專利名稱：作為pdf抑制劑的n-甲?；u胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-甲酰基羥胺類化合物、這些化合物在各種醫(yī)療應(yīng)用中的用途(包括治療可用肽脫甲ilL&酶抑制劑治療的疾病，如細(xì)菌感染的治療)、以及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
宿主生物中微生物感染的治療要求在殺滅微生物的同時(shí)對(duì)宿主的損傷盡可能小的有效手段。因此，針對(duì)致病生物特有特征的藥物對(duì)治療來說是理想的。青霉素是這類藥物的一個(gè)極為熟知的例子。青霉素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成而起作用。由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的存活并不需要細(xì)胞壁，對(duì)受細(xì)菌感染的人給予青霉素會(huì)殺滅細(xì)菌但卻不殺傷人細(xì)胞。
但是，抗生素和抗微生物劑的使用也造成了對(duì)這些藥物的抗性增加。隨著細(xì)菌對(duì)較老的、使用較為廣泛的抗微生物劑產(chǎn)生抗性，必須開發(fā)新的抗微生物劑以為受微生物感染的人和非人動(dòng)物提供有效的治療。
肽脫甲?；甘且环N存在于原核生物如細(xì)菌中的金屬肽酶。原核生物中的蛋白質(zhì)合成是以N-甲?；琢虬彼?歴et)開始的。蛋白質(zhì)合成開始后，甲?；浑拿摷柞；?PDF)脫除。這一活性是蛋白質(zhì)成熟所必需的。現(xiàn)已證明，PDF對(duì)細(xì)菌的生長是必需的(Chang等，J， Bacteriol.， Vol. 171，pp. 4071-4072 (1989); Meinnel等，J. Bacteriol.， Vol. 176， No. 23， pp.
5" Vol. 13， No. 4， pp. 914-23 (1994))。由于真核生物的蛋白質(zhì)合成并不依靠歴et起始，所以能夠抑制PDF的藥
物對(duì)開發(fā)新的抗微生物藥物和抗菌藥物來說是誘人的候選藥物。原核生物，包括致病原核生物，描述于Balows A， Truper HG， Dworkin M， Harder Wand Schleifer K-H (eds.)， "The Prokaryotes"， 2nd ed.， New York:Springer畫Verlag (1992); Holt JG (主編)，"Bergey's Manual of SystematicBacteriology", Vols. 1-4， Baltimore: Williams & Wilkins (1982， 1986，1989)。
PDF屬于金屬蛋白酶這個(gè)大類。雖然PDF明顯具有能夠表征金屬蛋白酶的許多特征，但在許多重要方面不同于該大類的其他成員。首先，活性酶中的金屬離子似乎是Fe(II)，也有可能是另一種二價(jià)金屬陽離子，而不是較為常見的鋅離子(Rajagopalan等，J. Am. Chem. Soc" Vol. 119， pp.12418-12419(1997))。其次，該二價(jià)離子似乎不僅在催化方面，而且在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性方面都起到重要的作用。第三，該二價(jià)離子的第三個(gè)配體是半胱氨酸，而不是其他金屬蛋白酶中的組氨酸或谷氨酸，該配體不是位于HEXXH基序的C末端，而是位于氨基酸序列上的遠(yuǎn)處該基序的N末端。最后，溶液結(jié)構(gòu)表明PDF的二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)與其他原型金屬蛋白酶相比有明顯的差別(見Meinnel等，J. Mol. Biol" Vol. 262， pp. 375-386(1996))。 大腸桿菌co//)、 鑲熱月旨肪芽孢桿菌(丑""7/"sWe"/Y^/r"附印Ai7"s)、嗟熱棲熱菌(77^/7ii"s ^^//^//"5)的PDF已得到定性鑒定(見Meiimel等，J. Mol. Biol" Vol. 267， pp. 3749-3761 (1997))。Meinnel等人所研究的酶中所含的二價(jià)離子是鋅離子，從^#的蛋白質(zhì)中獲得了前面概述的結(jié)構(gòu)特征。該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)已用NMR法測(cè)定(見O，Connell等，J. Biomol. NMR， Vol. 13， No. 4， pp. 311-324 (1999))。
金屬蛋白酶對(duì)正常代謝的很多方面都是很關(guān)鍵的。其中稱為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的一類金屬蛋白酶參與組織重建過程，例如細(xì)胞外基質(zhì)的降解。據(jù)信，這些酶在正常的或有益的生物學(xué)現(xiàn)象中起作用，如妊娠過程中黃體的形成(見Liu等，Endocrinology, Vol. 140， No. 11， pp. 5330-5338(1999))、傷口愈合(Yamagiwa等，Bone, Vol. 25, No. 2， pp. 197-203 (1999))、以及健康兒童的骨骼生長(Bord等，Bone， Vol. 23， No. 1， pp. 7-12 (1998))。在許多疾病如癌癥、關(guān)節(jié)炎和自身免疫疾病中都曾并發(fā)涉及金屬蛋白酶的紊亂。
由于MMP在正常生理過程中的重要性，較為理想的是開發(fā)出抑制只存在于原核生物中的金屬蛋白酶PDF,同時(shí)又避免對(duì)MMP有明顯抑制的藥物。另夕卜，如果抑制PDF的治療效果勝過由于MMP抑制造成副作用的風(fēng)險(xiǎn)，則也可以使用同時(shí)也抑制MMP的PDF抑制劑。
現(xiàn)已開發(fā)出許多種化合物作為MMP和其他金屬蛋白酶的候選抑制劑，另外也有許多研究工作致力于尋找這些化合物及相關(guān)化合物的合成方法(見lzquierdo畫Martin等，J. Am. Chem. Soc.， Vol. 114， pp. 325-331 (1992);Cushman等，Chapter 5， "Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases"，Topics in Molecular Pharmacology, Burgen & Roberts, eds. (1981);Mohler等，Nature, Vol. 370, pp. 218-220 (1994); Gearing等，Nature, Vol.370， pp. 555-557 (1994); McGeehan等，Nature, Vol. 370， pp. 558-561 (1994);美國專利4,052,511、 4,303,662、 4，311，705、 4,321,383、 4,599,361、 4,804,676、5，128，346、 5，256，657、 5,268,384、 5,447,929、 5，453，423、 5，552，419、 5,614,625、5,643,908、 5,712,300、 5,869,518;歐洲專利公開EP 236872、 EP 274453、EP 334244、 EP 423943、 EP 489577、 EP 489579、 EP 497192、 EP 574758;PCT國際專利申請(qǐng)公開WO 90/05716、 WO 90/05719、 WO 91/02716、WO 92/13831、 WO 92/22523、 WO 93/09090、 WO 93/0卯97、 WO 93/20047、WO 93/24449、 WO 93/24475、 WO 94/02446、 WO 94/02447、 WO 94/21612、WO 94/25434、 WO 94/25435、 WO 95/33731、 WO 96/25156、 WO 96/26918、WO 97/30707、 WO 97/49674、 WO 98/55449、 WO 99/02510)。
對(duì)PDF抑制劑的研究工作比起MMP抑制劑來要少得多。國際專利申請(qǐng)WO 99/39704敘述了 N-甲?；u胺衍生物。Durand等人(Arch.Biochem. Bi叩hys" Vol. 367， No. 2， pp. 297-302 (1999))敘述了 PDF的肽醛抑制劑。Hao等人(Biochemistry， Vol. 38， pp. 4712-4719 (1999))敘述了 PDF抑制劑(S)-2-0-(H-膦酰氧基)-L-己酰基-L-亮氨酰-對(duì)硝基苯胺。Hu等人(Bioorg. Med. Chem. Lett.， Vol. 8， pp. 2479-2482 (1998))討論了 PDF的肽
7基H-膦酸酯抑制劑。Meinnel等人(Biochemistry, Vol. 38， No. 14，pp. 4288-4295 (1999))介紹了甲?；暮图匐氖荘DF抑制劑。
鑒定出能夠作用于對(duì)現(xiàn)有抗生素有抗性的細(xì)菌的新抗生素是十分重要的，有鑒于此，希望開發(fā)出可供作為抗菌劑和抗微生物劑評(píng)定和使用的新的PDF抑制劑。本發(fā)明滿足了這一需要。

發(fā)明內(nèi)容
具體地說，本發(fā)明提供一種N-[l-氧-2-烴基-3-(N-羥基甲酰氨基)-丙基-(^^J^芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烴或硫雜氮雜環(huán)4-7烴或二氮雜環(huán)4_7烴(本說明書中統(tǒng)稱為"本發(fā)明化合物")、其鹽或其前藥，例如式(I)的化合物或其鹽或其前藥
其中，X是-CH2-、 -S-、 -CH(OH)誦、醫(yī)CH(OR)-、 -CH(SH)-、國CH(SR)國、-CF2-、 -C-N(OR)-或-CH(F)，其中R為烴基；
Ri為芳基或雜芳基；
R2、 R3、 R4和Rs各自獨(dú)立地是氫或烴基，或(R2或R3)和(R4或Rs)共
同形成<:4_7環(huán)烴基；
n為0至3，前狄當(dāng)n是0時(shí)，X是-CH2-。在一個(gè)實(shí)施方案中，R,為式(II)的雜芳基其中，R^、 R7、 Rs和R9各自獨(dú)立地是氫、烴基、取代烴基、羥基、烴氧基、?；?、酰氧基、SCN、卣素、絲、硝基、硫代烴氧基、苯基、雜烴基芳基、烴基磺酰基或甲耽基；
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R,優(yōu)選為式(II)的雜芳基
(III)
其中R6、 R7、 Rg和R9與前面式(II)的定義相同；例如，其中
a. )R6是硝基、烴基、取代烴基、苯基、羥基、甲?；?、雜烴基芳基、烴氧基、?；蝓Ｑ趸粌?yōu)選烴基特別是d-7烴基、羥基、或烴氧基特別是d.7烴氧基；R7、 Rs和R9是氫；或
b. )Re、 Rs和R9是氫，R7是烴基、取代烴基、苯基、卣素、烴氧基或氰基，優(yōu)選烴基特別是Cw烴基、取代烴基特別是取代Cw烴基如-CF3、或烴f^特別是CK7烴氡基；或
c)R6、 R7和R9是氫，Rg是烴基、取代烴基、卣素、硝基、氰基、硫代經(jīng)氧基、酰氧基、苯基、烴基磺?；螋然鶡N基，優(yōu)選烴基特別是Cw烴基、取代烴基特別是-CF3、鹵素或g烴基;或者
d. )R6、 R7和Rg是氫，R9是烴基、鹵素或羥基；或
e. )R7和R9是氫，R6和Rs各自獨(dú)立地是卣素、烴基、取代烴基、苯基或緣；或
f. ) R7和R9各自是烴基或取代烴基，R6和Rs是氫；或
g. )R6和R9是氫，R7是經(jīng)基或取代烴基，Rs是硝基；或
h. )Rs和R9是氫，R6是氰基，R7是烴氡基；或
i. ) R7和Rs是氫，R6是烴基、取代烴基、烴氧基或SCN， R9是烴基或取代烴基；或j.)R6和R7是氫，Rs是硝基或卣素，R9是烴基或取代烴基；
或
k.)Rg、 R7、 Rs和R9是氫；或
1.) R6和R7與所連接的碳原子一起形成苯基，該苯基優(yōu)選被羥基取代，Rg和R9是氫；或
m.) R6和R;是氫，Rs和R9與所連接的碳原子一起形成苯基；或
n.)n是0;或
o.)n是O， R6、 R7、 Rg和R9各自獨(dú)立地是氫、烴基或鹵素，
更優(yōu)選的是R6、 R7、 Rg和R9是氫；或
p.)n是0， R6、 Rs和R9氫，R7是烴基；或q.)n是0， Re、 R7和R9氫，Rg是烴基或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R,具有式(11.2)
其中R6、 R7、 Rs和R9與前面式(II)的定義相同；優(yōu)選1^7和118與所連
接的碳原子一起形成苯基，R6和R9是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R具有式(III)
(III)
其中，R6、 R7、 Rg和R9各自獨(dú)立地是氫、烴基、取代烴基、苯基、卣素、羥基或烴M，例如其中
a. ) R6和Rs是氫，R9是氫或烴基，R7是炫基、取代烴基或苯基;
b. ) Re、 R7和R9是氫，Rs是面素、烴基或取代烴基；
c. )R7、 Rs和R9是氫，R6是羥基。
10在一個(gè)特別有用的實(shí)施方案中，雜芳基具有式(III.l)
(III.l)
其中R6、 R7、 Rg和R9與前面式(III)的定義相同。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R,是未取代的苯基或苯基被烴氧基(如甲氧基) 或芳氧基(如苯氧基)取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R具有式(IV)
其中Rn)和Rn各自獨(dú)立地是氫或卣素。優(yōu)選Rn)和Rn或者均為氫， 或者均為卣素。
除非特別指明，本說明書中使用的下列術(shù)語具有以下的含義。 術(shù)語"環(huán)烴"或"環(huán)烴基"含有3-7個(gè)環(huán)^f、子，是例如環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語"氮雜環(huán)4-7烴"含有一個(gè)環(huán)雜原子，該雜原子為氮。包括該雜原
子在內(nèi)，它含有4-7個(gè)、特別是4或5個(gè)環(huán)原子。
術(shù)語"硫雜氮雜環(huán)4_7烴"含有二個(gè)環(huán)雜原子，即氮和疏。包括這兩個(gè) 雜原子在內(nèi)，它含有4-7個(gè)、特別是5個(gè)環(huán)原子。
術(shù)語"二氮雜環(huán)4-7烴"含有二個(gè)環(huán)雜原子，這兩個(gè)雜原子均為氮。包 括這兩個(gè)雜原子在內(nèi)，它含有4-7個(gè)、特別是5個(gè)環(huán)原子。
術(shù)語"烴基"指飽和或不飽和脂族基團(tuán)，例如烯基或炔基、環(huán)烴基、 或取代烴基，包括具有1 - 10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。"烴基" 不論出現(xiàn)在何處，都優(yōu)選是飽和脂族基或環(huán)烴基，更為優(yōu)選的是d.7烴基, 特別是Cw烴基。"烴基，，的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正 庚基、環(huán)丙基，尤其是正丁基，
ii術(shù)語"取代烴基"指被1個(gè)或更多個(gè)取代基、優(yōu)選1 - 3個(gè)取代基取代 的烴基，所述取代基包括但不限于諸如囟素、低級(jí)烴氡基、羥基、巰基、 氛基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基等取代基。取代烴基的實(shí)例包括但不限于-CF" -CF2-CF3、羥甲基、l-或2-幾乙基、甲氧甲基、l-或2-乙氧乙基、羧甲基、 1-或2-羧乙基等。
術(shù)語"芳基，，指具有一個(gè)單環(huán)(包括但不限于諸如苯基等基團(tuán))或多個(gè) 稠合環(huán)(包括但不限于諸如萘基或蒽基)的6-14個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)， 尤其是苯基。
術(shù)語"雜芳基"指4-7元單環(huán)芳香雜環(huán)或由一個(gè)4-7元單環(huán)芳香雜環(huán) 和一個(gè)稠合苯環(huán)組成的雙環(huán)。該雜芳基在其環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)雜原子，優(yōu) 選一或二個(gè)雜原子，包括但不限于諸如N、 O和S等雜原子。優(yōu)選的雜芳 基是吡"^基、嘧^&或苯并二氧戊環(huán)基。
芳基或雜芳基可以未被取代或凈皮1個(gè)或更多個(gè)取代a代，所述取代 基包括但不限于Cw烴基，特別是d-4烴基，例如甲基、羥基、烴氧基、 ?；Ⅴｄ?、SCN、離素、絲、硝基、硫代烴緣、苯基、雜烴基芳 基、烴基磺?；图柞；?。
本說明書中所用的術(shù)語"g胺"指-NHC(O)-基團(tuán)，其中該基團(tuán)的氨 基部分與芳基/雜芳基連接，而該基團(tuán)的^&部分與氮雜環(huán)4_7烴、硫雜氮雜
環(huán)4_7烴或二氮雜環(huán)4_7烴連接。
術(shù)語"雜烴基"指如上定義的飽和或不飽和Cwo烴基，尤其是作為該 基團(tuán)的主鏈、支鏈或環(huán)鏈一部分的、含有一個(gè)或更多個(gè)雜原子的Cw雜烴 基。雜原子可以獨(dú)立地選自-NR-(其中R是氫或烴基)、-S-、 -O-和-P-，優(yōu) 選-nr-(其中r是氫或烴基)和/或-0-。雜烴基可以與分子的其^HP分在雜 原子(如果有可利用的價(jià)鍵)或碳原子處連接。雜烴基的實(shí)例包括但不限于 諸如畫0畫CHb、 -CH2OCH3、 CH2CH2OCH3 、 -SCH2-CH2-CH3 、 -CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2畫CH2畫NH畫CH2-CH2-等基團(tuán)。
該雜烴基可以未被取代或被1個(gè)或更多個(gè)取代基、優(yōu)選1 - 3個(gè)取代基 取代，所述取代基包括但不限于烴基、鹵素、烴lL^、羥基、巰基、M， 尤其是苯基。該基團(tuán)上的雜原子及碳原子可以被取代。雜原子也可以是氧化形式。
本說明書中所用的術(shù)語"烴氡基"是指與氧原子連接的Cwo烴基，優(yōu) 選C^烴氧基，更優(yōu)選C^烴氧基。烴M的實(shí)例包括但不限于諸如甲氧 基、乙H^、正丁M、叔丁fu^和婦丙氧基等基團(tuán)。
本說明書中所用的術(shù)語"?；?是指基團(tuán)-(O)CR，其中R是徑基，尤 其是Cw烴基，例如曱基。酖基的實(shí)例包括但不限于乙酰基、丙?；投?鉍。
本說明書中所用的術(shù)語"酰lL^"是指-OC(O)R，其中R是氫、烴基， 尤其是Cw烴基，例如甲基或乙基，或者苯基或如上所限定的取代烴基。
本說明書中所用的術(shù)語"烴氧a^"是指基團(tuán)-COOR，其中R是烴基， 尤其是Cw烴基，例如甲基或乙基。
本說明書中所用的術(shù)語"鹵素"是指氯、溴、氟、碘，尤其是氟。
本說明書中所用的術(shù)語"硫代烴氧基"是指基團(tuán)-SR，其中R是如上 所限定的烴基，例如甲疏基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等，
本說明書中所用的術(shù)語"雜烴基芳基"是指被芳基尤其是苯a代的 雜烴基如-0-CHr。苯基本身也可以被一個(gè)或更多個(gè)取代基如卣素(尤其是 氟和氯)和烴氧基(如甲氧基)取代。
本說明書中所用的術(shù)語"烴基磺?；?是指基團(tuán)-S02R，其中R是烴 基，尤其是d—7烴基，例如甲基磺酰基。
"保護(hù)基"是指具有下列特征的化學(xué)基團(tuán)l)能夠以良好的產(chǎn)率與所 期望的官能團(tuán)選擇性反應(yīng)，生成受保護(hù)底物，而該受保護(hù)底物對(duì)需要保護(hù) 的預(yù)定反應(yīng)是穩(wěn)定的；2)可以從受保護(hù)底物上選擇性脫除，生成所期望的 官能團(tuán)；3)可以被與這些預(yù)定反應(yīng)中存在或生成的其他官能團(tuán)相容的試劑 以良好的產(chǎn)率脫除。適宜的保護(hù)基的例子見于Greene等，"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed.， John Wiley & Sons， Inc., New York (1991)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基包括但不限于節(jié)氧羰基(CBz)、叔丁氧羰 基(Boc)、 叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、 9-努基甲氧羰基(Fmoc)，或 適宜的光不穩(wěn)定性保護(hù)基，例如6-硝基藜,氧g(Nvoc)、硝基胡椒基、 芘基甲氧絲、硝基爺基、二甲基二甲氧基千基、5-溴-7-硝基二氫吲咪基
13等。優(yōu)選的羥基保護(hù)基包括Fmoc、 TBDMS、光不穩(wěn)定性保護(hù)基(例如硝基 藜蘆氧基曱基醚(Nvom))、 Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙猛甲 基醚)。特別優(yōu)選的保護(hù)基包括NPEOC(4-硝基苯乙氧 )和NPEOM(4-硝基苯乙IU^甲氧M)。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，式(I)化合物可以以旋光異構(gòu)體、外消旋體或非對(duì)映異構(gòu) 體形式存在。例如，R2和R3為不同殘基的式(I)化合物或Rj和Rs為不同 殘基的式(I)化合物是不對(duì)稱的，因此可以有R或S構(gòu)型。應(yīng)該理解，本發(fā) 明包括所有對(duì)映體及其混合物。同樣的表述也適用于所提到的具有不對(duì)稱 碳原子的起始原料。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，可以以游離形式或鹽形式存在，例 如以可藥用鹽的形式存在。化合物的"可藥用鹽"指生理上或藥學(xué)上可接 受的鹽，該鹽具有母體化合物的所期望的藥理活性，并且不產(chǎn)生不良的毒 理效應(yīng)。這類鹽包括
(1) 與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，無機(jī)酸的例子有鹽酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機(jī)酸的例子有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷 丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲StiO苯曱酸、肉桂酸、扁桃 酸、曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、笨璜酸、4-氯M 酸、2-M酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基 乙酸、月桂基琉酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘 康酸等；或者
