專利名稱：：咪唑[4,5-f][1,10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學藥物應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉及其取代衍生物是一類優(yōu)良的金屬螯合試劑，常被作為配體用于制備各種具有抗腫瘤活性的金屬配合物，特別是釕多吡啶配合物。吳建忠等報道了咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-苯基咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-氯苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2_(4-硝基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其釕配合物，并研究了它們對DNA分子的識別能力(Polyhedron,16(1)，103-107，1997)。Mei報道了2_(4_甲氧苯基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉的制備(InorganicaChimicaActa357，2004，285-293)以及2-(2-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-氯苯基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉和2-(2-硝基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的制備方法(TransitionMetalChemistry,2006，31:277-285)。Mei報道了2-(2-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉和2-(3-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的制備(DaltonTrans.，2003，1352-1359)以及2-(2-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的制備(TransitionMetChem，2008，33:499-503)，并報道了這些化合物用于制備手性釕(II)多吡啶配合物及其對DNA分子的識別。Liu等人報道了2-(4-羥苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉、2-(4-硝基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2_(2-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2_(2-氯苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉和2-(2-硝基苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉對腫瘤細胞的體外抑制實驗，在實驗條件下這些化合物對實驗的腫瘤細胞生長并不表現(xiàn)出明顯的抑制作用。中國專利NO:200680023377.2中報道了2-噴哚基咪唑并[4，5_d]菲咯啉衍生物及其在癌癥治療中的用途；國際專利申請N0:PCT/IB04/052433(W02005/047266)記載了很寬類別的2，4，5-三取代的咪唑化合物，包括一些1，10-菲咯啉取代化合物。目前，尚未有咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉及其衍生物在抗腫瘤活性方面的具體研究，因此，值得進一步探討。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種用于制備抗腫瘤藥物的咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物。本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的結(jié)構(gòu)式如下式所示其中，式中的R選自氫，碳原子數(shù)為16的烷基或碳原子為16的取代烷基，苯基或取代苯基，吡啶基或取代吡啶基，呋喃基或取代呋喃基，吡咯基或取代吡咯基，噻唑或取代噻唑基。上述苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑的取代基均選自羥基、硝基、鹵素、氨基、羧基、氰基、巰基、碳原子數(shù)為38的環(huán)烷基、S03H、碳原子數(shù)為16的烷基、碳原子數(shù)為26的鏈烯基、碳原子為26的鏈炔基、碳原子數(shù)為16的羥烷基、碳原子數(shù)為16的氨烷基、C02R'、C0NR'R，、COR'、S02R，R，、碳原子數(shù)為16的烷氧基、碳原子數(shù)為16的烷硫基、_N=NR'、NR'R'或三氟甲基；其中，所述R'選自H、碳原子數(shù)為廣6的烷基或苯基。具體地，本發(fā)明咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉化合物可以選自如下化合物咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(3-羥基-4-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-甲氧苯基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉、2-(4-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-氯苯基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉、2-(4-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(3-硝苯基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉、2-(2-氯苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉、2-(3-甲氧基-4-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(3-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-硝基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(3-氯苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(3-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-氟苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-溴苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-苯基咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