專利名稱：一種l-肌肽鋅的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備技術領域，具體涉及一種L-肌肽鋅的制備方法，更具 體說是一種通過離子交換的方式制備L-肌肽鋅的方法。
背景技術：
L-肌肽鋅的性狀為白色粉末，不溶于水，難溶于有機溶劑；分子式為C9H12N403Zn; L-肌肽鋅的英文化學名稱為Zinc N-(3-aminopropionyl) histidine，結構式如下
L-肌肽鋅(L-carnosinezincate)又名聚普瑞鋅(polaprezinc)，是日本Hamari化學股 份有限公司和Zeria制藥公司聯合開發(fā)的抗?jié)冃滤?。通過動物實驗模型研究表明，L-肌 肽鋅可加速慢性胃潰瘍的愈合，并能刺激上皮細胞層增殖。預先口服L-肌肽鋅藥液可防止 由水浸、組胺、鹽酸一阿司匹林一乙醇所引起的大鼠胃損傷的發(fā)展。L-肌肽鋅的制酸作用 強于碳酸氫鈉，其抗消化性潰瘍的功效高于乙酰谷酰胺鋁。因此L-肌肽鋅是一種具有抗氧 化作用的粘膜保護劑，且是早已被廣泛使用的有效消化性潰瘍治療藥物(日本專利1984年 -88270公報)。同時對肝炎和肝硬化等疾病有良好的療效，請見中國發(fā)明專利授權公告號 CN100349609C (肝硬化治療藥)。1993年該藥在日本遞交注冊申請，1994年在日本首次 上市，商品名Promac。 Bamarl公司于1989年在歐洲申請了聚普瑞鋅的化合物(結晶) 專利。未在中國査見有該藥的相關制備方法專利。
經檢索發(fā)現以EP0203320A2、 JP2007246401、 JP59033270、 JP64042471等為代表 的制備L-肌肽鋅的方法是將L-肌肽溶解于堿性的無水或含水份低的極性有機溶劑中， 然后將上述的溶液滴加到溶解有鋅鹽的有機溶劑中，滴加過程中產物析出，最后固液分離 得到粗產品，粗產品經過水相洗滌去鹽得最終產品。化學反應式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
但上述工藝存在著溶劑消耗量大，原料利用率低，產品中殘留鹽份髙等缺陷。

發(fā)明內容
本發(fā)明的任務在于提供一種無需使用溶劑、原料利用率髙和收率好而藉以降低制備 成本和滿足工業(yè)化生產要求的L-肌肽鋅的制備方法。
本發(fā)明的任務是這樣來完成的， 一種L-肌肽鋅的制備方法，其是將L-肌肽溶解于水 中形成L-肌肽水溶液，L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用，使L-肌肽吸附于樹脂上活化, 采用鋅鹽的水溶液洗脫上述吸附有L-肌肽的樹脂，洗脫液中的鋅離子與活化的L-肌肽分 子結合形成L-肌肽鋅并且從水中析出，對洗脫溶液固液分離，得到L-肌肽鋅。
在本發(fā)明的一個具體的實施例中，所述的L-肌肽溶解于水中為L-肌肽溶解于純水中。
在本發(fā)明的另一個具體的實施例中，所述的L-肌肽水溶液的質量百分比濃度為 0.5-2.5%。
在本發(fā)明的又一個具體的實施例中，所述的離子交換樹脂為大孔陰離子交換樹脂。 在本發(fā)明的再一個具體的實施例中，所述的大孔陰離子交換樹脂為大孔堿性陰離子 交換樹脂。
在本發(fā)明的還有一個具體的實施例中，所述的L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用的 作用方式為靜態(tài)或動態(tài)中的任意一種作用方式。
在本發(fā)明的更而一個具體的實施例中，所述的L-肌肽吸附于樹脂上活化的活化溫度 為0-10'c。
在本發(fā)明的進而一個具體的實施例中，所述的鋅鹽為鹵化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、醋 酸鋅、二水合醋酸鋅或髙氯酸鋅。
在本發(fā)明的又更而一個具體的實施例中，所述的洗脫的洗脫溫度為15-3(TC。 在本發(fā)明的又進而一個具體的實施例中，所述的采用鋅鹽的水溶液洗脫時的鋅鹽的
水溶液的流速為5.0-10.0 vvh—、
采用上述技術方案制備L-肌肽鋅收率良好，產品中鋅含量》22.0%，旋光度^
+8.0° ，質量穩(wěn)定；且上述技術方案中未使用有機溶劑，所使用的離子交換樹脂得以循環(huán)回用，主原料L-肌肽反應完全，從而可提高原料利用率，降低制備成本，滿足工業(yè)化生產 要求。
具體實施例方式
實施例l:
取光學純度99.5。/。以上的L-肌肽2.5g,用500g純水溶解，取預先準備好的優(yōu)選而非 限于地由中國河北省廊坊新時代化工有限公司生產的商品型號為D201大孔陰離子交換樹 脂即大孔堿性陰離子交換樹脂100g投入上述的L-肌肽水溶液，攪拌2.0h (靜態(tài)吸附)，溫 度控制于5-10'C，將吸附好的樹脂裝柱，用質量百分比濃度為2V。的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時溫度控制于15-20'C，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—、隨著洗脫的進行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離后80'C烘干，得L-肌肽鋅產品3g。質量收率120%;產品ZnW: 22.1%;旋光度 +8.0° 。上述過程的化學反應式如下
ROH- + L-Car - RCaT + OH陽
RCaf + ZnCl2 - RC1- + L-Car隱Zn
R--—-離子交換樹脂骨架； L-car-—-L-肌肽簡稱。 實施例2:
取光學純度99.5。/。以上的L-肌肽5.0g,用500g純水溶解，取預先處理好的同實施例 1所述的離子交換樹脂100g投入上述的L-肌肽水溶液，攪拌2.0h (靜態(tài)吸附靜態(tài)吸附 指定量的吸附劑和定量的溶液經過長時間的充分接觸而達到平衡。)，溫度控制于5-10'C， 將吸附好的樹脂裝柱，用鋅離子質量濃度2。/。的ZnCl2水溶液反向洗脫，洗脫時溫度控制 于20-30'C，洗脫速度控制于5.0-6.0vvh—、隨著洗脫的進行，生成的L-肌肽鋅從水溶液 中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離后80'C烘干得 L-肌肽鋅產品6.2g。質量收率124%;產品Zn%: 22.0%;旋光度+8.0° 。上述過程的 化學反應式如實施例1。
實施例3:
取光學純度99.5yo以上的L-肌肽20g,用1000g純水溶解，取預先處理好的D201 (商 品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱，將 上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附)，溫度控制于0-5C，流速控制為l.Ovvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2W的ZnCl2水溶液反向洗脫， 洗脫時溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于5.0-6.0vvh1。隨著洗脫的進行，生成的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離 后80'C烘干得L-肌肽鋅產品25.3g。質量收率126.5%;產品Zn%: 22.2%;旋光度 +8.0° 。上述過程的化學反應式如實施例1。 實施例4:
取光學純度99.5%以上的L-肌肽22.6g,用1000g純水溶解，取預先處理好的D293 (商品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂250g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C，流速 控制為l.Ovvh—1,肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2%的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時溫度控制于20-3(TC，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—1。隨著洗脫的進行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離，80'C烘干得L-肌肽鋅產品28.7g。質量收率127.0%;產品Zn%: 22.4%;旋光度 +8.3° 。上述過程的化學反應式如實施例1。
實施例5:
取光學純度99.5%以上的L-肌肽16.6g，用1000g純水溶解，取預先處理好的D202 (商品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C,流速 控制為1.0vvh—1，肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2%的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時溫度控制于20-3(TC，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—'。隨著洗脫的進行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離，80'C烘干得L-肌肽鋅產品21g。質量收率126.5%;產品Zn%: 22.2%;旋光度 +8.2° 。上述過程的化學反應式如實施例l。 實施例6:
取光學純度99.5%以上的L-肌肽22.6g，用1000g純水溶解，取預先處理好的D293 (商品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C，流速 控制為l.Ovvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2%的ZnCl2水溶液反向洗 脫，洗脫時溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于6.0-8.0 vvlT1。隨著洗脫的進行，生成
的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離，80X:烘干得L-肌肽鋅產品28.7g。質量收率127.2%;產品Zn%: 22.3%;旋光度 +8.4° 。上述過程的化學反應式如實施例1。 實施例7:
取光學純度99.5%以上的L-肌肽22.6g，用1000g純水溶解，取預先處理好的D293 (商品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附即通常采用的流通吸附， 把一定重量的吸附劑填充于吸附柱中，令濃度一定的溶液以一定的流速流過。)，溫度控制 于0-5*0，流速控制為1.0vvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2%的ZnS04 水溶液反向洗脫，洗脫時溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于5.0-6.0 vvh—、隨著洗脫 的進行，生成的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽 鋅洗脫液，固液分離，80'C烘干得L-肌肽鋅產品28.4g。質量收率125. 7%;產品Zn%: 22.0%; 旋光度+8.0° 。本實施例的化學反應式如下
ROff + L國Car - RCar陽 + OIT
RCar- + ZnS04 - RS042' + L國Car畫Zn
R_— 離子交換樹脂骨架，
L隱car-—L-肌肽簡稱。 實施例8:
取光學純度99.5%以上的L-肌肽20g,用1000g純水溶解，取預先處理好的D293 (商
品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱，將
上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C,流速控
制為1. Ovvh—',肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2%的醋酸鋅水溶液反向洗脫，
洗脫時溫度控制于20-25'C，洗脫速度控制于5.0-e.Ovvh-1。隨著洗脫的進行，生成的L-
肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分離，
80r烘干得L-肌肽鋅產品25.2g。收率126%;產品Zn%: 22.2%;旋光度+8.3° 。本實
施例的化學反應式如下
ROH國 + L-Car - RCar— + OH'