(2) 母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(如堿金屬離子、堿土 金屬離子或鋁離子)置換或者與有^U成(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配合而形成的鹽。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，可以起前藥的作用。"前藥"是指 在該前藥給予哺乳動(dòng)物宿主時(shí)能夠在體內(nèi)^^放出式(I)的活性母體藥物的任 何化合物。式(I)化合物的前藥的制備方法是修飾式(I)化合物中存在的官 能團(tuán)，使得該修飾可以在體內(nèi)裂解而釋放出母體化合物。前藥包括這樣一 些式(I)化合物，其中有一個(gè)羥基、氨基或巰基與任何可以在體內(nèi)裂解而分
14別再生出游離的羥基、氨基或巰基的基團(tuán)鍵接。前藥的例子包括但不限于 式(I)化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、
氨基甲酸酯(例如N， N-二甲^J^^)等。
在式(I)化合物中，以下含義本身或在任何亞組合中是優(yōu)選的
1. Ri是式(II.l)的雜芳基，其中Re、 R7和R9是氫，Rs是甲 基或三氟曱基；或Rg、 R7和Rg是氫，R9是氟；或&、 Rg和R9
是氫，R7是乙基或甲氧基；或R;、 Rs和R9是氫，Re是羥基；或 R7和Rs是氫，R6是曱氧基，R9是甲基；或Ri是式(ni.l)的雜芳基，
其中R6、 R7和R9是氫，Rg是氟或三氟甲基；或R6、 Rs和R9是氫， R7是乙基；優(yōu)選R,是式(II.1)的雜芳基，其中R6、 Rs和R9是氫， R7是乙基；或R,是式(III.l)的雜芳基，其中R6、 R7和R9是氫， Rs是氟。
2. X是-CHr、 -CH(OH)誦、國CH(OR)-、 -CF2畫或-CH(F)-，優(yōu) 選X是-CH2國；
3. R2、 R3、 R4是氫；
4. Rs是烴基，優(yōu)選Cw烴基如正丁基；
5. n是l。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明化合物例如式(I)化合物的方法，該方法 包括使式(V)化合物或其官能衍生物
(V)
其中R2、 R3、 R4和Rs如l上所限定，Y是羥基保護(hù)基；與式(VI)化 合物反應(yīng)
廠x、
HN\^(CH2)n
15其中Rp X和n如上所限定，X，是NH或O,需要時(shí)將以游離形式獲 得的產(chǎn)物化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，或者將以鹽形式獲得的產(chǎn)物化合物轉(zhuǎn)化成 游離形式。
式(V)化合物的官能衍生物包括例如卣化物，例如酰氯、酸酐或活化酯。 以上反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域已知的或下面的實(shí)施例中所公開的方法進(jìn) 行。該反應(yīng)可以方便地在堿存在下進(jìn)行，接著進(jìn)行氫化，氫化反應(yīng)優(yōu)選在 氫化催化劑存在下進(jìn)行。適宜的堿包括，例如Hunig堿(即二異丙基乙胺) 和無M如碳酸氫鈉。接著可以在所得產(chǎn)物中加入氬化催化劑(例如在濃縮 后)，優(yōu)選把催化劑如鈀炭或鈀黑。然后在氫氣氛下攪拌例如約16至24小 時(shí)。把催化劑的加入量?jī)?yōu)選為濃縮產(chǎn)物的約5 mol。/。至10 mol%。
作為起始原料使用的式(V)化合物可以用以下方法制備，例如在本領(lǐng)域 已知的中度堿性^Ht下使式(VII)化合物反應(yīng)，
(VII)
其中R2、 R3、 R4、 Rs和Y如上所限定。通常，該反應(yīng)可以如下進(jìn)行 使式(VII)化合物溶解在例如惰性溶劑如THF、 DMF、甲苯、二噴、烷或 CH2Cl2與水的混合物中，在冷卻后的混合物中加入過氧化氫，然后再加入 堿的水溶液。堿的實(shí)例包括例如碳酸氫鈉、氫氧化鋰、氬氧化鈉等。該堿 的用量?jī)?yōu)選為式(VII)化合物的約1.1至1.5當(dāng)量。
式(VII)化合物可以用以下方法制備例如如本領(lǐng)域所已知的，使其中 R2、 R3、 R4、 Rs和Y如上所限定的式(VIII)化合物與甲酸反應(yīng)。通常，該 反應(yīng)可以在例如0°C,通過將乙酸酐的甲酸溶液加入到式(VIII)化合物的甲 酸溶液中來進(jìn)行。
16<formula>formula see original document page 17</formula>
(XI)
式(VIII)化合物可以用以下方法制備例如如本領(lǐng)域所已知的，使其 中R2、 R3、 R4、 Rs如上所限定的式(IX)化合物與對(duì)甲苯磺酸在惰性有機(jī)溶 劑中的溶液及Na2C。3溶液(例如1M)反應(yīng)。
式(IX)化合物可以用以下方法制備例如如本領(lǐng)域所已知的，使其中 R2、 R3、和Rs如上所限定的式(X)化合物與其中Y為芳基、烴基、芳烴基 或甲硅烷基的羥基保護(hù)式(XI)化合物反應(yīng)。
式(X)化合物可以用以下方法制備例如如本領(lǐng)域所已知的，使式(XII) 化合物與新戊酰氣反應(yīng)，其中Rt如上所限定。
盡管未具體敘i^始原料的制備，這些化合物是已知的或可以用與本 領(lǐng)域已知方法類似的方法或如后面的實(shí)施例所公開的方法來制備。 ^使用以下縮寫 DIEA =二異丙基乙胺 DMF =二甲基甲酰胺 DMSO =二甲亞砜 EtOAc-乙酸乙酉旨 FC-閃式色鐠
17HATU =0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1\，]>[，]\，^，-四曱基尿镥六氟磷酸鹽
MCPB A =間氯過氧苯甲酸
PFP =五氟苯基
p-TSA-對(duì)甲輛酸
rt-室溫
TFA =三氟乙酸
THF=四氫呋喃
具體實(shí)施方案
通用方法A: l-口(R)-[(甲?；u基氨基)甲基酰基p吡咯烷-2(S)-甲酸 酰胺的合成(反應(yīng)方案)
步驟l: 2-正丁基丙烯酸(A-2)
在烴基丙二酸A-1(R =正丁基)(107.4 mmol)在乙醇(200 ml)中的溶液 中，加入咪咬(12.7 ml, 128.8 mmol， 1.2當(dāng)量)和37%甲醛水溶液(40.0 ml， 536.9 mmol，5當(dāng)量)。將該溶液加熱至80。C，期間出現(xiàn)沉淀，然后又在1 小時(shí)內(nèi)逐漸重新溶解。將反應(yīng)混合物在80°C下攪拌過夜，然后冷卻至室 溫。減壓除去溶劑，將殘余物溶解于EtOAc中，依次用1MHC1和鹽水洗 滌，用無水Na2S04干燥，過濾。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物A-2，為透明油 狀物。
步驟2: 4-千基-3-(2-丁基丙烯?；?-噁唑烷-2-酮(A-3) 將2-正丁基丙烯酸(9.90 g， 77.2 mmol， 1當(dāng)量)溶解于無水THF(260 ml) 中，并在氮?dú)庀吕鋮s至-78。C。以一定的速度加入Hunig堿(17.5 ml， 100.4 mmol， 1.3當(dāng)量)和新戊酰氯(9.5 ml， 77,2 mmol， 1當(dāng)量)，使溫度保持 在-60。C以下。將混合物在-78。C下攪拌30分鐘，溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，最 后再冷卻回-78。C。在另一個(gè)燒瓶中，將(5)-(-)-4-節(jié)基-2-鳴唑烷酮(13.49 g， 77.24 mmol)溶解于無水THF (150 ml)中，并在氮?dú)庀吕鋮s至-78。C。于-78。C 下緩慢加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，30.9 ml， 77.2 mmol， 1當(dāng)量)，將混合 物在室溫下攪拌30分鐘。將所得的陰離子經(jīng)套管轉(zhuǎn)移至原來的反應(yīng)容器 中。使該混合物升溫至室溫，并于室溫下攪拌過夜。用1MKHC03停止反應(yīng)，減壓除去溶劑。殘余物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌， 用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到黃色油狀物，經(jīng)FC純化(己烷:EtOAc =4:1)，得到標(biāo)題/f匕合物A-3，為白色固體。
1H醒R (CDCb): 3 7.39-7.20 (m， 5H)， 5.42-5.40 (d， J = 7.14 Hz， 2H)， 4.76-4.68 (m， 1H)， 4.29-4.16 (m， 2H)， 3.40-3.35 (dd， J = 3.57， 13.46 Hz， 1H)， 2.86-2.79 (dd， J = 9.34， 13.46 Hz， 1H)， 2.42-2.37 (t， J = 7.69 Hz， 2H)， 1.55-1.30 (m， 4H)， 0.95-0.90 (t， J = 7.14 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值 C17H21N03 (287.35);實(shí)測(cè)值288.5 [M+H。
1)
RwC02H CH20，哌啶 R、 ,C02H _CI
CI
o
■78"C
C02HEtOH, 80'C
A-1
A-2
2) Q
O
、N Li
-78.C
BnO-
HC02H Ac20
1) p-TSA/EtOAc
2) 1M Na2C03
BnO
,NH,
QH R
BnO
OH
O
HN
廣《
0
A-7
1)
丄 /HATU A-9
A-8
廣， S丄
2) H2, Pd/C
X = CH2、陽S誦、-CH(OH)-、 -CH(OR)-、畫CH(SH)-、誦CH(SR)畫、CF2-、 -ON(OR)-或畫CH(F)畫；n = 0至3
步驟3: 4-節(jié)基-3-[2-(節(jié)氧基絲甲基)-己酰基-喁唑烷-2-酮(對(duì)甲苯 磺酸鹽)
將化合物A-3(8.25 g， 28.7 mmol)與0-爺基羥胺(7.07 g， 57.4 mmol， 2 當(dāng)量)混合，于氮?dú)庀率覝財(cái)嚢?0小時(shí)。將該混合物溶解于EtOAc中，加
19入p-TSA(21.84 g， 114,8 mmol， 4當(dāng)量)，沉淀出白色固體狀的過量O-千基羥胺。濾掉白色固體，濃縮濾液得到粗制黃色油狀物(HPLC分析表明少量的起始原料)。在粗制黃色油狀物中加入過量乙醚，冷卻至0。C 30分鐘，過濾收集所得固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體(單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體)。
1H NMR (CDCb): $ 8.07-8.04 (d， J = 8.24 Hz， 2H), 7.59-7.39 (m， IOH)，7.18-7.15 (d， J = 7.69 Hz， 2H)， 5.49-5.40 (q， J = 8.61 Hz， 2H)， 4.65-4.56 (m，1H), 4.25-4.08 (m， 3H)， 3.83-3.79 (d， J = 13.46 Hz， 1H)， 3.15-3.11 (d， J =13.46 Hz， 1H)， 2.56 (s， 3H)， 1.83-1.67 (m, 4H)， 1.40 (bs， 4H)， 1.00-0.951 (t， J=6.87， 3H). ES-MS:計(jì)算值C24H30N2O4*C7H8O3S (582.71);實(shí)測(cè)值411.7[M+H1游離堿。
步驟4: 4-爺基-3隱2-(節(jié)|1&絲甲基)畫己絲-喁唑烷畫2畫酮(A-5)
在p-TSA (22.9 g， 39 3 mmol)的EtOAc (400 ml)溶液中加入1MNa2C03 (200 ml， 5當(dāng)量)，室溫?cái)嚢?0分鐘。分開各層，水層用EtOAc萃取。有機(jī)層合并后用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺色不透明油狀物。
1H NMR (CDC13): 5. 7.57-7.38 (m， IOH)， 4.98-4.90 (m， 2H)， 4.87-4.79(m， 1H)， 4.38-4.28 (m， 3H)， 3.64-3.57 (dd， J - 9.21， 12.64 Hz， 1H)， 3.46-3.36(td， J = 3.76， 13.05 Hz， 2H)， 2.68-2.60 (dd， J = 10.03， 13.46 Hz， 1H)，1.90-1.88 (m， 1H)， 1.78-1.71 (m， 1H)， 1.51-1.44 (m， 4H)， 1.10-1.06 (t， J =6.73 Hz， 3H). ES國MS:計(jì)算值C24H30N2O4 (410.51);實(shí)測(cè)值411.M+H。
步驟5: 7V-2-(4-節(jié)基-2-氧-喁唑烷-3-羰基)-己基-iV-節(jié)氧基-甲酰胺(A-6)
將化合物A-5(5.38 g， 13.1 mmol， 1當(dāng)量)的甲酸(7,4 ml， 196.6 mmol, 15當(dāng)量)溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0°C。在另一個(gè)燒瓶中，將甲酸(7.4 ml， 196.6mmol， 15當(dāng)量)在氮?dú)庀吕鋮s至0。C，滴加乙酸酐(2.47 ml， 26.2 mmol， 2當(dāng)量)。該溶液于0。C下攪拌15分鐘。將生成的混合酸酐用注射器緩'艮移至原來的反應(yīng)容器。將該混合物于0°C下攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮混合物，用CH2Ch吸收，依次用飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，所得的不透明油狀物用FC(先用己烷:EtOAc-2:l，再用012(:12:丙酮=9:1)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H NMR (CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5 8.38 (s， 0.7H), 8.21 (s， 0.3H)，7.54-7.35 (m, IOH)， 5.0-5.00 (m， 2H)， 4.88-4.81 (m， 1H)， 4.39-4.29 (m， 4H)，4.07-4.03 (m， 1H)， 3.43-3.39 (m， 1H)， 2.66-2.58 (m， 1H)， 1.89 (bs， 1H)， 1.73(bs， 1H)， 1.49-1.44 (m， 3H)， 1.10-1.06 (t， J = 6.73 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值C25H3()N205 (438.52);實(shí)測(cè)值439.7〖M+H。
步驟6: 2-[(千錄甲酰樣)-甲基-己酸(A-7)
將化合物A-6((U63 g， 0.372 mmol， 1當(dāng)量)溶解于THF (4.5 ml)和水(1.5ml)中，并冷卻至0。C。滴加過氧化氫(30%水溶液，228 ftl， 2.23 mmol， 6當(dāng)量)，然后緩慢加入氫氧化鋰(0.019 g， 0.446 mmol, 1.2當(dāng)量)的水(350溶液。所得混合物于0。C下攪拌1.5小時(shí)。于0。C下在該堿性混合物中加入Amberlite IR-120樹脂(H+)至pH 4-5。濾出該樹脂，用EtOAc沖洗。濃縮該混合物以除去THF，然后用EtOAc吸收。分出7JC層，有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，所得的不透明油狀物用FC(先用CH2C1^丙酮=4:1，再用丙酮:甲醇=99:1)純化，得到標(biāo)題化合物A-7，為無色油狀物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S 11.2 (s， 1H)， 8.20 (s， 0.2H)， 7.95(s， 0.8H), 7.33-7.41 (m， 5H)， 4.87 (s， 2H)， 3.71 (bs， 2H)， 2.50 (bs， 1H)，1.35-1.45 (m， 2H)， 1.14-1.28 (m， 4H)， 0.857-0.813 (t， J = 13.1 Hz， 3H).ES畫MS:計(jì)算值C15H21N04 (279.33);實(shí)測(cè)值278.5 (M-H)， 302.5 [M+Na。
步驟7: 1誦{2畫[(節(jié)氧基甲酰絲)-甲基誦己?；鶀國吡咯烷-2-甲酸酰胺在化合物A-7(0.190 g， 0.680 mmol， 1當(dāng)量)的無水二 悉烷(4 ml)溶液中，在氮?dú)庀掠谑覝匾来渭尤際unig堿(391 jal， 2.24 mmol， 3,3當(dāng)量)、胺A誦8(0.748 mmol, 1.1當(dāng)量)和HATU (0.284 g， 0.748 mmol， 1.1當(dāng)量)。所得混合物于室溫下攪拌22小時(shí)。使該混合物在EtOAc和10%檸檬酸之間分配。有機(jī)層用鹽水和飽和NaHC03洗滌，用無水Na2S04千燥，過濾，濃縮。殘余物用FC(CH2Ch:丙酮-3:l)純化，得到標(biāo)^l化合物，為無色油狀物。
步驟8: 1-{2-(甲?；u基氨基)-甲基-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺(A陽9)
21于氮?dú)庀?，在上述化合?0.550 mmol， 1當(dāng)量)在1:1 EtOAc/乙醇溶液(12 ml)中的溶液中，加入Pd-C (0.059 g， 0.1當(dāng)量)。混合物在氫氣氛下攪拌36小時(shí)。用硅藻土墊過濾除去催化劑。濃縮濾液，殘余物用制備性TLC(CH2Ch:丙酮-2:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為無定形固體。
通用方法B: H2(R)-[(甲?；u基M)-甲基-酖基)-吡咯烷-2(S)-曱酸酯的合成
<formula>formula see original document page 22</formula>X = CH2、畫S畫、-CH(OH)畫、畫CH(OR)國ON(OR)陽或-CH(F)國；n = 0至3
-CH(SH)-、 -CH(SR)-、 -CF2-
步驟1: 1-{2-(千氧基甲酰#^)-甲基-己?；鶀-吡咯烷-2-甲酸酯在化合物A-7(0.680 mmol， 1當(dāng)量)的無水二嘈、烷(4 ml)溶液中，在氮?dú)?br> 下于室溫依次加入Hunig堿(391 pl， 2.24 mmol， 3.3當(dāng)量)、胺A-10 (0.748
mmol，l.l當(dāng)量)和HATU (0.284 g， 0.748 mmol, 1.1當(dāng)量)。經(jīng)常規(guī)后處理和
純化得到標(biāo)題化合物。
步驟8: l-(2-[(甲?；u基M)-甲基l-己酰基卜吡咯烷-2-甲酸酯(A-11)于氮?dú)庀?，在上述化合?0.550 mmo l)在1:1 EtOAc/乙醇溶液(12 ml)
中的溶液中，加入Pd-C (0.059 g， 0.1當(dāng)量)。混合物在氫氣氛下攪拌36小
時(shí)。按照如上公開的相同步驟得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1: l-(2(R)-[(甲?；u基^J0甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-曱酸吡
咬-2-基酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰^J^-甲基-己酸A-7(I^正丁基)和吡咯烷-2-曱酸吡咬-2-基酰胺A-8(X = CH2， n = 1， 2-吡^&)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S 10.7 (s， 1H)， 9.89 (s， 1H)， 8.50-8.44 (m， 1H)，
8.23- 8.17 (m， 1H)， 7.97-7.92 (m, 2H)， 7.29-7.25 (m， 1H)， 4.83-4.71 (m， 1H)，3.91-3.51 (m， 4H), 3.30-3.15 (m， 1H)， 2.46-1.83 (m， 4H)， 1.52-1.31 (m， 6H)，1.11-0.93 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C18H26N404 (362.42);實(shí)測(cè)值363.6[M+H，385.5 [M+Na。
吡咯烷畫2-S誦甲酸(吡咬畫2-基)酰胺A-8(X = CH2， n = 1， R, = 2-吡狄)的
制備
2-S-(吡咬-2-基絲甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯
在氮?dú)庀?，?-S-(氯H&)-吡咯烷-l-甲酸芐酯(5.0 g， 18.7 mmol， 1當(dāng)量)的吡哽(40 ml)溶液冷卻至0。C。滴加吡咬(IO ml)中的2-氨基吡啶(5.27 g，56.0mmo1，3當(dāng)量)。所得混合物于室溫下攪拌4小時(shí)，然后濃縮。將殘余油狀物溶解于EtOAc中，依次用水、10%檸檬酸、飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為不透明固體。
1H NMR (DMSO-d6): 8 10.8-10.7 (d， J = 15.6 Hz， 1H)， 8.51-8.49 (m，1H)， 8.29-8.24 (m， 1H)， 8.01-7.93 (m， 1H), 7.57-7.48 (m， 3H)， 7.40-7.25 (m，3H)， 5.31-.22 (m， 2H)， 4.76-4.68 (m， 1H)， 3.72-3.58 (m， 2H)， 2.50-2.31 (m，1H), 2.14-1.95 (m， 3H)。
吡咯烷-2-S-甲酸(吡梵-2-基)酰胺氫溴酸鹽
在室溫下，用HBr (5.7M, 33% AcOH溶液，110 ml， 649 mmol， 50當(dāng)量)處理上述化合物(4.21 g， 13.0 mmol， 1當(dāng)量)的AcOH (65 ml)溶液，混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入過量乙醚，冷卻至0。C30分鐘，過濾收集所得固體，真空干燥后得到標(biāo)題化合物，為棕色粉末。
1H NMR (DMSO-d6): 5 11.3 (s， 1H)， 8.89 (bs， 1H)， 8.57-8.5 (m， 1H)，
8.24- 8.22 (m, 1H)， 8.08-8.03 (m， 1H)， 7.40-7.36 (m， 1H)， 4.61 (bs， 1H)，3.47-3.45 (m， 2H), 2.65-2.55 (m， 1H)， 2.21-2.07 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C10H13N3O*2HBr (353.05);實(shí)測(cè)值192.4 [M+H游離堿。