(3，4-二羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4_乙氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-丙氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-異丙氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-丁氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-羧基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-二甲氨基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-硝基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-羧基苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(4-妣啶基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-呋喃)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-吡咯)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-噻唑)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉。咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉可具有充分的酸性官能團、堿性官能團或同時具有酸性和堿性官能團，因此該化合物可以與有機堿、無機堿、有機酸或無機酸反應(yīng)，形成藥學可接受的鹽，所謂藥學可接受的鹽即總體上藥學可接受的并且只要抗衡離子對鹽總體不會產(chǎn)物不利性質(zhì)，形成的鹽的特定抗衡離子不具有關(guān)鍵性質(zhì)的鹽，即咪唑[4，5_f][l，10]菲咯啉的衍生物，如咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽。上述無機酸優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、碳酸或磷酸。上述有機酸優(yōu)選對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、琥珀酸、擰檬酸、苯甲酸或乙酸。本發(fā)明咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉在制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用中，可將咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉與溶劑一起制備成藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。制備咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉及其衍生物的方法為本領(lǐng)域中的常用方法，如CHO具體步驟見下述文件記載Kriegetal，Natruforsch，1967，22b，132;Sarsharetal，TetrahedronLett,1996，37，835-838;吳建忠等，Polyhedron,1997，16(1)，103-107。Fischer等人(J.Am.Chem.Soc.，1961，83，4208-4210);Guijarroetal，J.Am.Chem.Soc.，1999，121,4155-4157;Chietal，Synth.Comm.，1994，24(15)，2119-2122;Armestoetal，Synthesis,Comm.，1994，24(15)，2119-2122;Armestoetal，Synthesis,1988,799-801);Yamadaetal，Bull.SocChem.Jpn.，1990，63(9)，2710-2712);Hiortetal，J.Am.Chem.Soc.1993，115，3448-3454;Tetrahedronletters2004,45(33)，6316-6363。具體地，上述制備方法可以是如下步驟菲咯啉5，6-二酮0.52g，取代醛2.4mmo1，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml蒸餾水，濃氨水調(diào)節(jié)pH=7，得黃色或者白色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥，無水乙醇溶解后，過6(Tl00目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，即得。經(jīng)體外實驗證明，咪唑[4，5_f][I，IO]菲咯啉及其衍生物對腫瘤細胞，尤其是對肺腺癌細胞、肝癌細胞和結(jié)腸癌細胞的生長有顯著的抑制作用，因此，咪唑[4，5_f][l，10]菲咯啉及其衍生物可以用于制備治療抗腫瘤細胞的藥物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果(1)本發(fā)明咪唑[4，5_f][I，IO]菲咯啉及其衍生物用于制備抗腫瘤藥物，可以抑制腫瘤細胞的發(fā)生和發(fā)展，特別是對肺腺癌細胞、肝癌細胞和結(jié)腸癌細胞的生長有顯著的抑制作用；(2)本發(fā)明咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉及其衍生物用于制備抗腫瘤藥物的療效顯著，安全無毒，藥理作用明顯，有很好的藥用前景。具體實施例方式下面結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。實施例1咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的制備菲咯啉5，6-二酮0.52g(2.4,1)，甲醛O.072g(2.4,1)，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml蒸餾水，濃氨水調(diào)節(jié)pH=7，得黃色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥。無水乙醇溶解后，過60-100目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率87%。CalculatedforC13H8N4H20(%):C:65.5;H:3.36;N:23.5;ESI—MS(inMeOH，m/z):238.4。實施例22-(2-三氟甲苯基)咪唑[4，5_f][I，IO]菲咯啉的制備菲咯啉5，6-二酮0.52g(2.4mmo1)，2_三氟甲基苯甲醛0.42g(2.4mmo1)，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml水，濃氨水調(diào)節(jié)pH=7，得黃色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥。無水乙醇溶解后，過60-100目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率84%。元素分析結(jié)果(％):C:63.0;H:2.91;N:14.3;ESI-MS(inMeOH，m/z):364.4。實施例32-(3-羥基-4-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的制備菲咯啉5，6-二酮0.52g(2.4mmo1)，3_羥基+甲氧苯甲醛0.36g(2.4,1)，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml水，濃氨水調(diào)節(jié)pH=7，得黃色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥。無水乙醇溶解后，過60-100目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率79%。元素分析結(jié)果(%):C:73.3;H:4.6;N:17.1;ESI-MS(inMeOH，m/z):326.5。實施例42-(4-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉菲咯啉5，6-二酮0.52g(2.4mmo1)，4-甲氧基苯甲醛0.33g(2.4mmo1)，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml水，濃氨水調(diào)節(jié)pH=7，得黃色或白色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥。無水乙醇溶解后，過60-100目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率85%。元素分析結(jié)果(％):C:69.3，H:4.09，N:16.0;ESI-MS(inMeOH，m/z):326.6。實施例52-(4-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的制備菲咯啉5，6-二酮0.52g(2.4,1)，4-三氟甲基苯甲醛0.42g(2.4,1)，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml水，濃氨水調(diào)節(jié)pH=7，得黃色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥。無水乙醇溶解后，過60-100目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率82%。元素分析結(jié)果(%):C:62.5;H:2.90;N:14.2;ESI-MS(inMeOH，m/z):364.4。實施例62-(4-氯苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉菲咯啉5，6-二酮0.52g(2.4,1)，4-氯苯甲醛0.27g(2.4,1)，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml水，濃氨水調(diào)節(jié)pH二7，得黃色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥。無水乙醇溶解后，過60-100目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率81%。元素分析結(jié)果(%):C:69.4;H:3.3;N:16.4;ESI-MS(inMeOH，m/z):328.5。實施例72-(4-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為4_羥基苯甲醛0.29g(2.4mmo1)。產(chǎn)率81%。元素分析結(jié)果(％):C:68.9;H:3.7;N:16.8;ESI-MS(inMeOH，m/z):330.1。實施例82-(3-甲氧基-4-羥苯基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為3_甲氧基_4_羥基苯甲醛0.36g(2.4mmo1)。產(chǎn)率78%。元素分析結(jié)果(％):C:73.2;H:4.5;N:17.0;ESI-MS(inMeOH，m/z):326.5。實施例92-(3-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為3-三氟甲基苯甲醛0.42g(2.4mmo1)。產(chǎn)率87%。元素分析結(jié)果(％):C:62.6;H:2.90;N:14.4;ESI-MS(inMe0H，m/z):364.4。實施例102-(2-硝苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為2_硝基苯甲醛0.36g(2.4mmo1)。產(chǎn)率81%。元素分析結(jié)果(％):C:63.2;H:3.3;N:19.2;ESI-MS(inMe0H，m/z):341.2。實施例112-(2-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為2_甲氧基苯甲醛0.33g(2.4mmo1)。產(chǎn)率86%。元素分析結(jié)果(％):C:69.5，H:4.09，N:16.1;ESI-MS(inMe0H，m/z):326.6。實施例122-(3-氯苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例l，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為3_氯苯甲醛O.27g(2.4mmo1)。產(chǎn)率86%。元素分析結(jié)果(％):C:69.1;H:3.5;N:16.2;ESI-MS(inMe0H，m/z):328.5。實施例132-(3-羥苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為3_羥基苯甲醛0.29g(2.4mmo1)。產(chǎn)率85%。元素分析結(jié)果(％):C:68.8;H:3.9;N:16.7;ESI-MS(inMe0H，m/z):330.1。實施例142-(2-羥苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為2_羥基苯甲醛0.29g(2.4mmo1)。產(chǎn)率82%。元素分析結(jié)果(％):C:68.9;H:3.8;N:16.8;ESI-MS(inMe0H，m/z):330.7。實施例152-(4-氟苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例l，將甲醛O.Q72g(2.4mmo1)改為4_氟苯甲醛O.30g(2.4mmo1)。8產(chǎn)率79%。元素分析結(jié)果(％):C:68.9;H:3.5;N:16.7;ESI-MS(inMeOH，m/z):312.3。