.69，130.90，129.64，128.16，126.94，103.61，101.56，78.53，50.79，38.30，35.67，19.44，18.85，17.88，13.35。
權(quán)利要求
1.一種丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于包括如下步驟將2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合進(jìn)行一鍋Hantzsch反應(yīng)，然后加入堿催化劑脫除2-氰乙基制得關(guān)鍵中間體(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸，關(guān)鍵中間體再與正丁酸氯甲酯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液用乙酸乙酯和水處理后得到丁酸氯維地平粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)重結(jié)晶得到高純度丁酸氯維地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙酯/石油醚、異丙醇/水或異丙醚/丙酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于所述Hantzsch反應(yīng)的溶劑為異丙醇，反應(yīng)溫度為20-180℃，反應(yīng)時(shí)間為2-24h，隨后加入堿催化劑脫除2-氰乙基，用二氯甲烷洗滌水相，水相緩慢加入磷酸，得到關(guān)鍵中間體(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于一鍋Hantzsch反應(yīng)加入的催化劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于一鍋Hantzsch反應(yīng)所用有機(jī)堿為三乙胺或吡啶；所用無機(jī)堿為NaOH、KOH、CsOH、KHCO3、NaHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于水解脫除2-氰乙基保護(hù)基所用堿催化劑為Bu4NF、Na2S、Ca(OH)2、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2或Sr(OH)2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述丁酸氯維地平的制備方法，其特征在于關(guān)鍵中間體與正丁酸氯甲酯的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丁酸氯維地平的制備方法，包括將2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合進(jìn)行一鍋Hantzsch反應(yīng)，然后加入堿催化劑脫除2-氰乙基制得關(guān)鍵中間體，關(guān)鍵中間體再與正丁酸氯甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到丁酸氯維地平粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再經(jīng)重結(jié)晶得到高純度丁酸氯維地平。原料3-氨基-2-丁烯酸甲酯可由價(jià)格低廉的乙酰乙酸甲酯制備，原料乙酰乙酸丙腈酯可由雙乙烯酮制備，所有原料合成均無需色譜分離純化。通過一鍋Hantzsch反應(yīng)合成中間體，反應(yīng)速度快，條件溫和，工藝可靠性好，中間體純度高。關(guān)鍵中間體與正丁酸氯甲酯的反應(yīng)條件容易控制，操作簡(jiǎn)便，成本低，后處理無需制備色譜分離純化，所得丁酸氯維地平純度高于99.5％，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/00GK101759631SQ20091021437
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者魯桂, 黎逢權(quán), 湯毅, 張霖澤, 高越 申請(qǐng)人:中山大學(xué), 廣州中大創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)中心有限公司