23實(shí)施例2: l-(2(RH(甲?；u基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲基吡咬-2-基)酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰H^)國甲基l-己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2誦甲酸(3-甲基吡咬-2-基)酰胺A誦8X = CH2， n = 1， & = 2-(3-甲基)吡^]制備標(biāo)題化合物。如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯m^-吡咯烷小甲酸節(jié)酯和3-曱基吡啶制備A-8。
1H NMR (DMSO-d6): $ 8.45-8.42 (m， 1H)， 8-7.8 (m, 1H)， 7.4-7.36 (dd，1H)， 4.7 (bs， 1H)， 3.8 (m， 4H)， 3.15-3.3 (m， 1H)， 2.37-2.3 (bs， 3H)， 2.12 (bs，4H), 1.65-1.43 (m， 6H)， 1.03-1 (d， J = 6.2 Hz， 3H). ES國MS:計(jì)算值C19H28N404 (376.45);實(shí)測(cè)值377.7 [M+H。
實(shí)施例3: l-口-R-[(甲?；u基絲)甲基己絲)-吡咯烷J-S匿甲酸-(6-甲基吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(千氧基甲酰^J0-曱基]-己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-甲基吡梵-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(6-甲基)吡^制備標(biāo)題化合物。如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫澳酸鹽)的合成所述，由2-氯m^-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和6-甲基吡啶制備A-8。
1H NMR (DMSO-d6): $ 8.04-7.8 (m， 1H)， 7.2-7.12 (d， J = 7.42 Hz， 1H)，4.75-4.73 (d， J = 4.4 Hz， 1H)， 3.85-3.71 (m， 4H)， 3.21 (bs， 1H)， 2.58 (bs， 3H)，2.3-2.1 (m， 4H)， 1.67-1.42 (m， 6H)， 1.06-1.04 (d， J = 6.3 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H28N404 (376.45);實(shí)測(cè)值377.M+H。
實(shí)施例4: l-口-R-[(甲?；u基^J0甲基l己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-曱基吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(芐氣基甲酰^J0-曱基-己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷國2畫甲酸(4-甲基吡咬-2-基)酖胺A誦8[X = CH2， n = 1， R， = 2畫(4陽甲基)吡U制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.35-8.34 (d， J = 4.67 Hz， 1H)， 8.08-7.98 (d，1H)， 4.75-4.73 (d, J= 4.67 Hz， 1H)， 4.74 (bs， 1H)， 3.73 (bs， 2H)， 3.52 (bs，2H)， 2.49 (bs， 3H)， 2.27-2.05 (m， 4H)， 1.66-1.46 (m， 6H)， 1.05 (bs， 3H).ES-MS:計(jì)算值C19H28N404 (376.46);實(shí)測(cè)值377.7 [M+H。
24如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸p比吱-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和4-甲基吡啶制備A-8。
2-S-(4-甲基吡咬-2-基絲甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 8.33 (bs， 1H)， 8.17-8.13 (m, 1H)， 7.81-7.77 (m， 1H)，7.6-7.3 (m， 4H)， 5.9-5.11 (m， 2H)， 4.72-4.66 (m， 1H)， 3.68-3.61 (m， 2H)， 2.44 (bs， 3H)， 2.34-1.98 (m， 4H). ES畫MS:計(jì)算值C19H21N303 (339.39);實(shí)測(cè) 值340.6 [M+印。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽
1H匪R (DMSO-d6): 5. 8.45-8.43 (d， 1H， J = 5.2 Hz)， 8.03 (bs， 1H), 7.29-7.28 (d， J = 5.2 Hz， 1H)， 4.64 (bs， 1H)， 3.47 (bs, 2H)， 2.63 (bs， 3H)， 2.56-2.07 (m, 4H). ES-MS:計(jì)算值C H15N30 (205.12);實(shí)測(cè)值:206.M+H。
實(shí)施例5: H2-R國[(甲?；u基絲)甲基I己酰基p比咯烷-2國S誦甲酸隱(5畫 氟吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2畫(爺氧基甲酰#^)畫甲基陽己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(5-氟吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(5-氟)吡啶 基l制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.51-8.44 (m， 1H)， 8.3-8.25 (m， 1H)， 7.97-7.88 (m， 1H)， 4.75 (bs， 1H)， 3.82-3.72 (m， 2H)， 3.65-3.52 (m， 2H)， 3.21 (bs， 1H)， 2.7-2.68 (m， 4H)， 2.3-1.45 (m， 6H), 1.04 (d， 3H). ES畫MS:計(jì)算值 C18H25FN404 (380.42);實(shí)測(cè)值381.7 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸p比咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和5-氟-吡咬-2-基胺制備A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡咬-2-基)酰胺氬溴酸鹽
1H匪R (DMSOd6): § 8.58-8.57 (d， J = 3.02 Hz， 1H)， 8.3-8.25 (m， 1H> 8.05-7.83 (m， 1H)， 4.62-4.59 (d， J = 7.87 Hz， 1H)， 3.46 (bs, 2H)， 2.69-2.55 (m， 1H)， 2,21-2.06 (m， 3H). ES國MS:計(jì)算值C10H12FN3O (209.1);實(shí)測(cè)值210.M+H。
實(shí)施例6: l-(2-R-[(甲?；u基^J0甲基]己酰基h吡咯烷-2-S-甲酸-(5-
25甲基吡梵-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酖>11&)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷陽2國曱酸(5國甲基吡咬畫2國基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(5-甲^^) 吡^j制備標(biāo)題化合物。
1H固R (DMSO-d6): S. 7.95-7.92 (d， J = 8.52 Hz， 1H)， 7.78 (bs， 1H)， 7.6-7.58 (m， 1H), 4.55 (bs, 1H)， 3,88-3.54 (bs， 2H)， 3.33-3.29 (bs， 2H), 3,1-2.9 (m， 1H)， 2.24 (bs， 3H)， 2.11-1.87 (m， 4H)， 1.48-1.26 (m， 6H)， 0.87-0.85 (d， 3H).ES-MS:計(jì)算值C19H28N404 (376.46);實(shí)測(cè)值377.7 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡梵-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸芐酯和5-曱基-吡梵-2-基胺制備A-8。
2-S-(5-甲基吡咬-2-基絲甲111^)-吡咯烷-1-甲酸節(jié)酯
1H醒R (DMSO-d6): 5. 8.36-8.35 (d， J = 4.7 Hz， 1H)， 8.12 (bs， 1H)， 7.57-7.14 (m， 5H)， 5.3-5.11 (m， 2H), 4.74-4.68 (t， J = 9.34 Hz， 1H)， 3.7-3.62 (m， 2H)， 2.5 2 (bs， 3H)， 2.41-2.06 (m， 4H). ES-MS:計(jì)算值C19H21N303 (339.39);實(shí)測(cè)值340.6 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽
1H醒R (DMSO-d6): S. 8.45-8.43 (d, 1H， J = 5.2 Hz)， 8.03 (bs， 1H)， 7.29-7.28 (d， J = 5.2 Hz， 1H), 4.64 (bs， 1H)， 3.47 (bs， 2H)， 2.63 (bs， 3H)， 2.56-2.07 (m， 4H). ES-MS:計(jì)算值CnH函O (205.12);實(shí)測(cè)值206.4 [M+H。
實(shí)施例7: 1-{2-11-[(曱醃基羥基猛)甲基己?；鶀-吡咯烷-2-8-甲酸-(6-乙基吡梵-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-(辛氧基甲酰^J^)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(6-乙基吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R = 2-(6-乙基) 吡^制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.06-7,83 (m， 2H)， 7.17-7.14 (d， J = 7.69 Hz， 1H)， 4.77 (bs， 1H)， 3.83-3.78 (m， 2H)， 3.58-3.32 (m， 2H)， 3,05 (bs， 1H)， 2.87-2.83 (m， 2H)， 2.3-2.07 (m， 3H)， 1.65-1.38 (m， IOH)， 1.04 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C20H30N4O4 (3卯.48);實(shí)測(cè)值391.4 [M+H。
26如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸千酯和6-乙基-吡咬-2-M制備A-8。
敗咯烷-2-8-曱酸(6畫乙基國吡咬d-基)酰胺(氫溴酸鹽)
1H匪R (DMSO-d6): 5. 8.07-7.94 (m， 2H)， 7.27-7.25 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 4.61 (bs， 1H)， 3.46 (bs， 2H)， 2.93-2.85 (m， 2H)， 2.61-2.56 (m， 1H)， 2.18-2.09 (m， 3H)， 1.44-1.39 (m， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C12H17N30 (219.1);實(shí) 測(cè)值220.2 [M+H。
實(shí)施例8: l-口-R-[(曱?；u基絲)曱基]己酰基卜吡咯烷-2-S-曱酸-(5-三氟甲基吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-[(芐SJ^曱酰M)國曱基畫己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(5-三氟甲基吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R， = 2-(5誦 三氟甲基)吡^制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 8.45-8.35 (m， 2H)， 7.98 (bs， 1H)， 4.8-4.78 (d， J =4.4 Hz， 1H)， 3.84-3.73 (m， 2H), 3.54 (bs， 2H), 3.2 (bs， 1H)， 2.34-2.1 (m， 4H)， 1.65-1.46 (m， 6H)， 1.05 (bs， 3H). ES誦MS:計(jì)算值C19H25F3N404 (430.43); 實(shí)測(cè)值431.3 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸'比咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸芐酯和5-三氟曱基-吡咬-2-基胺制備A-8。
他咯烷-2-S-曱酸(5-三氟甲基-吡咬-2-基)酰胺(氫溴酸鹽)
1H NMR (DMSO-d6): § 8.98 (bs， 1H)， 8.49-8.40 (m， 2H)， 4,67 (bs， 1H)， 3.49-3.47 (d， 2H)， 2.64-2.57 (m， 1H)， 2.22-2.09 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值 CnH12F3N30 (259.1);實(shí)測(cè)值260.2 [M+H。
實(shí)施例9: 1-{2-11-(甲?；u基#^)甲基己酰基}-吡咯烷-2-8-甲酸-(6-氟吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(芐緣甲酰絲)-曱基]-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(6-氟吡咬-2-基)酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R， = 2-(5-三氟甲 基)吡^&1制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 8.14 (bs， 1H)， 8.04-7.97 (m， 1H)， 7.04-7.02 (m， 1H)， 4.70 (bs， 1H)， 3.85-3.78 (m， 2H)， 3.72-3.47 (m， 2H)， 3.24 (bs， 1H)，
272.3-2.06 (m， 4H)， 1.64-1,45 (m， 6H)， 1.04 (d， 3H). ES-MS:計(jì)算值 C18H25FN404 (380.42);實(shí)測(cè)值381.3 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸千酯和6-氟-吡咬-2-基胺制備A-8。
(6-氟-吡咬-2-基)-(4-甲氧基芐基)-胺
在2,6 二氟吡啶(2.2 g， 1當(dāng)量)的DMF (20 ml)溶液中，加入4-甲？L&節(jié) 胺(5.6 g， 2.2當(dāng)量)和碳酸鉀(12 g， 4.4當(dāng)量)。于50oC加熱16小時(shí)后，將溶 液冷卻至室溫并通過珪藻土過濾。減壓濃縮濾液。殘余物用,柱色譜法 用己烷:EtOAc(19:l+4:l)梯度純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (CDC13): 5 7.49-7.41 (dd， J = 7&8 Hz， 1H)， 7.24-7.28 (m， 2H)， 6.90-6.85 (m， 2H)， 6.19-6.13 (m， 2H)， 4.40 (d， J = 6 Hz, 2H)， 3.80 (s， 3H). ES漏MS:計(jì)算值C13H13FN20 (232.25);實(shí)測(cè)值233.M+H。 2-S-(6-氟-吡咬-2-基総甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯 如實(shí)施例1中2國S陽(吡咬誦2誦基-iJ^甲?；?隱吡咯烷國l畫甲酸千酯的合成 所述，使2-氯羰基-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯和(3-氟苯基)-(4-曱氧基節(jié)基)-胺反 應(yīng)，得到酰胺中間體。用90% TFA水溶液處理該中間體，得到標(biāo)題化合 物。
1H NMR (CDC13): 5 8.06 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 7.82-7.74 (dd, J = 8 Hz， 1H)， 7.38-7.26 (m， 5H)， 6.66 (d， J = 7.5 Hz， 1H)， 5.30-5.18 (m， 3H), 3.60-3.59 (m， 2H)， 2.05-1.92 (m， 4H). ES-MS:計(jì)算值C18H18 FN303 (343.35);實(shí)測(cè)值: 344.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-氟-吡咬-2-基)酰胺氯溴酸鹽
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 上述中間體制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 7.4-7.3 (m， 1H)， 6.21-6.17 (m, 1H)， 4,88-4.87 (d, 1H)， 3.86 (bs， 1H), 2.89-2.69 (m， 2H)， 1.99-1.91 (m， 1H)， 1.58-1.45 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C10H12FN3O (209.1);實(shí)測(cè)值242.3 [M+K。
實(shí)施例10: l-(2-R-(甲?；u基氨基)甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 一(4，6-二甲基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
28按照通用方法A，由2-[(節(jié)H基曱酰^J。-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-l-氧-吡梵-2-基)-酰胺A-8[X = CH2， n = 1, & = 2-(4，6-二甲基-l-氧)吡^l制備標(biāo)題化合物。
1H匪R (DMSO-d6): 5. 8.29 (bs， 1H)， 7.99 (bs， 1H)， 7.24 (bs， 1H)， 4.86-4.83 (d， J = 7.692 Hz, 1H)， 3.82-3.70 (m， 2H)， 3.53-3.5 (m， 2H)， 3.24 (bs， 1H)， 2.57 (bs， 3H)， 2.47 (bs, 3H)， 2.3-2.12 (m， 4H)， 1.97-1.43 (m， 6H)， 1.01 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C20H30N4Os (406.48);實(shí)測(cè)值407.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽
如實(shí)施例1中2-S-(吡吱-2-基-氨基曱?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯的合成 所述，使2-氯録-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和4，6-二甲基-吡咬-2-基胺反應(yīng)，得 到酰胺中間體，用MCPBA氧化該中間體，然后用HBr-AcOH處理，得 到標(biāo)題化合物。
1H醒R (DMSO-d6): $ 8.2-8.19 (d, J = 1.92 Hz， 1H)， 7.34-7.33 (d， J = 1.92 Hz， 1H)， 4.98-4.96 (d， J = 9.87 Hz， 1H)， 3.48-3.46 (d， J = 6.49 Hz， 2H)， 2.60 (bs， 4H)， 2.55 (bs， 3H)， 2.2-2.09 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值Ci2H17N30 (235.13);實(shí)測(cè)值258.3 [M+Na。
實(shí)施例11: l-(2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4畫甲基-l-氧醫(yī)吡咬-2畫基)畫酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)IL基曱酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷畫2-甲酸(4-甲基-l-氧-吡咬畫2-基)-酰胺A陽8X = CH2， n = 1， R，= 2-(4-甲基-l-氧)吡^制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.45-8.42 (d， J = 6.32 Hz， 1H)， 8.3 (bs， 1H)， 7.17-7.15 (d， J = 6.7 Hz， 1H)， 4.91-4.89 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 3.87-3.66 (m， 2H)， 3.53 (bs， 2H)， 3.22 (bs， 1H)， 2.5 (bs， 3H)， 2.34-2.33 (d， J = 4.5 Hz， 2H)， 2.13-2,12 (d， J = 3.3 Hz， 2H)， 1.68-1.45 (m， 6H)， 1.02 (bs， 3H). ES畫MS:計(jì)算 值C19H28N405 (392.46);實(shí)測(cè)值393.3 [M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽
29如實(shí)施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯的合成 所述，使2-氯H^-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和4-甲基-吡淀-2-基胺反應(yīng)，得到酰 胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，然后用HBr-AcOH處理，得到標(biāo) 題化合物。