實施例162-(4-溴苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例l，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為4_溴苯甲醛O.44g(2.4mmo1)。產(chǎn)率81%。元素分析結(jié)果(％):C:60.7;H:3.1;N:14.6;ESI-MS(inMeOH，m/z):356.5。實施例172-(4-甲苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為4_甲基苯甲醛0.28g(2.4mmo1)。產(chǎn)率84%。元素分析結(jié)果(％):C:73.0;H:4.5;N:16.8;ESI-MS(inMe0H，m/z):310.3。實施例182-苯基咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例l，將甲醛O.072g(2.4mmo1)改為苯甲醛0.25g(2.4mmo1).產(chǎn)率87%。元素分析結(jié)果(％):C:77.1;H:3.9;N:18.6;ESI-MS(inMeOH，m/z):277.7。實施例192-(4-乙氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為4-乙氧基苯甲醛0.36(2.4,1)。產(chǎn)率84%。元素分析結(jié)果(％):C:71.l，H:4.6，N:15.5;ESI-MS(inMeOH，m/z):340.2。實施例202-(4-丙氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為4-丙氧基苯甲醛0.39(2.4,1)。產(chǎn)率74%。元素分析結(jié)果(％):C:70.6，H:4.9，N:14.8;ESI-MS(inMeOH，m/z):354.3。實施例212-(4-異丙氧苯基)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為4-異丙氧基苯甲醛0.39(2.4,1)。產(chǎn)率76%。元素分析結(jié)果(％):C:70.5，H:4.9，N:14.8;ESI-MS(inMeOH，m/z):354.3。實施例222-(4-丁氧苯基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例1，將甲醛0.072g(2.4mmo1)改為4-丁氧基苯甲醛0.42(2.4,1)。產(chǎn)率71%。元素分析結(jié)果(％):C:71.2，H:5.6，N:14.1;ESI-MS(inMeOH，m/z):368.5。實施例232-(4-吡啶基)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例l，將甲醛O.072g(2.4mmo1)改為4-吡啶甲醛0.26g(2.4mmo1)。產(chǎn)率73%。元素分析結(jié)果(％):C:68.2;H:3.8;N:22.0;ESI-MS(inMeOH，m/z):297.4。實施例242-(2-呋喃)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉實驗方法同實施例l，將甲醛O.072g(2.4mmo1)改為2-呋喃甲醛0.23g(2.4mmo1)。產(chǎn)率77%。CalculatedforC18H10N40*H20(%):C:71.3;H:3.5;N:19.6;ESI-MS(inMeOH，m/z):286.3。實施例252-(2-咪唑)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉。實驗方法同實施例l，將甲醛O.072g(2.4mmo1)改為2_咪唑甲醛0.23g(2.4mrno1)。產(chǎn)率75%。元素分析結(jié)果(％):C:67.8;H:3.6;N:23.13;ESI-MS(inMeOH，m/z):293.4。實施例262-(2-噻唑)咪唑[4，5_f][1，10]菲咯啉。實驗方法同實施例l，將甲醛O.072g(2.4mmo1)改為2-噻唑甲醛0.20g(2.4mrno1)。產(chǎn)率76%。元素分析結(jié)果(％):C:65.2;H:3.0;N:20.1;ESI-MS(inMeOH，m/z):284.6。實施例27咪唑[4，5f][1，10]菲咯啉(IP)及其取代衍生物的體外抗腫瘤活性化合物體外抗腫瘤活性用IC50值(50%細胞生長抑制所需要的濃度)來評定將細胞按一定密度接種于含10X小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基(內(nèi)含適量青、鏈霉素和谷氨酰胺)的96孔板中，5%C02，37t:條件下培養(yǎng)24小時后，換用不同濃度受試藥物(用PBS配制成1yg/mL工作液，使用時按需要用培養(yǎng)基稀釋)的新鮮培養(yǎng)基，繼續(xù)培養(yǎng)48小時；然后每孔加入50iiL預冷50%三氯乙酸(TCA，終濃度為10%)，靜置5分鐘后，蒸餾水洗滌5次，空氣干燥，加入100iiLMTT染液，染色處理10min，l^醋酸溶液洗滌細胞4次，除去未結(jié)合染料，空氣干燥，最后加入150iiL1Ommol/LTris溶液，充分混勻后，酶標儀在490nm波長下測定OD值。每個樣品每個濃度平行實驗6次，取平均值。咪唑[4，5f][1，10]菲咯啉(IP)及其取代衍生物對A549(人肺腺癌)腫瘤細胞株的抑制活性見表l。從表1數(shù)據(jù)可以看出，咪唑[4，5f][I，IO]菲咯啉(IP)及其取代衍生物對肺腺癌A549細胞生長表現(xiàn)出顯著的抑制作用，有部分化合物對腫瘤細胞的半數(shù)致死量遠遠低于臨床上使用的抗腫瘤藥物順鉑，在腫瘤疾病的臨床治療中具有潛在的工業(yè)應(yīng)用價值。表1.咪唑[4，5f][1，10]菲咯啉(IP)及其取代衍生物的對人肺腺癌細胞A549的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的結(jié)構(gòu)式如下式所示其中，式中的R選自氫，碳原子數(shù)為廣6的烷基或碳原子為16的取代烷基，苯基或取代苯基，吡啶基或取代吡啶基，呋喃基或取代呋喃基，吡咯基或取代吡咯基，噻唑或取代噻唑基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑的取代基均選自羥基、硝基、鹵素、氨基、羧基、氰基、巰基、碳原子數(shù)為38的環(huán)烷基、s03h、碳原子數(shù)為16的烷基、碳原子數(shù)為26的鏈烯基、碳原子數(shù)為26的鏈炔基、碳原子數(shù)為16的羥烷基、碳原子數(shù)為16的氨烷基、C02R'、CONR'R'、C0R'、S02R，R'、碳原子數(shù)為16的烷氧基、碳原子數(shù)為16的烷硫基、-n二nr'、nr'r'或三氟甲基；其中，所述r'選自h、碳原子數(shù)為廣6的烷基或苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉選自如下化合物咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉、2-(3-羥基-4-