RCar- + Zn(CH3COO-)2 - RCH3COO'+ L-Car-Zn
R_離子交換樹脂骨架， L-car----L-肌肽簡稱。實施例9 :
取光學純度99.5%以上的L-肌肽22.6g,用1000g純水溶解，取預先處理好的D202 (商品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂250g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化，溫度控制于0-5'C，流速控制為 l.Ovvh1，肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2.5%的醋酸鋅水溶液反向洗脫， 洗脫時溫度控制于20-25°C,洗脫速度控制于8.0-10.0 vvh—'。隨著洗脫的進行，生成的 L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固液分 離，80'C烘干得L-肌肽鋅產品28.3g。質量收率125.2%;產品Zn%; 22.5%，旋光 度+8.4° 。上述過程的化學反應式如實施例8。 實施例10:
取光學純度99.5%以上的L-肌肽22.6g，用1000g純水溶解，取預先處理好的D201 (商品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附)，溫度控制于0-5'C,流速 控制為l.Ovvh—、肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2%的醋酸鋅水溶液反向洗 脫，洗脫時溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于6.0-8.0 vvh—1。隨著洗脫的進行，生成 的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液，固 液分離，80r烘干得L-肌肽鋅產品28.5g。收率126.1%;產品Zn%: 22.2%;旋光 度+8.2° 。上述過程的化學反應式如實施例8 實施例ll:
取光學純度99.5%以上的L-肌肽16.6g，用1000g純水溶解，取預先處理好的D201 (商品型號、大孔陰離子交換樹脂即大孔堿性陰離子交換樹脂)離子交換樹脂200g裝柱， 將上述肌肽溶液通過裝好的離子交換柱，吸附活化(動態(tài)吸附)，溫度控制于0-5"C，流速 控制為l.Ovvh—'，肌肽溶液上柱活化之后，用鋅離子質量濃度為2%的醋酸鋅水溶液反向洗 脫，洗脫時溫度控制于20-30'C，洗脫速度控制于8.0-10.0 vvh1。隨著洗脫的進行，生 成的L-肌肽鋅從水溶液中析出，當洗脫液中無固體洗出時，合并含有L-肌肽鋅洗脫液， 固液分離，8(TC烘干得L-肌肽鋅產品21.1g。質量收率127.1%;產品ZnW: 22.0%;旋光度: +8.2° 。上述過程的化學反應式如實施例8。
權利要求
1、一種L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于其是將L-肌肽溶解于水中形成L-肌肽水溶液，L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用，使L-肌肽吸附于樹脂上活化，采用鋅鹽的水溶液洗脫上述吸附有L-肌肽的樹脂，洗脫液中的鋅離子與活化的L-肌肽分子結合形成L-肌肽鋅并且從水中析出，對洗脫溶液固液分離，得到L-肌肽鋅。
2、 根據權利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽溶解于水中為L-肌肽溶解于純水中。
3、 根據權利要求l所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽水溶液的質量百分比濃度為0.5-2.5%。
4、 根據權利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的離子交換樹脂為大孔陰離子交換樹脂。
5、 根據權利要求4所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的大孔陰離子交換樹脂為大孔堿性陰離子交換樹脂。
6、 根據權利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用的作用方式為靜態(tài)或動態(tài)中的任意一種作用方式。
7、 根據權利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的L-肌肽吸附于樹脂上活化的活化溫度為0-10"。
8、 根據權利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的鋅鹽為鹵化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、醋酸鋅、二水合醋酸鋅或髙氯酸鋅。
9、 根據權利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的洗脫的洗脫溫度為15-30'C。
10、 根據權利要求1所述的L-肌肽鋅的制備方法，其特征在于所述的采用鋅鹽的水溶液洗脫時的鋅鹽的水溶液的流速為5.0-10.0 vvh—'。
全文摘要
一種L-肌肽鋅的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體的制備技術領域。其是將L-肌肽溶解于水中形成L-肌肽水溶液，L-肌肽水溶液與離子交換樹脂作用，使L-肌肽吸附于樹脂上活化，采用鋅鹽的水溶液洗脫上述吸附有L-肌肽的樹脂，洗脫液中的鋅離子與活化的L-肌肽分子結合形成L-肌肽鋅并且從水中析出，對洗脫溶液固液分離，得到L-肌肽鋅。優(yōu)點上述技術方案制備L-肌肽鋅收率良好，產品中鋅含量≥22.0％，旋光度≥+8.0°，質量穩(wěn)定；且上述技術方案中未使用有機溶劑，所使用的離子交換樹脂得以循環(huán)回用，主原料L-肌肽反應完全，從而可提高原料利用率，降低制備成本，滿足工業(yè)化生產要求。
文檔編號C07D233/64GK101659641SQ200910182738
公開日2010年3月3日 申請日期2009年9月4日 優(yōu)先權日2009年9月4日
發(fā)明者丁建飛, 嚴?？? 騰明清, 健 邢, 陸建剛, 陸水元 申請人:常熟富士萊醫(yī)藥化工有限公司