1H匪R (DMSO-d6): § 8.54-8.53 (d， J = 6.6 Hz， 1H)， 8.32-8.315 (d， J = 2.2 Hz， 1H), 7.31-7.28 (m， 1H)， 4.98-4.96 (d, J = 6.77 Hz， 1H)， 3.48-3.46 (d， J 二 4.39 Hz， 2H)， 2.62-2.54 (m， 4H)， 2.2-2.07 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值 <:"1115]\302 (221.12);實(shí)測(cè)值222.3 [M+H]。
實(shí)施例12: l-(2-R-[(曱?；u基氨基)曱基l己酰基)-氮雜環(huán)丁垸-2-S-甲酸-吡咬-2-基-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氡基甲酰^J^-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和氮雜環(huán)丁烷-2國甲酸(吡梵畫2畫基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R,= 2-吡狄1 制備標(biāo)題化合物。
1H匪R (DMSO-d6): 5.10.74 (bs， 1H)， 8.52 (bs， 1H)， 8.29 (bs， 1H)， 8.01 (bs， 1H)， 7.32 (bs, 1H)， 5.11 (bs， 1H)， 4.35 (bs， 1H), 3.75-3.55 (m， 4H)， 2.71-2.44 (m， 2H)， 1-46 (bs， 6H)， 1.06 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C17H24N404 (348.40);實(shí)測(cè)值349.3 [M+H。
如下所述由氮雜環(huán)丁烷-l，2-二甲酸l-叔丁酯和吡咬-2-基胺制備A-8。 2-S-(吡咬-2-基-氨基曱?；鵒-氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸叔丁酯 在NaHC03、 THF:水(1:1 v/v)存在下使游離氨基酸與Boc-酸酐反應(yīng)， 制備Boc保護(hù)的氮雜環(huán)丁烷羧酸。利用HATU/DIEA/DMF使該受保護(hù)氨 基酸與2-IL^p比咬偶合，生成受保護(hù)酰胺。
1H NMR (CDC13): 5. 8.52-8.49 (m， 2H)， 8.02-7 96 (m， 1H)， 7.32-7.28 (dd， 1H)， 5.02-4.97 (t, J = 8.42 & 8.24 Hz， 1H)， 4.2-4.06 (m， 2H)， 2.75-2.7 (t， J = 6.04 & 8.24 Hz， 2H)， 1.73-1.63 (m， 9H). ES-MS:計(jì)算值C14H19N303 (277.32);實(shí)測(cè)值278.5 [M+H。
氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸吡啶-2-基-酰胺鹽酸鹽
用4.0MHCl-二噁烷處理受保護(hù)酰胺，得到A-8的鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.56-8.54 (dd， 1H)， 8.29-8.26 (d， J = 7.97 Hz，
301H), 8.10-8.05 (dd， 1H)， 7.41-7.37 (dd， 1H)， 5.32 (s， 1H)， 4.17-3.9 (m， 2H)， 2.94-2.85 (m， 2H). ES國MS:計(jì)算值C9HuN30 (177.2);實(shí)測(cè)值178.4 [M+HI。
實(shí)施例13: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基I己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4,6-二甲基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰#^)-甲基1-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8[X = CH2, n = 1， R！ = 2-(5-三氟甲基)吡咬基l制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.10.5 (s， 1H)， 10.3 (s， 0.4H)， 9.87 (s， 0.6H)， 8.44 (s， 0.5H)， 7.97 (s， 0.5H)， 7.89 (s， 1H)， 6.98 (s， 1H)， 4.74-4.72 (m， 1H)， 3.84-3.45 (m， 4H), 3.32 (bs， 1H)， 2.54 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H)， 2.29-2.05 (m， 4H)， 1.64-1.46 (m， 6H)， 1.11-0.925 (m, 3H). ES-MS:計(jì)算值C20H30N4O4 (390.48);實(shí)測(cè)值391.4 [M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-吡淀-2-基)酰胺氫溴酸鹽
如實(shí)施例1中2-S-(吡咬-2-基-^甲it^)-吡咯烷小甲酸千酯的合成 所述，使2-氯g-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和4，6-二甲基-吡咬-2-基胺反應(yīng)，得 到酰胺中間體。用HBr-AcOH處理該中間體，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 11.3 (s, 1H)， 10.2 (bs， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 7.17 (s， 1H), 4.61 (s， 1H)， 2.60 (s， 3H)， 2.58 (bs， 1H)， 2.50 (s， 3H)， 2.17-2.06 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C12H17N30*2HBr (219.28);實(shí)測(cè)值220.M+H游離堿。
實(shí)施例14: l-(2-R-(甲酰基羥基氨基)甲基I己?；?-吡咯烷-2-S-曱酸 -(4畫乙基國吡吱-2-基)-酰胺的合成
按照通用方法A，由2國(節(jié)氧基甲酰^J^畫甲基-己酸A畫7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4畫乙基國吡梵-2-基)誦酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R，= 2國(4漏乙 基)吡^1制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.10.6 (bs， 1H)， 10.23 (s， 0.4H)， 9.87 (s， 0.6H), 8.38-8.36 (m， 1H)， 8.12 (bs, 1H)， 7.99 (bs， 1H)， 7.16-7.14 (m， 1H)， 4.75 (bs， 1H)， 3.75 (bs， 4H)， 3.20 (bs， 1H)， 2.82-2.75 (q， J = 7.56Hz， 2H)， 2.05 (bs， 4H)， 1.65-1.45 (ra， 6H)， 1.38-1.33 (t， J = 7.56Hz， 3H)， 1.04 (bs， 3H). ES漏MS:計(jì)算值C20H30N4O4 (390.48);實(shí)測(cè)值391.4 [M+H。
31如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯M-吡咯烷-l-甲酸爺酯和4-乙基-吡咬-2-基胺制備A-8。
2-S-(4-乙基-吡梵-2-基絲甲?；?-吡咯烷-l-甲酸千酯
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.8-10.7 (d， J = 15.1 Hz， 1H)， 8.39-8.36 (M， 1H)， 8.16 (S, 1H)， 7.57-7.25 (m， 5H)， 7.18-7.17 (m， 1H)， 5.27-5.25 (m， 2H)， 4.74-4.68 (m， 1H)， 3.68-3.61 (m， 2H), 2.83-2.77 (q， J = 6.50 Hz， 2H)， 2.43-2.29 (m, 1H)， 2.13-1.98 (m， 3H)， 1.40-1.35 (t， J= 7.55 Hz， 3H). ES誦MS: 計(jì)算值C20H23N3O3 (353.42);實(shí)測(cè)值354.2 [M+H。
吡咯烷-2-S-曱酸(4-乙基-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO-d6): $ 11.43 (s， 1H)， 8.47-8.45 (m， 1H)， 8.24 (bs， 1H)， 8.08 (s 1H)， 7.33-7.30 (m， 1H), 4,64 (s， 1H)， 3,49-3.47 (m， 2H)， 2.89-2.82 (q， J =7.51 Hz， 2H)， 2.65-2.55 (m， 1H)， 2.33-2.07 (m， 3H)， 1,40-1.35 (t， J = 7.56 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值C12H17N30*2HBr (219.28);實(shí)測(cè)值220.3 [M+H
游離堿。
實(shí)施例15: l-(2-R-[(曱酰基羥基^J^)甲基己?；愤量┩?2-S-甲酸 -(3-羥基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰^J^-甲基l-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(3-千fL^-吡咬-2-基)-酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R1= 2-(3-千IL^)吡^]制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.10.94 (bs， 1H), 10.34 (bs， 1H)， 9.88 (bs, 1H)， 8.10-8.09 (m, 1H)， 7.99 (s， 1H)， 7.49-7.47 (m， 1H)， 7.37-7.33 (m， 1H), 4.85 (bs， 1H)， 3.87-3,74 (m， 4H)， 3.21 (s， 1H)， 2.29 (bs， 1H), 2.19-211 (m， 3H)， 1.65-1.44 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值 Ci8H26N4Os (378.42);實(shí)測(cè)值379.2 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和3-節(jié)緣-吡咬-2-基胺制備A-8。
2-S-(3-節(jié)緣-吡咬-2-基^甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.1-10.0 (d， J = 18.1 Hz， 1H)， 8.21-8.16 (m， 1H)， 7.73-7.40 (m， 12H)， 5.32-5.26 (m， 4H)， 4.66畫.4.64 (m， 1H)， 3.67-3.54 (m， 2H)， 2.38-2.23 (m， 1H)， 2.06-1.93 (m， 3H). ES國MS:計(jì)算值C2SH25N304
32(431.48);實(shí)測(cè)值432.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-爺?shù)?吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO-d6): S' 10.9 (bs， 1H)， 8.88 (s， 1H)， 8.24-8.21 (m， 1H)， 7.91-7.88 (m， 1H)， 7.68-7.51 (m， 6H)， 5.42 (s， 2H)， 4.71 (bs， 1H)， 3.51-3.40 (m， 2H)， 2.65-2,47 (m， 1H)， 2.19-1.93 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值 C17H19N302*2HBr (297.35);實(shí)測(cè)值298.3 [M+H游離堿。
l-(2-R-[(節(jié)氧基甲?；z)甲基己酰基}-吡咯烷-2各甲酸-(3-芐猛-吡咬畫2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6): $ 9.95 (bs， 1H)， 8.42 (bs， 1H)， 8.16-8.14 (m， 2H), 7.76-7.39 (m， IOH)， 5.33 (bs, 2H)， 5.06 (bs， 2H)， 3.88-3.85 (m， 2H)， 3.65-3.63 (m， 2H), 3.15-3.09 (m， 1H), 2.01-1.89 (m， 4H)， 1.49-1.39 (m， 6H)， 1.03-0.976 (m, 3H). ES-MS:計(jì)算值C32H38N405 (558.67);實(shí)測(cè)值559.3 [M+H。
實(shí)施例16: l-(2-R-[(甲?；u基^J0甲基己酰基》-吡咯烷-2-S-甲酸異 糾誦1誦基酰胺
按照通用方法A，由2-(節(jié)氣基甲酰絲)-甲基]畫己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸異會(huì)啉-l-基酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R!= l-異壹啉基制 備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.10.78 (bs， 1H)， 10.26 (s， 0.4H)， 9.90 (s， 0.6H), 8.51-9.49 (m， 1H)， 8.29-8.26 (m， 1H)， 8.17-8.14 (m， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 7.98-7.91 (m， 2H)， 7.79-7.74 (m， 1H)， 4,82 (bs， 1H)， 3.20 (bs， 1H)， 2.28-2.12 (m, 4H)， 1.53-1.40 (m， 6H)， 0.944 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值 C22H28N404 (412.48);實(shí)測(cè)值413.4 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸他咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷小曱酸千酯和1-絲異會(huì)啉制備A-8。
吡咯烷-2-S-曱酸異會(huì)#^1-基酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.97 (bs， 1H)， 8.72-8.68 (d， J = 8.241 Hz， 1H)， 8.48-8.46 (d， J = 6.044 Hz， 1H)， 8.32-8.2 (t， J = 8.24 and 8.93 Hz， 1H)， 8.18-8.15 (d， J = 7,98 Hz， 1H)， 8.07-8.0 (m， 1H)， 4.92 (bs， 1H)， 3.52 (bs， 2H)， 2.4-2.31 (m， 1H)， 2.23-2.1 (m， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C14H15N30 (241.12);實(shí) 測(cè)值242.3 [M+H。
33l-(2-R-[(節(jié)氧基甲?；被?甲基己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸異喹啉-l-基酰胺
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.8 (S， 1H)， 8.50 (S, 1H)， 8.49 (S， 1H)， 8.28-8.25 (m， 1H)， 8.16-8.14 (m， 1H)， 7.97-7.91 (m， 2H)， 7.79-7.74 (m， 1H)， 7.63-7.59 (m, 5H)， 5.08 (bs， 2H)， 4,81 (bs， 1H)， 3.90 (bs， 2H)， 3.78 (bs， 2H)， 3.14 (s， 1H)， 2.35-2.26 (m， 2H)， 2.19-2.10 (m, 2H)， 1.51-1.36 (m, 6H), 0.946-0.901 (t， J = 6.87 Hz， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C29H34N404 (502.60);實(shí) 測(cè)值503.4 [M+H。
實(shí)施例17: l-(2-R-[(甲?；u基絲)甲基l己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸查 啉-3-基酰胺
按照通用方法A，由2-[(芐氧基甲酖JL&)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸會(huì)褲、3-基酰胺A-8[X = CH2， n = 1， Ri = 3-奮啉基制備標(biāo) 題化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.10,82 (bs, 1H)， 10.25 (s， 0.3H)，
9.98 (s， 0.7H)， 9.34 (s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 8.26-8.23 (m， 1H)， 8.09-8.06 (m， 1H)，
7.99 (s， 1H)， 7.92-7.87 (m, 1H)， 7.74-7.79 (m， 1H)， 4.84 (bs， 1H), 3.83-3.72 (m， 4H)， 3.24 (s， 1H)， 2.25-2.10 (m， 4H)， 1.67-1.48 (m， 6H)， 1.06 (bs， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C22H28N404 (412.48);實(shí)測(cè)值413.3 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯^&-吡咯烷-1-甲酸芐酯和3-M會(huì)啉制備A-8。 2各0##>3-基猛甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯
1H NMR (DMSO-d6): S. 11.0-10.9 (d， J = 15.9 Hz， 1H)， 9.34-9.33 (m， 1H), 8.66-8.65 (m， 1H)， 8.27-8.24 (m, 1H)， 8.10-8.05 (m， 1H)， 7.94-7.88 (m， 1H)， 7.77-7.70 (m， 1H)， 7.58-7.49 (m， 2H)， 7.41-7.39 (m， 1H)， 7.29-7.17 (m, 2H)， 5.28-5.27 (m, 2H)， 4.82-4.74 (m， 1H), 3.76-3.64 (m， 2H)， 2.55-2.33 (m， 1H)， 2.15-2.01 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C22H21N303 (375.42);實(shí)測(cè)值: 376.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸奮啉-3-基酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO畫d6): 5,11.4 (s， 1H)， 9.40 (s， 1H)， 8.93-8.92 (bs， 1H)， 8.63 (s， 1H)， 8.30-8.28 (s， 1H)， 8.15-8.12 (s， 1H)， 8.01-7.92 (m， 1H)， 7.80-7.75
34(m， 1H)， 4.68-4.66 (m， 1H), 3.53-3.48 (m, 2H)， 2.66-2.59 (m， 1H)， 2.26-2.09 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C14H15N30*2HBr (241.29);實(shí)測(cè)值242.2 [M+H
游離堿。
l一(2-R-[(節(jié)氧基甲?；被?甲基己?；愤量┩?2-S-甲酸壹啉-3-基
酰胺
1H醒R (DMSO-d6): 5.10.82 (bs， 1H)， 9.33 (bs， 1H)， 8.60 (bs， 1H)， 8.42 (bs， 1H)， 8.25-8.22 (m， 1H)， 8.08-8.05 (m， 1H)， 7.91-7.86 (m， 1H), 7.73-7.69 (m， 1H)， 7.63 (bs， 5H)， 5.07 (bs， 2H)， 4.84 (bs， 1H)， 3.92-3.82 (m， 2H)， 3.76-3.67 (m， 2H), 3.14(bs, 1H)， 2.33-2.17 (m， 2H)， 2.12-2.06 (m， 2H)， 1.67-1.45 (m， 6H)， 1.04 (m， 3H). ES國MS:計(jì)算值C29H34N404 (502.60);實(shí) 測(cè)值503.4 [M+H，
實(shí)施例18: 1-{2-11-[(甲?；u基氨基)曱基己?；鶀-氮雜環(huán)丁烷-2-8-甲酸-4-甲基-吡咬-2-基-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和氮雜環(huán)丁烷畫2畫曱酸(4-甲基-吡咬誦2-基)誦酰胺A國8[X = CH2, n = 1， R！= 2-(4-甲基-吡^)制備標(biāo)題化合物。
1H匪R (DMSO-d6): § 8.36-8.35 (d， J = 4.12 Hz， 1H)， 8.14-8.03 (d， J = 23 Hz， 1H)， 7.16-7.15 (d， J = 3.85 Hz， 1H)， 5.06 (bs， 1H)， 4.39-4.30 (m， 2H)， 3.75-3.72 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 3.53 (bs， 2H)， 2.51 (bs， 3H), 2.41 (bs， 2H)， 1.44 (bs， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C18H26N404 (362.43);實(shí)測(cè)值: 363.3 [M+H。
如下所述由氮雜環(huán)丁烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和4-甲基-吡咬-2-基胺制 備A畫8。
氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡吱-2-基氨基甲酰基)酰胺