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2_(4-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-氯苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-羥苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(3-硝苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(2-氯苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(3-甲氧基-4-羥苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(3-三氟甲苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉、2-(2-硝基苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉、2-(2-甲氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(3-氯苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(3-羥苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(2-羥苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-氟苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-溴苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-甲苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-苯基咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(3，4-二羥苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-乙氧苯基)咪唑[4，5_f][I，IO]菲咯啉、2-(4-丙氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-異丙氧苯基)咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉、2-(4-丁氧苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(2-羧基苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-二甲氨基苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-硝基苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(4-羧基苯基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2_(4-吡啶基)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(2-呋喃)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉、2-(2-吡咯)咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉、2-(2-噻唑)咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的咪唑[4，5-f][I，IO]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉的衍生物為咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉在藥學上可接受的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉的藥學上可接受的鹽是咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉與藥學可接受的酸或堿反應(yīng)得到的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述咪唑[4，5-f][l，10]菲咯啉的藥學上可接受的鹽為咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽或琥珀酸鹽；所述酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、碳酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、琥珀酸、檸檬酸或乙酸。8.權(quán)利要求17中任意一條權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于所述咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物對腫瘤細胞的生長或繁殖有抑制作用。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤細胞是肺腺癌細胞。10.—種制備權(quán)利要求l所述咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物的方法，其特征在于該方法為菲咯啉5，6-二酮0.52g，取代醛2.4mmo1，乙酸銨3.8g，30ml冰乙酸于50ml圓底燒瓶中加熱到ll(TC回流4小時，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入40ml蒸餾水，濃氨水調(diào)節(jié)pH二7，得黃色或者白色絮狀沉淀；抽濾，水洗，5(TC干燥，無水乙醇溶解后，過6(Tl00目硅膠柱，無水乙醇淋洗，得到淺黃色溶液，減壓旋干，得淺黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，即得。全文摘要本發(fā)明公開了咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉的結(jié)構(gòu)式如式I所示其中，R選自氫，碳原子為1~6的烷基或碳原子為1~6的取代烷基，苯基或取代苯基，吡啶基或取代吡啶基，呋喃基或取代呋喃基，吡咯基或取代吡咯基，噻唑基或取代噻唑基。本發(fā)明咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉及其衍生物用于制備抗腫瘤藥物，對腫瘤細胞有顯著的抑制作用。文檔編號C07D471/14GK101735217SQ20091021381公開日2010年6月16日申請日期2009年12月15日優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日發(fā)明者孫冬冬,梅文杰申請人:廣東藥學院