利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保護(hù)的氨基酸與2-氨基吡梵偶合，
生成受保護(hù)酰胺。用4.0M HCl-二喁烷處理受保護(hù)酰胺，得到A-8的鹽酸鹽。
1H匪R (DMSO-d6): $ 8.41 (bs， 1H)， 8.17-8.14 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.99-7.96 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 5.33 (bs， 1H)， 4.2-4.12 (m， 1H)， 3.99-3.95 (m， 1H)， 2.93-2.84 (m， 2H)， 2.47 (s， 3H). ES-MS:計(jì)算值C10H13N3O (191.11);
35實(shí)測(cè)值192.3 [M+H。實(shí)施例19: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基己?；?-氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸-5-甲基-吡咬-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(節(jié)氣基甲酰^J^)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和氮雜環(huán)丁烷-2國甲酸(5-甲基-吡咬國2-基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R！= 2-(5-甲基-吡^&)制備標(biāo)題化合物。1H匪R (DMSO-d6): 8. 8.07 (bs， 1H), 7.94-7.91 (d, J = 8.24 Hz， 1H)， 7.56-7.53 (d， J = 8.52 Hz， 1H)， 4.79 (bs， 1H)， 4.13-4.04 (m， 2H)， 3.48 (bs， 1H)！ 3.37 (bs， 2H)， 2.28 (bs， 1H)， 2.17 (bs， 4H)， 1.18 (bs， 6H)， 0.77 (bs， 3H). ES國MS:計(jì)算值C18H26N404 (362.43);實(shí)測(cè)值363.3 [M+H。如下所述由氮雜環(huán)丁烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡梵-2-基胺制 備A-8。氮雜環(huán)丁烷2-S-(5-曱基-吡啶-2-基氨基甲酰基)酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保護(hù)的氨基酸與2-氨基吡咬偶合，生成受保護(hù)酰胺。用4.0M HCl-二喁烷處理受保護(hù)酰胺，得到A-8的鹽酸鹽。1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.41 (bs， 1H)， 8.17-8.14 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.99-7.96 (d, J = 8.24 Hz， 1H)， 5.33 (bs, 1H)， 4.2-4.12 (m， 1H)， 3.99-3.95 (m, 1H)， 2.93- 2.84 (m， 2H)， 2.47 (s， 3H). ES-MS:計(jì)算值C10H13N3O (191.11); 實(shí)測(cè)值192.3 [M+H。實(shí)施例20: l-(2-R-[(甲?；u基^J0甲基]己酰基p氮雜環(huán)丁烷-2-S-甲酸_5-氟-吡咬-2-基-酰胺按照通用方法A,由2-[(節(jié)氧基甲酰^J0畫甲基畫己酸A-7(R-正丁基) 和氮雜環(huán)丁烷-2誦甲酸(5誦氟-吡吱-2國基)-酰胺A誦8[X 二 CH2， n = 1， R, = 2-(5-氟-吡^)制備標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): $ 8.52 (bs， 1H)， 8.36-8.33 (t， J = 3.3 & 5.2 Hz， 1H)， 8.01-7.93 (dd， J = 4.95 & 8.52 Hz， 1H)， 5.08 (bs， 1H)， 4.33 (bs， 2H)， 3.74 (bs， 1H)， 3.53 (bs， 2H)， 2.41 (bs， 2H)， 1.42 (bs， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES誦MS:計(jì)算值C17H23FN404 (366.69);實(shí)測(cè)值367.M+H。36如下所述由氮雜環(huán)丁烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和5-曱基-吡咬-2-基胺制 備A-8。氮雜環(huán)丁烷2-S-(5-氟-吡咬-2-基氨基曱?；?酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保護(hù)的氨基酸與2-氨基吡咬偶合， 生成受保護(hù)酰胺。用4.0M HCl-二噁烷處理受保護(hù)酰胺，得到游離胺的鹽 酸鹽。1H NMR (DMSO-d6): S. 8.58-8.57 (d， J = 3.02 Hz， 1H), 8.32 (bs, 1H)， 8,06-7.9 (m, 1H)， 5.32 (bs， 1H)， 4.17-3.98 (m, 2H)， 2.93-2.74 (m， 2H). ES畫MS: 計(jì)算值C9H1()FN30 (195.08);實(shí)測(cè)值196.2 [M+H。實(shí)施例21: l-(2-R-[(曱酰基羥基氨基)甲基]己?；?-吡咯烷-2-S-曱酸 -(5-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-(千氧基甲酰^&)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2陽曱酸(5-三氟甲基畫l-氧畫吡咬訓(xùn)2-基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1， R， =2-(5-三氟甲基-l-氧)吡^制備標(biāo)題化合物。1H醒R (DMSO-d6): S. 9.15 (bs， 1H)， 8.64-8.62 (d， J = 8.79 Hz， 1H)， 7.98-7.96 (d， J= 9.34 Hz, 1H)， 5.04-5.0 (m, 1H)， 3.87-3.73 (m， 2H)， 3.65 (bs， 2H)， 3.49-3.48 (m， 1H), 2.34 (bs， 2H), 2.13-2.12 (d， J = 2.47 Hz， 2H)， 1.67-1.45 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H2SF3N405 (446.43); 實(shí)測(cè)值447.M+H。如實(shí)施例1中吡咯烷-2-曱酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸芐酯和3-絲壹啉制備A-8。2-S-(5-三氟曱基-l-氧-吡咬-2-基絲甲絲)-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯如實(shí)施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基曱?；?-吡咯烷-l-甲酸千酯的合成 所述，使2-氯M^-吡咯烷-l-甲酸爺酯和5-三氟甲基-吡咬-2-基胺反應(yīng)，得 到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): 5. 9.15 (bs， 1H)， 8.67-8.58 (dd， J = 8.79 & 9.07 Hz， 1H), 7.98 (bs， 1H)， 7.57 (bs， 2H), 7.37-7.34 (d， J = 8.065 Hz， 2H)， 5,29-5.26 (d， J = 9.9 Hz， 2H)， 5.1-5.0 (m， 1H)， 3.68-3.53 (m， 2H)， 2.63-2.57 (m， 2H)， 2.2-2.05 (m， 2H). ES-MS:計(jì)算值C19H18F3N304 (409.12);實(shí)測(cè)值37410.2 [M+H。吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽 用HBr-AcOH處理上述N-受保護(hù)中間體，得到標(biāo)題化合物。 1H NMR (DMSO-d6): S. 9.21 (bs， 1H)， 8.66-8.63 (d， J = 8.79 Hz, 1H)， 8.06-8,02 (dd， J= 1.37 Hz， 1H)， 5.05-5.0 (t， J = 6.58 & 7,14 Hz， 1H)， 3.58-3.47 (m， 2H), 2.63-2.57 (m， 2H)， 2.23-2.1 (m， 2H). ES-MS:計(jì)算值 C H12F3N302 (275.09);實(shí)測(cè)值276.1 [M+H。實(shí)施例22: l-(2-R-(甲?；u基氨基)甲基l己?；鵡吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2誦[(節(jié)IL&曱酰^J^)國甲基畫己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， = 2-(4-乙基-l-氧)吡^l制備標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): § 8.47-8.45 (d， J = 6.593 Hz， 1H), 8.35-8.34 (d， J =2.2 Hz， 1H)， 7.22-7.20 (m， 1H), 4.92-4.89 (t， J = 4.7 & 3.02 Hz， 1H)， 3.85-3.80 (t， J = 6.49 & 8.24 Hz， 2H), 3.53 (bs， 2H)， 3.22 (bs， 1H)， 2.85-2.71 (m， 2H)， 2.35-2.13 (m， 4H)， 1.68-1.36 (m， 6H)， 1.02 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算 值C20H30N4O5 (406.48);實(shí)測(cè)值407,3 [M+H。2-S-(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基絲甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯 如實(shí)施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯的合成 所述，使2-氯g-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和4-乙基-吡咬-2-基胺反應(yīng)，得到酰 胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標(biāo)題化合物。1H NMR (CDC13): § 8.8-8.12 (m， 1H)， 7.4-7.2 (m， 1H)， 6.85-6.83 (d， J = 6.59 Hz， 1H)， 5.3-5.1 (m， 2H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.71-3.54 (m， 2H)， 2.7-2.63 (dd， J = 7.42 Hz， 2H)， 2.24-1.73 (m， 4H)， 1.3-1.2 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值 C20H23N3O4 (369.17);實(shí)測(cè)值370.2 [M+H。吡咯烷-2-S-曱酸(4-乙基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽 用HBr-AcOH處理上述N-受保護(hù)中間體，得到標(biāo)題化合物。 1H匪R (DMSO-d6): $ 8.56 -8.53 (d， J = 6.6 Hz， 1H)， 8.36-8.35 (d， J = 2.3 Hz， 1H)， 7.33-7.3 (dd， J = 2.37 & 2.47 Hz， 1H), 5.0-4.96 (t， J = 8.24 & 5.49 Hz， 1H)， 3.39-3.42 (m， 2H)， 2.88-2.81 (dd， J = 7.7 Hz， 2H)， 2.64-2.55 (m，381H), 2.2-2.05 (m， 3H), 1.29-1.25 (t， J = 7.14 & 6.87 Hz, 3H). ES畫MS:計(jì)算值 C12H17N302 (235.13);實(shí)測(cè)值236.M+H。實(shí)施例23: l-(2-R-(甲?；鶐谆被?甲基己?；鵳比咯烷-2-S-甲酸 -(4-苯基-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(節(jié)氡基甲酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷陽2誦曱酸(4國苯基畫吡咬國2畫基)國酰胺A國8[X = CH2， n = 1， R, = 2-(4誦苯 基)吡^t^I制備標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): $ 8.6-8.45 (m, 1H)， 8.3-7.6 (m， 5H)， 4.8 (bs， 1H)， 3.85-3.71 (m， 2H)， 3.31 (bs， 1H)， 2,32-1.98 (m， 4H)， 1.76-1.43 (m， 6H)， 1.04 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C24H3()N404 (438.53);實(shí)測(cè)值439.M+H。如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-甲酸千酯和4-苯基-吡咬-2-基胺制備A-8。2-S-(4-苯基-吡咬-2-基^H基甲酰基)-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯1H NMR (CDC13): § 8.8-8.12 (m， 1H)， 7.4-7.2 (m， 1H)， 6.85-6.83 (d， J = 6.59 Hz， 1H)， 5,3-5.1 (m， 2H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.71-3.54 (m， 2H)， 2.7-2.63 (dd， J = 7.42 Hz， 2H)， 2,24-1.73 (m， 4H)， 1.3-1.2 (m， 3H). ES國MS:計(jì)算值 C20H23N3O4 (369.17);實(shí)測(cè)值370.2 [M+H。吡咯烷-2-S-甲酸(4-苯基-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H醒R (DMSO-d6): 5. 8.64-8.63 (d， J = 5.22 Hz， 1H)， 8.53 (s， 1H)， 7.94-7.91 (dd， J= 1.65 & 1.1 Hz， 1H), 7.78-7.67 (m， 5H)， 4,68 (bs, 1H)， 3.5-3.46 (m， 2H)， 2.65-2.58 (m， 1H)， 2.24-2.09 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值 C16H17N30 (267.14);實(shí)測(cè)值268.3 [M+H]。實(shí)施例24: l-(2-R-(甲?；u基氨基)甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-苯基-l陽氧畫吡咬誦2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(芐氡基甲酰^J0-曱基卜己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4國苯基-l-氧畫吡咬國2畫基)誦酰胺A誦8[X = CH2， n = 1， R =2-(4-苯基-l-氧)吡^制備標(biāo)題化合物。1H畫R (DMSO-d6): § 8.78-8.79 (d， J = 2.47 Hz， 1H)， 8.64-8.62 (d， J = 6.87 Hz， 1H)， 7.9-7.6 (m， 5H)， 4.99-4.96 (t， J = 4.67 & 3.3 Hz， 1H)， 3.88-3.76 (m， 1H)， 3.53 (bs， 2H)， 3.24 (bs， 1H)， 2.35-2.15 (m， 4H)， 1.68-1.45 (m， 6H)，391.05- 1.03 (d， J = 6.59 Hz, 3H). ES-MS:計(jì)算值C24H30N4O5 (454.53);實(shí)測(cè) 值455.3 [M+H。2-S-(4-苯基-l-氧-吡咬-2-基絲甲酰基)-吡咯烷-l-曱酸千酯如實(shí)施例1中2-S-(吡吱-2-基-^J^甲^J0-吡咯烷-l-甲酸芐酯的合成 所述，使2-氯 -吡咯烷-1-甲酸千酯和4-苯基-吡咬-2-基胺反應(yīng)，得到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標(biāo)題化合物。1H NMR (CDC13): S 8.3-8.2 (m， 1H)， 7.96-7.13 (m， 12H), 5.73-5.12 (m，2H)， 4.7-4,4 (m， 1H)， 3.8-3.5 (m， 2H)， 2.5-2.01 (m， 4H). ES-MS:計(jì)算值C24H23N304 (417.17);實(shí)測(cè)值418.1 [M+Hj。敗咯烷-2-S-曱酸(4-苯基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽用HBr-AcOH處理上述N-受保護(hù)中間體，得到標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): $ 8.79-8.78 (d， J = 2.47 Hz， 1H)， 8.7-8.67 (d， J = 6.87 Hz， 1H)， 7.94-7.89 (m， 1H)， 7.79-7.64 (m， 5H)， 5.03-4.97 (dd， J = 6.59 Hz， 1H)， 3.53-3.44 (m， 2H), 2.64-2.55 (m， 1H), 2.28-2.09 (m， 3H). ES誦MS: 計(jì)算值C16H17N302 (283.13);實(shí)測(cè)值284.2 [M+H。實(shí)施例25: l-(2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基l己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-三氟甲基-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A,由2-(節(jié)氡基甲酰^J^國甲基]-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4-三氟甲基-吡淀-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R = 2-(4-三氟甲基)吡^t&制備標(biāo)題化合物。1H固R (DMSO-d6): 5. 8.8-8.78 (d， J = 5.22 Hz， 1H)， 7.97 (bs， 1H)， 7.66-7.65 (d， J = 4.67 Hz, 1H)， 4.8-4.77 (t， J = 4.12 & 4.4 Hz， 1H), 3.86-3.7 (m， 2H), 3.52 (bs， 2H)， 3.2 (bs， 1H), 2.33-2,1 (m, 4H)， 1.64-1.45 (m， 6H)，1.06- 1.04 (d， J = 6.32 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H2SF3N404 (430.43);實(shí) 測(cè)值431,M+H。如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由2-氯g-吡咯烷-l-甲酸芐酯和4-三氟甲基-吡咬-2-基胺制備A-8。吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽1H NMR (DMSO-d6): $ 8.93-8.85 (m， 2H)， 7.77-7,75 (m， 1H)， 4.67-4.65 (d， J = 6.593 Hz， 1H)， 3.49-3.44 (m, 2H), 2.65-2.56 (m， 1H)， 2.24-2.09 (m，403H).ES-MS:計(jì)算值C H12F3N30 (259.1);實(shí)測(cè)值260.2 [M+H。實(shí)施例26: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基己?；鵳比咯烷-2-S-甲酸-(4-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-(節(jié)氧基曱酰^J^)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基)和吡咯烷-2畫曱酸(4-三氟甲基-l畫氧-吡咬國2國基)國酰胺A-8[X = CH2， n = 1，=2-(4-三氟甲基-l-氧)吡^制備標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): S 8.79-8.76 (m， 1H)， 7.98 (bs， 1H)， 7.73-7.65 (m, 1H)， 5.04-5.0 (m， 1H)， 3.84-3.72 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.3 (bs， 1H), 2.32-2.13 (m， 2H)， 1.77-1.44 (m， 6H), 1.04-1.02 (d， J = 6.04 Hz， 3H). ES-MS: 計(jì)算值C19H25F3N405 (446.43);實(shí)測(cè)值447.M+H。吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-l-氧-吡咬-2-基)酰胺氫溴酸鹽如實(shí)施例1中2-S-(吡咬-2-基-氨基曱?；?-吡咯烷-l-甲酸千酯的合成 所述，使2-氯a^-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和4-三氟甲基-吡咬-2-基胺反應(yīng)，得 到酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，而后用HBr-AcOH脫除N-節(jié) 氧羰基，得到標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): S. 8.94-8.74 (m， 2H)， 7.83-7.8 (m， 1H)， 5.02-4.97 (t， J = 6.22 & 8,52 Hz， 1H)， 3.5-3.42 (m, 2H)， 2.61-2.52 (m, 1H)， 2.27-2.06 (m， 3H).ES-MS:計(jì)算值CnH^FsNsC^ (275.09);實(shí)測(cè)值276.M+H.實(shí)施例27: l-口-R-(甲?；鶐谆被?甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 -(8-羥基-會(huì)#~2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(節(jié)氡基甲酰M)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2誦甲酸(8-千氧基畫^#-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， 1^= 2畫(8-節(jié)氧基)#基1制備標(biāo)題化合物。1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.5-8.35 (m， 2H)， 7.98 (bs， 1H)， 7.55-7.46 (m， 1H)， 7.28-7.26 (m， 1H)， 4.83-4.82 (d， J = 4.4 Hz， 1H)， 3.86-3.68 (m, 4H)， 3.27 (bs， 1H)， 2.38隱2.06 (m， 4H)， 1.68-1.42 (bs， 6H)， 1.06-1.04 (d， J = 6.32 Hz， 3H).ES-MS:計(jì)算值C22H28N405 (428.48);實(shí)測(cè)值429.3 [M+H。2-S-(8-爺緣-會(huì)*2-基絲曱酰基)-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯如實(shí)施例1中2-S-(吡梵-2-基-氨基甲酖基)-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯的合成41所述，使2-氯g-吡咯烷-l-曱酸千酯和8-羥基-會(huì)啉-2-基胺反應(yīng)，得到雙 脯氨酸中間體。用THF:水(4:1)中的氫氧化鋰處理該中間體，得到相應(yīng)的 8-羥基衍生物，用DMF-K2C03中的節(jié)基溴進(jìn)行0-節(jié)基化，生成所需的化 合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5.11.2-11.1 (m， 1H)， 8.49 (s, 1H)， 7.73-7.23 (m， 14H)， 5.50 (s， 2H)， 5.31-5.22 (m， 2H)， 4.83 (bs， 1H)， 3.73-3.61 (m， 2H)， 2.52-2.36 (m， 1H)， 2.18-2.03 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C29H27N304 (481.54); 實(shí)測(cè)值482.2 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸-(8-爺SJ^-會(huì)參2-基)-酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO-d6): $ 11.6 (bs， 1H)， 8.91 (bs， 1H)， 8.60-8.57 (m， 1H)， 7.73-7.31 (m， 9H), 5.52 (s， 2H)， 4.68 (bs， 1H)， 3.55-3.46 (m, 2H)， 2. 68-2.63 (m， 1H)， 2.18-2.09 (m， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C2iH21N302*2HBr (347.41);實(shí) 測(cè)值348.3 [M+H。
實(shí)施例28: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 -(3-甲氧基-6-甲基-吡唳-2-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(節(jié)lL^甲酰^J0-曱基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2國曱酸(3-甲fL^國6畫甲基國吡咬國2-基)隨酰胺A隱8X = CH2， n = 1, R！ =2-(3-甲甲基)吡^制備標(biāo)題化合物。
1H匪R (DMSO-d6): § 7.54-7.51 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.24-7.21 (d， J = 8.24 Hz, 1H)， 4.79 (bs， 1H)， 3.94 (bs， 3H)， 3.86-3.52 (m， 2H)， 3.51 (bs, 2H)， 3.27 (bs， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.26-2.01 (m， 4H)， 1.64-1.42 (bs， 6H)， 1.04-1.0 (t， J = 5.77 & 6.04 Hz， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C20H30N4O5 (406.48);實(shí)測(cè)值: 407.3 [M+HI。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸p比咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸芐酯和3-甲猛-6-甲基-吡咬-2-基胺制備A-8。 吡咯烷-2-S-甲酸(3-甲氧基-6-甲基-吡咬-2-基)-酰胺氫溴酸鹽
1H醒R (DMSO-d6): § 7.79-7.76 (d， J = 8.24 Hz, 1H)， 7.45-7.42 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 4.68 (bs， 1H)， 4.01 (bs， 3H)， 3.47-3.43 (t, J = 5.49 Hz， 2H)， 2.7 (bs， 3H)， 2.2-2.08 (m， 4H). ES-MS:計(jì)算值C12H17N302 (235.13);實(shí)測(cè)值: 236.M+H。
42實(shí)施例29: l-(2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基己?；鵙吡咯烷-2-S-甲酸 -(4-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰^J^-甲基j-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(4-曱IL^-吡梵-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R1= 2-(4畫 甲氧基)吡M制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)$ 10.7 (bs， 1H)， 10.2 (s， 0.3H)， 9.87 (s， 0,7H)， 8.44 (s， 0.6H), 8.32-830 (d， J = 5.77 Hz， 1H)， 7.98 (s， 0.4H)， 7.86 (s， 1H)， 6.91-6.88 (m， 1H)， 4.75-4.73 (m， 1H)， 3.99 (s， 3H)， 3.87-3.67 (m， 4H)， 3.30-3.10 (bs， 1H), 2.30-2.06 (m， 4H)， 1.65-1.36 (m， 6H)， 1.11-0.926 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H28N405 (392.45);實(shí)測(cè)值393.M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和4-甲錄-吡咬-2-基胺制備A-8。
2-S-(4-甲錄-吡咬-2-基絲甲?；?-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯
1H NMR (DMSO-d6): § 10.8-10.7 (d， J = 15.9 Hz， 1H)， 8.32-8.31 (d， J = 5.7 Hz， 1H), 7.91 (s， 1H)， 7.58-7.27 (m， 5H)， 6.92-6.89 (m， 1H)， 5.32-5.16 (m， 2H), 4.75-4.68 (m， 1H)， 4.00 (s， 3H)， 3.76-3.53 (m， 2H)， 2.44-1.98 (m， 4H). ES誦MS:計(jì)算值C19H21N304 (355.39);實(shí)測(cè)值356.M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺氫溴酸鹽
1H匪R (DMSO-d6): $ 11.9 (bs， 1H)， 8.98 (bs， 1H)， 8.48-8.47 (d， J = 6.32 Hz， 1H), 7,67 (bs， 1H)， 7.22-7.19 (m， 1H)， 4.70-4.69 (m， 1H)， 4.12 (s， 3H)， 3.51-3.47 (m， 2H)， 2.66-2.57 (m， 1H)， 2.28-2.10 (m， 3H). ES陽MS:計(jì)算 值CuH^N30 2HBr (221.26);實(shí)測(cè)值222.M+H游離堿。
l-(2-R-[(節(jié)猛甲酰基^J^)甲基l己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S. 10.7 (s， 1H)， 8.41 (s， 0.5H)， 8.33-8.31 (m， 1H)， 806 (s， 0.5H)， 7.85 (s， 1H)， 7.62-7.59 (m， 5H)， 6.91-6.88 (m， 1H)， 5.06 (s， 2H)， 4.77 (s， 1H)， 3.99 (s, 3H)， 3.85-3.67 (m， 4H)， 3.10 (bs， 1H)， 2.28-2.06 (m， 4H)， 1.65-1.44 (m， 6H)， 1.05-1.01 (m, 3H). ES-MS:計(jì)算 值C26H34N4Os (482.57);實(shí)測(cè)值483.3 [M+H。
實(shí)施例30: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸
43-(3畫甲！^誦吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)lL^甲酰^J0-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(3畫甲H&畫吡咬隱2-基)陽酰胺A-8[X = CH2， n = 1， 2-(3畫 曱H^)吡淀基I制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 9.83 (s， 1H)， 8.45 (s， 1H)， 8.13-8.11 (m， 1H)， 7.98 (s, 1H)， 7.65-7.62 (m， 1H)， 7.40-7.36 (m, 1H)， 4.83 (bs， 1H)， 4.00 (s， 3H)， 3.70-3.83 (m， 4H)， 3.20 (bs， 1H)， 2.35-2.205 (m， 4H)， 1.75-1.43 (m， 6H)， 1.15-1.00 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H28N405 (392.45);實(shí)測(cè)值393.3 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸p比咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所迷，由 2-氯絲-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和3-甲氧基-吡咬-2-基胺制備A-8。 2-S-(3-甲氧基-吡咬-2-基絲甲絲)-吡咯烷小甲酸千酯
1H NMR (DMSO-d6): S. 9.96-9,卯(d， J = 17.8 Hz， 1H)， 8.17-8.13 (m， 1H)， 7.66-7.39 (m， 7H)， 5.28-5.19 (m， 2H)， 4.72 (bs， 1H)， 3.94 (s， 3H)， 3.69-3.53 (m， 2H)， 2.49-2.31 (m， 1H)， 2.18-2.04 (m， 3H)s. ES-MS:計(jì)算值 C19H21N304 (355.39);實(shí)測(cè)值356.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺氬溴酸鹽
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.8 (bs， 1H)， 8.89 (bs， 1H), 8.23-8.21 (m， 1H)，
7.87- 7.85 (m， 1H)， 7.60-7.56 (m, 1H)， 4.73 (bs, 1H)， 4.07 (s， 3H), 3.54-3.45 (m， 2H)， 2.64-2.57 (m， 1H)， 2.24-2.14 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值 CnHi5N3C^2HBr (221,26);實(shí)測(cè)值222.M+H游離堿。
l-(2-R-(千氧基曱酰基^iJ0甲基己?；鶀-吡咯烷-2-8-甲酸-(3-甲氧基-吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): S. 9.82 (s， 1H)， 8.42 (s， 1H)， 8.13-8.11 (m， 1H)， 7.65-7.59 (m， 6H)， 7.40-7.36 (m， 1H)， 5.06 (s， 2H)， 4.81 (bs， 1H)， 4.00 (s， 3H)，
3.88- 3.70 (m， 4H)， 3.10 (bs， 1H)， 2.13-2.01 (m， 4H)， 1.65-1.41 (m， 6H)， 1.03-0.968 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C26H34N405 (482.57);實(shí)測(cè)值483.M+H。
實(shí)施例31: l-(2-R-(甲?；u基氨基)甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 -(6-羥基-吡哽-2-基)-酰胺
44按照通用方法A，由2-[(芐氡基甲酰^J0-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(6-節(jié)氧基-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R,= 2-(3-節(jié)氧基)吡梵基I制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)$ 10.4 (bs， 1H)， 10.24 (s， 1H)， 9.87 (s， 1H)， 8.44 (s， 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.74-7.69 (m， 1H)， 6.43 (bs， 1H)， 4.70 (bs， 1H)， 3.85-3.70 (m， 4H)， 3.21 (bs， 1H), 2.27-2.06 (m， 4H)， 1.65-1.43 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C18H26N405 (378.42);實(shí)測(cè)值379.2 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯a^-吡咯烷-l-甲酸芐酯和6-羥基-吡咬-2-基胺制備A-8,得到雙脯氨 酸衍生物，經(jīng)堿性水解并而后進(jìn)行O-節(jié)基化，生成所需的胺。
2-S-(6-幾基-吡咬-2-基絲甲醋)-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯
1H匪R (DMSO-d6): § 10.9 (bs， 1H)， 10.5 (bs， 1H)， 7.77-7.70 (m， 1H)， 7.56-7.30 (m， 6H)， 6.48-6.46 (m， 1H)， 5.27-5.26 (m， 2H)， 4.67-4.62 (m， 1H), 3.72-3.57 (m， 2H)， 2.47-1.98 (m， 4H). ES畫MS:計(jì)算值C18H19N304 (341.36); 實(shí)測(cè)值342.M+H。
2-S-(6-節(jié)氧基-吡咬-2-基絲甲?；?-吡咯烷-l-甲酸千酯
將羥基化合物(0.920 g， 2.70 mmol， 1當(dāng)量)溶解于DMF (9 ml)中并冷卻 至0。C。加入K2C03 (1.12 g， 8.09 mmol， 3當(dāng)量)，然后加入節(jié)基溴(385 pl， 3.23 mmol， 1.2當(dāng)量)。所得混合物于0。C下攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌 3小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，并用NaHC03飽和。有 機(jī)層用無水Na2S(Xt干燥，過濾，濃縮，用FC(己烷EtOAc = 2:1)純化， 得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.6-10.5 (m， 1H)， 7.92-7.86 (m， 1H)， 7.69-7.52 (m， 9H)， 7.41-7.26 (m， 2H)， 6.81-6.75 (m， 1H)， 5.54-5.51 (m， 2H)， 5.28-5.24 (m， 2H)， 4.79-4,68 (m， 1H)， 3.69-3.59 (m， 2H)， 2.46-2.07 (m， 4H). ES-MS: 計(jì)算值C25H25N304 (431.48);實(shí)測(cè)值432.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-節(jié)氧基-吡咬-2-基)-酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO陽d6，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5.11.1 (s， 0.6H)， 11.0 (s， 0.4H)，， 8.88 (bs， 1H)， 7.99-7.94 (m， 0.4H)， 7.86-7.80 (m， 0.6H)， 7.67-7.47 (m， 6H)， 6.85-6,83 (m， 0.6H), 6.63-6.60 (m， 0.4H)， 5.54-5.53 (s， 2H)， 4.67-4.62 (m， 1H)
453.51-3.46 (m， 2H)， 2.65-2.53 (m, 1H)， 2.21-2.03 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值 C17H19N302*2HBr (297.35);實(shí)測(cè)值298.M+H游離堿。
1國{2-R-[(爺氧基曱酰基氨基)甲基己?；愤量┩?2-S-甲酸(6畫爺氧基誦 吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): 5,10,5 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 7.88-7.80 (m， 2H)，
7.64- 7.52 (m， 10H), 6.76-6.74 (m， 1H)， 5.53 (s， 2H)， 5.06 (s， 2H)， 4.79 (bs， H)， 3.84-3.74 (m, 4H)， 3.13 (bs, 1H)， 2.22-1.92 (m， 4H)， 1.65-1.43 (m， 6H), 1.04-0.976 (m， 3H). ES誦MS:計(jì)算值C32H38N405 (558.67);實(shí)測(cè)值559.M+H。
實(shí)施例32: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 -(3-羥基-1-氧-吡咬-2-基)-酰胺
如下所述，按照通用方法A，由2-(千氧基甲酰氨基)-甲基-己酸
A-7(R-正丁基)的PFP酯和吡咯烷-2-甲酸(3-節(jié)氧基-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
A-8X = CH2， n = 1， R， = 2-(3-千IL^-l-氧)吡"^]制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.2-10.2 (m， 1H)， 9.62 (s， 1H)， 8.17 (s， 1H)， 7.86-7.82 (m， 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.09-7.03 (m， 1H)， 6.85-6.82 (m， 1H)，
4.65- 4.61 (m， 1H)， 3.56-3.45 (m， 4H)， 2.96 (bs, 1H)， 2.20-1.85 (m， 4H)， 1.39-1.17 (m， 6H)， 0.753 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C18H26N406 (394.42);實(shí) 測(cè)值395.M+H。
2-S-(3-節(jié)氧基-l-氧-吡啶-2-基絲甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯 如實(shí)施例1中2-S-(吡梵-2-基-氨基甲?；?-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯的合成 所述，使2-氯g-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯和3-節(jié)li^-吡咬-2-基胺反應(yīng)，得到 酰胺中間體。用MCPBA氧化該中間體，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 10.2-10.1 (m， 1H)， 8.21-8.16 (m， 1H)， 7.65-7,35 (m， 12H)， 5.37-5,21 (m， 4H)， 4.78-4.70 (m， 1H)， 3.63-3.60 (m， 2H)， 2.30-1.84 (m， 4H). ES-MS:計(jì)算值C2sH25N3Os (447.46);實(shí)測(cè)值448.M+H。 吡咯烷-2-S-甲酸(3-節(jié)lL&小氧-吡咬-2-基)-酰胺氬溴酸鹽 用HBr-AcOH從上述中間體上脫除N-節(jié)氧l^基，得到所需化合物。
1H NMR (DMSO-d6):》10.8 (s， 1H)， 8.90-8.88 (m， 1H)， 8.26-8.23 (m， 1H)， 7.65-7.45 (m， 7H)， 5.39 (s， H)， 4.72-4.67 (m， 1H)， 3.46-3.34 (m， 2H)， 2.
4654-1.75 (m， 4H). ES-MS:計(jì)算值C17H19N303*2HBr (313.35);實(shí)測(cè)值 314.3 [M+H游離堿。
1- (2-R-[(節(jié)氧基-甲?；鵡J-)甲基l己?；愤量┩?2-S-甲酸-(3-芐氧基 -1-氧-吡咬-2-基)-酰胺
在A-7的五氟苯基酯(0.920 g， 2.13 mmol， 1當(dāng)量)的無水DMF (11 ml) 溶液中，在氮?dú)庀掠?。C加入Hunig堿(1.9 ml， 10.7 mmol， 5.0當(dāng)量)，然后 加入胺(1.52 g， 3.20 mmol， 1.5當(dāng)量)。所得混合物于室溫下攪拌23小時(shí)。 使反應(yīng)混合物在EtOAc和10%檸檬酸之間分配。有機(jī)層用鹽水和飽和 NaHCCV洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。殘余物用FC(CH2C12: 甲醇=100:0至96:4)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.08 (s， 1H)， 8.19-8.16 (m， H)， 7.65-7.36 (m， 13H)， 5.32 (s， 2H)， 5.06-5.05 (m， 2H)， 3.88-3.59 (m， 4H)， 3.07 (bs， 1H)， 2.10-1.78 (m， 4H), 1.65-1.39 (m， 6H)， 1.03-0.945 (m, 3H). ES畫MS:計(jì)算值 C32H38N406 (574.67);實(shí)測(cè)值575.4 [M+H。
實(shí)施例33: l-(2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基l己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸 (苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-(芐氧基甲酰^J。-甲基畫己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺A-8[X = CH2, n = 1， R = 5-(苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯)l制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 7.47-7.46 (d， J = 1.65 Hz， 1H)， 7.15-7.02 (m， 2H)， 6.17-6.16 (d， J = 3.85 Hz， 2H)， 4.54 (bs， 1H)， 3.86-3.7 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 2.28-2.05 (m， 4H), 1.64-1.45 (m, 6H)， 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值C20H27N3O6 (405.45);實(shí)測(cè)值406.3 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡梵-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸千酯和5-#J—(苯并[l ，3間二氧雜環(huán)戊烯制備A-8 。
2- S-(苯并l，31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.6-7.3 (m， 6H)， 7.2-7.02 (m， 2H)， 6.17-6.16 (d, J = 1.47 Hz， 2H)， 5.31-5.11 (m， 2H), 4.5-4.45 (m， 1H)， 3.7-3.6 (m， 2H)， 2.5-2.34 (m， 1H)， 2.14-1,98 (m， 3H), ES-MS:計(jì)算值C20H20N2Os (368,14);
47實(shí)測(cè)值369.2 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.49-7.48 (d， J = 2.2 Hz， 1H)， 7.2-7.17 (m， 1H)， 7.11-7.08 (d， J= 8.24 Hz， 1H)， 6.2 (bs， 2H)， 4.5-4.48 (t， J = 7.1 & 6.3 Hz， 1H)， 3.46-3.45 (d， J = 5.22 Hz， 2H), 2.58-2.54 (t， J = 8.24 & 6.6 Hz， 1H), 2.18-2.1 (m， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C12H14N203 (234.1);實(shí)測(cè)值235.2 [M+H]。
實(shí)施例34: l-(2-R-(曱?；u基氨基)甲基I己酰基)-吡咯烷-2-S-甲酸 (2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺
按照通用方法A,由2-[(節(jié)氡基曱酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺A-8X = CH2， n = 1， R, = 5-(2，2-二氟-苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.96-7.93 (m， 1H)， 7.56-7.42 (m， 2H， 4.56-4.55 (d， J = 3.57 Hz， 1H)， 3.86-3.6 (m， 2H)， 3.53 (bs， 2H)， 3.28 (bs， 1H)， 2.31-2.02 (m， 4H)， 1.63-1.45 (m， 6H)， 1.04 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C20H2sF2N3O6 (441.43);實(shí)測(cè)值442.3 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-曱酸P比咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯絲-吡咯烷-1-甲酸節(jié)酯和5-#^-(2，2-二氟-苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯) 制備A畫8。
2-S-(2，2-二氟-苯并[l，31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基甲?；?-吡咯烷-l-甲 酸節(jié)酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.97-7.87 (dd， 1H)， 7.57-7.3 (m, 7H)， 5.31-5.10 (m， 2H)， 4.6-4.48 (m， 1H), 3.73-3.6 (m， 2H)， 2.46-2.38 (m， 1H)， 2.15-2.02 (m, 3H).ES-MS:計(jì)算值C20H18F2N2Os (404.12);實(shí)測(cè)值427.2 [M+Na。
吡咯烷-2-S-甲酸(2,2-二氟-苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺(氫溴 酸鹽)
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.63-7.33 (m， 3H)， 4.56 (bs， 1H)， 3.59 (bs， 2H)， 2.63-2.56 (m， 1H)， 2.2-2.13 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C12H12F2N203 (270.08); 實(shí)測(cè)值271.2 [M+H。
實(shí)施例35: l-(2-R-(甲?；u基氨基)甲基己?；?-吡咯烷-2-S-甲酸
48(苯狄-苯基-3誦基)-酰胺
按照通用方法A，由2-(千氡基甲酰^ll^)-甲基誦己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸3-苯|1^-苯基-3-基)-酰胺A-8X = CH2, n = 1， R！ = 3-(苯 IL^-苯基)I制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): § 7.95 (bs， 1H)， 7.60-7.19 (m， 7H)， 6.89 (bs， 1H)， 4.55 (bs， 1H)， 3.8-3.71 (m， 2H)， 3.53 (bs， 2H), 3.27 (bs， 1H)， 2.27-2.05 (m， 4H)， 1.42 (bs， 6H)， 1.01 (bs, 3H). ES-MS:計(jì)算值C2SH31N3Os (453.54);實(shí) 測(cè)值454.3 [M+H。
如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡哽-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷小甲酸節(jié)酯和3-苯IL^-苯胺制備A-8。
2-S-(苯U-苯基-3-基氨基甲?；?-他咯烷-l-甲酸芐酯
1H NMR (DMSO-d6): 5. 7.62-7.19 (m， 13H)， 6.95-6.9 (m， 1H)， 5.28 -5.09 (m， 2H)， 4.54-4.46 (m， 1H)， 4.2-3.58 (m， 2H)， 2.42-2.39 (m， 1H)， 2.12-1.99 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C25H24N204 (416.17);實(shí)測(cè)值417.3 [M+H。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯ll^-苯基-3-基)-酰胺氫溴酸鹽
1H NMR (DMSO-d6): $ 7.64-7.21 (m， 8H)， 7.01-6.97 (m， 1H)， 4.51 (bs， 1H)， 3.60-3.43 (m， 2H)， 2.61-2.52 (m， 1H)， 2.16-2.05 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算 值C17H18N202 (282.14);實(shí)測(cè)值283,M+Hj。
實(shí)施例36: l-(2-R-(甲醃基羥基^)甲基l己酰基卜吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氡基甲酰#^)-甲基1-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-曱酸(5-氟國吡吱-2-基)畫酰胺A-8[X = CH2， n - 1， R1 = 2-(5國氟)-吡 ^制備標(biāo)題化合物，然后用MCPBA氧化。
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.6 (s， 1H)， 9.85 (s， 1H)， 8.71 (s， 1H)， 8.28 (m， 1H), 7,80 (s, 1H), 7.45 (m， 1H)， 4.75 (m， 1H)， 3.52-3.80 (m， 2H)， 3.32 (m, 2H)， 3.05 (m， 1H)， 2.14 (m， 1H)， 1.94 (m， 3H)， 1.50 (m， 1H)， 1.35 (m， 2H)， 1.26 (m， 3H)， d 0.84 (m， 3H). ES腳MS計(jì)算值C18H25FN4Os (396.42);實(shí)測(cè) 值397.2 [M+H。
49如實(shí)施例1中吡咯烷-2-甲酸吡咬-2-基-酰胺(氫溴酸鹽)的合成所述，由 2-氯羰基-吡咯烷-l-曱酸千酯和5-氟-吡咬-2-基胺制備A-8。
l-(2-R-[(千氧基曱酰基氨基)曱基I己?；?吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡啶 -2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): 8,10.66 (s， 1H), 8.33 (m, 1H), 8.10 (m， 1H)， d 7.75 (m， 1H)， 7.44 (m， 5H)， 7.14 (m, 1H)， 4.88 (s， 2H)， 4.59 (m， 1H)， 3.67 (m， 2H)， 3.55 (m， 2H)， 2.94 (m， 1H)， 1.72-2.12 (m， 4H)， 1.48 (m， 1H), 1.34 (m， 1H)， 1.26 (m， 4H), 0.86 (m， 3H). ES畫MS計(jì)算值C25H31FN404 (470.55);實(shí) 測(cè)值471.4 [M+H。
l-(2-R-(千氧基甲?；z)甲基己酰基}-吡咯烷-2各甲酸(5-氟-l-氧-吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.61 (s， 1H)， 8.73 (m， 1H)， 8.26 (m， 1H)， 7.90 (m, 1H)， d 7.42 (m, 5H)， 7.11-7.30 (m， 1H)， 4.86 (s， 2H), 4.78 (m， 1H)， 3.67 (m， 2H)， 3.56 (m， 2H), 2.92 (m， 1H)， d 2.01 (m， 1H)， 1.91 (m， 2H)， 1.82 (m， 1H)， 1.48 (m， 1H)， 1.36 (m， 1H)， 1.24 (m， 4H)， d 0.83 (m， 3H). ES誦MS計(jì)算 值C2SH31FN405 (486.55);實(shí)測(cè)值487.4 [M+H。
實(shí)施例37: 6-fl-(2-R-[(甲跣基羥基^J0甲基己?；?S-吡咯烷-2-羰 基-IL^煙酸甲酯
按照通用方法A，由2-[(千氧基甲酰M)-甲基]-己酸A-7(R-正丁基) 和6-[(吡咯烷-2-S-M)-^煙酸甲酯A-8[X = CH2， n = 1， R， = 6-M隱煙 酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 10.60 (s，lH)， 8.83 (s， 1H)， 8.26 (1， d)， 8.13 (d， 1H)， 4.65 (1， m)， 3.88 (s， 3H)， 3.70 (m， 1H)， 3.62 (m， 2H)， 3.43 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H)， 2.14 (m， 1H)， 1.86-2.04 (m， 3H)， 1.54 (m， 1H)， 1.43 (m， 1H)， 1.22-1.38 (m， 4H)， 0.86 (t， 3H). ES-MS計(jì)算值C20H28N4O6 (420.46);實(shí)測(cè) 值421.M+H。
實(shí)施例38: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基l己?；?4-R-羥基吡咯烷 -2-S-甲酸(5-曱基-吡吱-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氧基甲酰JtJ0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-R-節(jié)氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡吱-2-基)-酰胺A-8[X = (R)-CH-OH，
50n = 1， R！ - 2-(5-甲基)-吡^J^制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.4-8.3 (m， 1H)， 8.17-8.01 (m， 1H)， 7.86-7.75 (m， 1H)， 5.36 (bs， 1H)， 4.83-4.78 (t， J = 8.42 & 7.67 Hz， 1H)， 4.56 (bs， 1H)， 3.89-3.73 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.14 (bs， 1H)， 2.69 (bs， 3H), 2.26-2.09 (m， 4H)， 1.63-1.44 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C19H28N4Os (392.46); 實(shí)測(cè)值393.5 [M+H。
如實(shí)施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所 述，由4-R國千氧基畫吡咯烷國1國曱酸叔丁酯和5-甲基-吡咬-2國基胺在HATU 條件下制備A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HC1的二哺、烷溶液 處理得到所需的胺。
4誦R-千l^-吡咯烷-2-S畫甲酸(5-甲基-吡咬畫2國基)國酰胺
1H腿R (DMSO-d6): S. 8.42 (bs， 1H)， 8.15-8.12 (d， J = 8.24 Hz， 1H)，
7.96- 7.92 (m, 1H)， 7.61-7.47 (m， 5H)， 4.77-4.56 (m, 4H)， 3.68-3.58 (m， 2H)，
2.97- 2.卯(m， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.27-2.17 (m， 1H). ES-MS:計(jì)算值 C18H21N302 (311.38);實(shí)測(cè)值312.M+H。
4-R-千氧基-l-(2-R-[(甲酰基羥基氨基)甲基己?；愤量┩?2-S-甲酸 (5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
1H NMR (DMSO-d6): § 8.4-8.3 (m， 1H)， 8.14-8.01 (m， 1H)， 7.8-7.76 (d, J = 8.52 Hz， 1H)， 7.56-7.48 (m， 5H)， 4.85-4.8 (t， J = 7.42 & 7.69 Hz, 1H)， 4.75-4.46 (m， 2H)， 4.05 (bs， 1H)， 4.0-3.68 (m， 2H)， 3.54 (bs， 2H)， 3.16 (bs, 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.49-2.23 (m， 4H)， 1.64-1.44 (m， 6H)， 1.04 (bs， 3H). ES國MS:計(jì)算值C26H34N405 (482.57);實(shí)測(cè)值483.M+H。
實(shí)施例39: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基]己?；?4-S-羥基吡咯烷 -2畫S畫甲酸(5曙甲基畫吡咬誦2-基)國酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氧基曱酰絲)-甲基]畫己酸A-7(R-正丁基) 和4-S-0-苯甲?；?吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X = (R)-CH腦OH， n = 1， R！ = 2-(5誦甲基)-吡錄制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.31-8.38 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 8.16-8.11 (m， 1H), 7.8-7.76 (m， 1H)， 5.51-5.5 (d， J = 4.95 Hz， 1H)， 4.63 (bs， 1H)， 4.52-4.35 (d， J = 4.95 Hz， 1H)， 4.02-3.68 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 2.70 (bs， 1H)， 2.69 (bs，
513H)， 2.21-1.97 (m， 4H), 1.64-1.42 (m， 6H)， 1.05-1.03 (d， J = 6.04 Hz, 3H). ES國MS:計(jì)算值C19H28N4Os (392.46);實(shí)測(cè)值393.5 [M+H。
4-S-0-苯曱?；?吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
如實(shí)施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-曱基-吡咬-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所 述，由4-R-羥基-吡咯烷-l-甲酸丁基(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺在Mitsunobu 條件下的轉(zhuǎn)化來制備A-8，首先得到4-S-0-千g晡氨酸酰胺衍生物，經(jīng) 4M HC1的二^惡烷溶液處理得到所需的胺。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.38 (bs， 1H)， 8,15-8.06 (m， 2H)， 7.92-7.8 (m， 4H)， 7.66-7.61 (t， J = 7.69 Hz， 1H)， 5.74 (bs， 1H)， 4.89 (bs， 1H)， 3.83 (bs， 2H)， 3.03-2,94 (m， 1H)， 2.7-2.45 (m， 4H). ES畫MS:計(jì)算值C18H19N303 (325.37); 實(shí)測(cè)值326.4 [M+H。
實(shí)施例40: l-口-R-(甲?；u基氨基)甲基I己?；?4-R-羥基吡咯烷 -2-S-甲酸(4-乙基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(芐氡基甲酰狄)-曱基陽己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷醫(yī)2畫甲酸(4畫乙基畫吡咬-2-基)畫酰胺A畫8X = (R)-CH-OH， n = 1， R1 = 2-(4-乙基)-吡^&制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.38-8.36 (d， J = 4.945 Hz， 1H)， 8.12-8.01 (m， 1H), 7.16-7,14 (m， 1H)， 5，37-5,36(d， J = 2.3 Hz， 1H), 4.85-4,8 (t， J = 7.69 Hz， 1H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.89-3.55 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.14 (bs， 1H)， 2.82-2.6 (m， 2H), 2.26-2,09 (m， 4H)， 1.63-1.33 (m， 9H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS:計(jì)算 值C20H30N4O5 (406.48);實(shí)測(cè)值407.5 [M+H。
如實(shí)施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-曱基-吡咬-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所 述，由4-R-節(jié)HJ^吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和4-乙基-吡咬-2-基胺在HATU 條件下制備A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4MHC1的二喁烷溶液 處理得到所需的胺。
4-11-芐絲-吡咯烷-2-8-甲酸(4-乙基-吡咬-2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6): S. 8.48-8.46 (d， J = 5.22 Hz， 1H)， 8.11 (bs, 1H)， 7.62-7.34 (m， 8H)， 4,81-4.56 (m， 4H)， 3.69-3.59 (m， 2H)， 2.98-2.83 (m， 3H)， 2.29-2.19 (m, 1H)， 1.41-1.38 (t， J = 5.49 & 2.2 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值
52C19H23N302 (325.41);實(shí)測(cè)值326.M+H]。
實(shí)施例41: l-(2-R-[(甲?；u基氨基)甲基己酰基)-4-R-羥基吡咯烷 -2-S-甲酸(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰^J^-甲基]-己酸A-7(R-正丁基) 和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8[X = (R)-CH-OH， n = 1， R！ = 2-(5-三氟甲基乙基)-吡^制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.44-8.3 (m， 2H)， 8.01 (bs, 1H)， 4.88-4.83 (t， J =7.69 Hz， 1H)， 4.57 (bs， 1H)， 3.91-3.66 (m， 4H)， 3.15 (bs， 1H)， 2.3-2.13 (m， 2H)， 1.63-1.45 (m， 6H)， 1.03 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H25F3N405 (446.43);實(shí)測(cè)值447.M+H。
如實(shí)施例18中氮雜環(huán)丁烷2-S-(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所 述，由4-R-千氧基-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺在 HATU條件下制備A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HC1的二噁烷 溶液處理得到所需的胺。
4-R-芐氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-,
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.98 (bs， 1H)， 8.5-8.42 (m， 2H)， 7.62-7.47 (m， 5H), 4.84-4.56 (m， 4H)， 3.69-3.61 (m, 2H)， 2.97-2.91 (m， 1H)， 2.3-2.21 (m， 1H).ES陽MS:計(jì)算值C18H18F3N302 (365.36);實(shí)測(cè)值366.M+H。
實(shí)施例42: 4-S-氟-l-(2-R-(甲?；u基M)甲基己醃基)-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰^)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-S-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = (S)-CH-F， n = 1， R, = 2-(5-甲基)-吡^制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): S. 8.34-8.32 (bs， 1H)， 8.1-8.05 (m， 1H), 7.83-7.80 (d， J = 8.52 Hz， 1H)， 5.63-5.45 (d， J = 54.1 Hz， 1H)， 4.9-4.86 (d， J = 9.89 Hz， 1H)， 4.22-3.5 (m， 4H)， 3.18 (bs， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.59-2.44 (m， 2H)， 1.69-1.32 (m， 6H)， 1.08-1.03 (t， J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS:計(jì)算值 C19H27FN404 (394.44);實(shí)測(cè)值395.4 [M+Hj。
4-11-羥基-吡咯烷-2-8-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
53在HATU (1.3 mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(5 mmol)^ft下，使O-叔丁基保護(hù)的脯氨酸(l mmol)與DMF (5 ml)中的5-甲基吡咬(1.5 mmol)偶 合，然后用TFA-二氯乙烷(l:l)脫除O-叔丁基，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.34-8.32 (t， J = 1.5 & 3.3 Hz， 1H)， 8.18-8.14 (m， 1H)， 7.82-7.77 (m， 1H)， 7.57-7.24 (m， 5H)， 5.95-5,1 (m， 3H)， 4,83-4.72 (m， 1H)， 4.5 (bs， 1H), 3.75-3.59 (m， 4H), 2.7-2.67 (m， 3H)， 2.38-2.31 (m， 1H)， 2.18-2.1 (m， 1H), ES-MS:計(jì)算值C19H21N304 (355.15);實(shí)測(cè)值356.4 [M+H。
4畫S畫氟-吡咯烷-2-S誦甲酸(5-甲基誦吡咬國2畫基)畫酰胺
于-70。C下，用N，N-二乙基氨基三氟化硫(DAST; 4 mmol)處理二氯甲 烷(20 ml)中的上述羥基化合物(2 mmol)。然后將^^應(yīng)混合物在室溫下攪拌 16小時(shí)，用冷NaHC03水溶液洗滌、干燥并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色鐠純化， 得到N-保護(hù)的衍生物，經(jīng)HBr-AcOH處理，得到M化合物。
1H匪R (DMSO-d6): S. 8.41 (bs， 1H)， 8.11-8.09 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.92-7.05 (m， 1H)， 5.71-5.53 (d， J = 52.47 Hz， 1H), 4.8 (bs， 1H)， 3.84-3.67 (m， 2H)， 3.04-2.81 (m， 1H)， 2.69 (bs， 3H)， 2.68-2.09 (m， 1H). ES畫MS:計(jì)算值 C H14FN30 (223.25);實(shí)測(cè)值224.4 [M+H。
實(shí)施例43:4-R-氟-l-口-R-[(甲?；u基絲)甲基l己?；鵳比咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(節(jié)氧基甲酰^J0-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-R-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺A-8X = (R)-CH-F， n = 1， Rl = 2-(5-甲基)-吡^&制備標(biāo)題化合物。
1H醒R (DMSO-d6): $ 8,34-8.31 (d， J = 7.42 Hz， 1H)， 8,15-8.12 (d， J = 8.51 Hz， 1H), 7.99-7.73 (m， 1H)， 5.66-5.48 (d， J = 52.7 Hz， 1H)， 4.87-4.81 (t， J = 8.52 & 8.24 Hz， 1H)， 4.26-3.56 (m， 2H)， 3.52 (bs， 2H)， 3.14 (bs， 1H)， 2.69-2.68 (t， J = 1.92 & 1.65 Hz， 3H)， 2.49-2.17 (m， 2H)， 1.64-1.42 (m， 6H)， 1.08-1,04 (bs， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H27FN404 (394.44);實(shí)測(cè)值395.4 [M+H。
4-S-羥基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
于0。C下，在反式-4-羥基化合物(lmmo1)、三苯基膦(1.5 mmol)和苯甲
54酸(1.5 mmol)的THF (10 ml)溶液中，滴加THF (5 ml)中的N,N-二異丙基偶 氮二甲酸酯(1.5mmo1)。室溫下攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物溶于 乙醚中。用冰冷卻沉淀出氧化膦并濾除，濾液減壓濃縮。該粗品于0。C下 用甲醇鈉的甲醇溶液處理2小時(shí)，得到標(biāo)題順式羥基化合物。
1H NMR (DMSO-d6) 5. 4.43-4.35 (m， 2H)， 3.80 (bs， 3H)， 3.69 (m， 1H)， 3.34-3.26 (m， 1H), 2,54-2.50 (m， 1H)， 2.04-1.97 (m, 1H)， 1.55 (bs， 9H). ES-MS:計(jì)算值C H17NOs (245.44);實(shí)測(cè)值246.M+H。
4-11-氟-吡咯烷-2-8-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
如實(shí)施例42所述，在類似的反應(yīng)條件下進(jìn)行上述順式羥基化合物的氟 化，得到反式-4-氟衍生物，經(jīng)皂化得到相應(yīng)的酸。如實(shí)施例18中氮雜環(huán) 丁烷2-S-(4-甲基-吡咬-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-R-氟-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基胺在HATU條件下制備酰胺，首先得到脯 氨酸酰胺衍生物，經(jīng)4M HC1的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
1H NMR (DMSO-d6): § 8.418-8.416 (t， J = 0.82 Hz， 1H)， 8.14-8.11 (d， J =8.52 Hz， 1H)， 7.97-7.94 (m， 1H)， 5.78-5.59 (d， J = 55.77 Hz， 1H)， 4.83 (bs， 1H)， 3.89-3.69 (m， 2H)， 3.04-2.91 (m， 1H)， 2.68 (bs， 3H)， 2.44-2.29 (m， 1H). ES-MS:計(jì)算值CnHwFJNbO (223.25);實(shí)測(cè)值224.M+H。
實(shí)施例44: 4，4-二氟-l-(2-R-[(甲酰基羥基氨基)曱基己?；愤量┩?-2-S-甲酸(5-曱基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(千氧基甲酰^J0曙甲基-己酸A誦7(R-正丁基) 和4，4畫二氟畫吡咯烷隱2-甲酸(5國曱基-吡咬國2-基)醫(yī)酰胺A-8X = CF2， n = 1， R,= 2-(5-甲基)-吡^制備標(biāo)題化合物.
1H NMR (DMSO-d6): 5. 8.34 (bs， 1H)， 8.13-8.1 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 7.87-7.78 (m， 1H)， 4.94-4.91 (d， J = 8.24 Hz， 1H)， 4.49-4.16 (m， 1H)， 3.75-3.3 (m， 3H)， 2.97 (bs， 1H)， 2.94-2.88 (m， 1H)， 2.75-2.66 (m， 4H)， 1.65-1.45 (m， 6H)， 1.06-1.04 (d， J = 6.04 Hz， 3H). ES-MS:計(jì)算值C19H26F2N404 (412.44); 實(shí)測(cè)值413.5 [M+H。
4-氧-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
于-70。C下，在草酰氯(1.3 mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液中，滴加DMSO
55(2.6 mmol)。 20分鐘后，在反應(yīng)混合物中加入反式羥基化合物(l mmol)的 二氯甲烷(5 ml)溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?60。C,并向其中加入三乙胺。 將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0。C,再用二氯甲烷稀釋。用鹽水、10%檸檬酸水溶 液洗滌，干燥并減壓濃縮。用硅膠色鐠法用20-30% EtOAc的己烷溶液純 化，得到4-氧化合物。
1H NMR (CDC13): $ 4.83-4.71 (m， 1H)， 3.91-3.79 (m， 2H)， 3.77 (bs, 3H)， 2.98-2.88 (m， 1H)， 2.62-2.56 (m， 1H)， 1.48 (bs， 9H). ES誦MS:計(jì)算值 CuH17NOs (243.44);實(shí)測(cè)值244.3 [M+H。
4-二氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
如實(shí)施例42所述，在類似的反應(yīng)條件下進(jìn)行上述4-氧化合物的氟化， 得到4-二氟衍生物，經(jīng)皂化得到相應(yīng)的酸。如實(shí)施例18中氮雜環(huán)丁烷 一2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺鹽酸鹽的合成所述，由4-二氟-吡咯烷-l-甲酸 叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基胺在HATU條件下制備A-8，首先得到脯氨酸 酰胺衍生物，經(jīng)4MHC1的二噁烷溶液處理得到所需的胺。
1H NMR (DMSOd6): 5. 8.41-8.407 (t， J = 0.82 Hz， 1H)， 8.13-8.10 (d， J =8.52 Hz， 1H)， 7.94-7.91 (m， 1H)， 4.98-4.93 (t, J = 8.24 Hz， 1H)， 4.02-3.93 (m， 2H)， 3.26-3.2 (m， 1H)， 2.94-2.84 (m， 1H)， 2.69-2.68 (t， J = 1.92 & 1.65 Hz， 3H).ES-MS:計(jì)算值CuH13F2N30 (241.24);實(shí)測(cè)值242.4 [M+H。
實(shí)施例45: l-口-R-(甲?；u基^)甲基己酰基)-4-R-甲氧基-吡咯 烷-2-S-甲酸(5-曱基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-(千lt^甲酰M)-甲基-己酸A-7(R-正丁基) 和4-反式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X = 4-反式 -CH-甲氧基，n = 1, R！ = 2-(5-甲基)-吡狄I制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 8,10.6 (s， 1H), 9.90 (s， 1H)， 8.33-8.32 (m， 1H)， 8.14-8.11 (m， 1H)， 7.79-7.77 (m， 1H)， 4.78-4.72 (m， 1H)， 4.24 (bs， 1H)， 3.97-3.78 (m， 2H)， 3.69-3.67 (m， 1H), 3.52-3.34 (m， 4H), 3.15 (bs， 1H)， 2.49-2.36 (m， 4H)， 2.24-2.12 (m， 1H)， 1.64-1.44 (m， 6H)， 1.10-0.993 (m， 3H), ES-MS:計(jì)算值C20H30N4O5 (406.48);實(shí)測(cè)值407.5 [M+H。
如下所迷由4-R-羥基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基
56胺制備A-8。
4-R-曱氧基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
于0oC下，在4-R-羥基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯(5.0 g， 20.4 mmol， 1當(dāng)量)的DMF溶液(70 ml)中，依次加入Ag20 (14.2 g， 61 mmol， 3當(dāng)量) 和甲^i^(7.0ml，102mmo1,5當(dāng)量)。4級(jí)應(yīng)混合物過夜回復(fù)到室溫。將反 應(yīng)混合物用過量EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾除去不溶鹽。反應(yīng)混合物用 水、飽和NaHCO3和10。/。硫代硫酸鈉洗滌。有機(jī)層用無水Na2SCXi干燥、 過濾并濃縮，得到淺黃色油狀物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 4.37-4.30 (m, 1H), 4.15-4.11 (m， 1H), 3.85-3.82 (m， 3H)， 3.60-3.58 (m， 2H)， 3.40 (s， 3H)， 2.54-2.47 (m, 1H)， 2.18-2.08 (m， 1H)， 1.58 (s， 3H)， 1.51 (m， 6H). ES-MS:計(jì)算值C12H21NOs (259.30);實(shí)測(cè) 值282.4 [M+Na]。
4-R-甲|1&-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
將上述甲酯(5.0 g， 19.2 mmol， 1當(dāng)量)溶解于THF/水的3:1(180 ml/60 ml)溶液中并冷卻至0°C。加入氫氧化鋰溶液(1M水溶液，38 ml, 38 mmol， 2 當(dāng)量)，所得混合物于0。C下攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌2小時(shí)。于0。C 下在該堿性混合物中加入Amberlite IR-120樹脂(H+)至pH 4-5。濾出該樹 脂，用EtOAc沖洗。濃縮該混合物以除去溶劑。殘余油狀物與曱苯共蒸發(fā) 二次并濃縮，得到淺黃色油狀物。
1H NMR (DMSO-d6): $ 12.8 (bs， 1H)， 4.32-4.20 (m， 1H)， 4.13 (bs， 1H)， 3.59-3.33 (m， 5H)， 2.52-2.42 (m， 1H)， 2.17-2.06 (m, 1H)， 1.58-1.53 (m， 9H). ES-MS:計(jì)算值CuHwNOs (245.27);實(shí)測(cè)值2.44 [M-H。
4-R-甲氧基-2-S-(5-甲氧基-吡梵-2-基氨基甲?；?-吡咯烷-l-甲酸叔丁
酯
在上述羧酸(4.20 g， 17.1 mmol， 1當(dāng)量)的DMF溶液(35 ml)中，于0。C 下依次加入Hunig堿(15 ml， 86 mmol, 5當(dāng)量)、2-^J^-5-甲基吡啶(2.78 g， 26 mmol， 1.5當(dāng)量)和HATU(9.77 g， 26 mmol, 1.5當(dāng)量)。所得混合物于室溫下 攪拌18小時(shí)。使該混合物在過量EtOAc和10%檸檬酸之間分配。有機(jī)層 用鹽水和飽和NaHC03洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。殘余物
57用FC(己烷:EtOAc = 100%至50%:50%)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色 固體。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.7-10.6 (m， 1H)， 8.33 (s， 1H)， 8.21-8.14 (m， 1H)， 7.82-7.77 (m, 1H)， 4.63-4.54 (m， 1H)， 4.15 (bs, 1H)， 3.65-3.61 (m, 2H)， 3.41 (s， 3H)， 2.52-2.43 (m， 4H)， 2.18-2.08 (m， 1H)， 1.58-1.42 (m， 9H). ES畫MS: 計(jì)算值C17H2SN304 (335.40);實(shí)測(cè)值336.5 [M+H。
4-R-甲！^-吡咯烷-2-S-甲酸(5-曱基-吡啶-2-基)-酰胺(鹽酸鹽)
于室溫下，在Boc-脯氨酸^J^甲基吡啶(2.78 g， 8.29 mmol， 1當(dāng)量)中加 入4N HCl/二 惡烷(21 ml, 83 mmol， 10當(dāng)量)，并攪拌18小時(shí)。將該混合物 濃縮，殘余物與甲苯共蒸發(fā)二次，濃縮得到粉紅色固體。
1H匪R (DMSO-d6): $ 11.4 (bs， 1H)， 10.4 (bs， 1H)， 8.41-8.40 (m， 1H)， 8.15-8.12 (m， 1H)， 7.92-7.88 (m， 1H)， 4.69-4.63 (m， 1H)， 4.36-4.33 (m， 1H)， 3.69-3.56 (m， 1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.87-2.80 (m， 1H)， 2.46 (s， 1H)， 2.20-2.11 (m， 1H). ES-MS:計(jì)算值C12H17N302*2HC1 (235.28);實(shí)測(cè)值 236.4 [M+Hj游離堿。
l-(2-R-[(芐氧基甲?；被?甲基l己酰基M-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲 酸(5-甲基-吡吱-2-基)-酰胺
在反式-甲氧基脯氨酸^&甲基吡啶鹽酸鹽(679 mg， 2.20 mmol， 1.5當(dāng) 量)的DMF溶液(6 ml)中，于0。C下依次加入Hunig堿(1.3 ml， 7.34 mmol， 5 當(dāng)量)、Versiadd VRI 172 (410 mg， 1.47 mmol， 1當(dāng)量)和HATU(837 mg，
2.20 mmol， 1.5當(dāng)量)。所得混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。^i亥混合物在過 量EtOAc和10%杵檬酸之間分配。有機(jī)層用鹽水和飽和NaHC03洗滌， 用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。殘余物用FC(CH2C12:ACE = 100%至 50%:50%)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H NMR (DMSO-d6): 5.10.6 (s， 1H)， 8.37-8.33 (m， 1H)， 8.14-8.05 (m， 1H)， 7.79-7.76 (m， 1H), 7.61-7.57 (m, 6H)， 5.06 (s. 2H)， 4.79-4.70 (m, 1H),
4.21 (m， 1H)， 3.85-3.83 (m, 2H)， 3.65-3.45 (m， 2H)， 3.36 (bs， 3H)， 4.14 (bs， 1H)， 2.49-2.40 (m， 4H)， 2.19-2.11 (m， 1H)， 1.63-1.33 (m， 6H)， 1.05-0.992 (m， 3H). ES-MS:計(jì)算值C27H36N4Os (496.60);實(shí)測(cè)值497.M+H。
實(shí)施例46: 1-{2-11-[(甲?；u基絲)甲基己酰基}-4-8-曱|1&-吡咯烷
58-2-S-甲酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
按照通用方法A，由2-[(爺氡基甲酰^^)-甲基卜己酸A-7(R-正丁基) 和4-順式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X == 4-順式 -CH-曱氧基，n = 1, R, = 2-(5-甲基)-吡狄]制備標(biāo)題化合物。
1H醒R (DMSO-d6): 5.10.3 (bs， 1H)， 9.89 (bs， 1H)， 8.30 (bs， 1H)， 8.13-8.10 (m， 1H)， 7.99 (bs， 1H)， 7.80-7.77 (m， 1H)， 4.66 (bs， 1H)， 4.44-4.14 (m， 2H)， 3.74-3.52 (m， 5H)， 3.41-3.28 (m， 2H)， 2.56-2.42 (m， 4H)， 2.24-2.12 (m， 1H)， 1.66-1.46 (m， 6H)， 1.05-1.03 (m， 3H). ES國MS:計(jì)算值C20H30N4O5 (406.48);實(shí)測(cè)值407.5 [M+H。
如對(duì)相應(yīng)的反式甲氧基化合物所述(實(shí)施例45)，由4-S-羥基-吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡咬-2-基胺制備A-8。
4-S-甲氧基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
1H NMR (CDC13): $ 4.45-4.33 (m， 2H)， 3.96-3.91 (m， 1H)， 3.73 (s， 3H)， 3.68-3.45 (m， 1H)， 3.28 (s， 3H)， 2.33-2.22 (m， 2H)， 1.481.42 (m， 9H). ES-MS: 計(jì)算值C12H21NOs (259.30);實(shí)測(cè)值282.4 [M+Na。
4-S-甲氧基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁酯
1H匪R (DMSO-d6): $ 12.8 (bs， 1H)， 4.36-4.29 (m， 1H)， 4.10-4.07 (m， 1H)， 3.75-3.68 (m， 1H)， 341.3.35 (m， 4H), 2.58-2.49 (m， 1H), 2.21-2.14 (m, 1H)， 1.58-1.53 (m， 9H). ES畫MS:計(jì)算值C H19NOs (245.27);實(shí)測(cè)值2.44 [M-H。
4-S-甲氧基-24-(5-甲基-吡咬-2-基絲甲?；?吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
1H NMR (DMSO-d6): $ 10.3-10.2 (m， 1H), 8.32-8.31 (m, 1H)， 8.18-8.15 (m， 1H)， 7.81-7.78 (m， 1H)， 4.51-4.46 (m， 1H)， 4.18-4.11 (m， 1H)， 3.52 (s， 3H)， 3.47-3.35 (m， 1H)， 2.64-2.56 (m， 1H)， 2.43 (s， 3H), 2.20-2.05 (m， 1H)， 1.59-1.44 (m， 9H). ES-MS:計(jì)算值C17H25N304 (335.40);實(shí)測(cè)值336.5 [M+H。
4-S-甲|^-吡咯烷-2-8-甲酸(5-曱基-吡咬-2-基)-酰胺(鹽酸鹽)
1H匪R (DMSO-d6): $ 11.3 (bs， 1H)， 10.6 (bs， 1H)， 8.40-8.39 (m， 1H)， 8.11-8.08 (m， 1H)， 7.92-7.88 (m， 1H)， 4.65-4.57 (m， 1H)， 4.29-4.25 (m， 1H)， 3.52-3.39 (m, 2H)， 3.37 (s， 3H)， 2.81-2.71 (m， 1H)， 2.59-2.33 (m， 4H). ES-MS:
59計(jì)算值C12H17N302*2HC1 (235.28);實(shí)測(cè)值236.4 [M+H游離堿。
l-(2-R-[(千氧基甲?；被?甲基l己?；?-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲 酸(5-甲基-吡咬-2-基)-酰胺
1H匪R (DMSO-d6): $ 10.1 (bs， 1H)， 8.43(bs， 1H)， 8.34-8.31 (m， 1H)， 8.11-8.09 (m， 1H)， 7.79-7.76 (m， 1H)， 7.62 (m, 6H)， 5.05 (s. 2H)， 4.79 (bs， 1H)， 4.62 (bs， 1H)， 4.01-3.98 (m, 1H)， 3.90-3.83 (m， 1H), 3.54-3.34 (m， 5H)， 3.17 (bs， 1H)， 2.46-2.42 (m， 4H)， 2.13-2.09 (m， 1H)， 1.50-1.39 (m， 6H)， 1.15-0.992 (m， 3H). ES畫MS:計(jì)算值C27H36N405 (496.60);實(shí)測(cè)值497.7 [M+H。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為例如實(shí)施例6、 8、 9、 14、 15、 21、 22、 28、 29或36的化合物。更為優(yōu)選的是實(shí)施例14或36的化合物。
游離形式的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，或其可藥用鹽形式或其 前藥，具有重要的藥理性質(zhì)，例如如體外和體內(nèi)試驗(yàn)所表明的那樣具有抗 感染劑的性質(zhì)，因此可用于治療。
A. 肽脫甲?；富钚缘囊种?br> 采用PDF/FDH偶合試驗(yàn)(Lazennec等，Anal. Biochem.， Vol. 224， pp. 180-182 (1997))。在該偶合試驗(yàn)中，由PDF從其底物fMAS中釋放出 的甲酸被偶合酶FDH氧化，將一分子的NAD+還原為NADH，從而引起 340 nm處的光吸收增加。所有試驗(yàn)都在室溫下，在50 mM HEPES， pH 7.2， 10 mM NaCl， 0.2 mg/ml BSA緩沖液中，在半面96孔微量滴定板(Corning) 上進(jìn)行。加入0.5單位/ml FDH、 1 mM NAD+、以及所需濃度的fMAS的 混合物佳反應(yīng)起始。為測(cè)定ICso(抑制50%酶活性所需的濃度)值，使PDF 與不同濃度的抑制劑預(yù)溫育10分鐘，加入含有4 mM fMAS的反應(yīng)混合物 使脫甲?；磻?yīng)起始。使用SpectraMax讀板儀(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)測(cè)定340 nm處光吸收增加的初始速度，得到初始反應(yīng)速率 y。使用以下公式計(jì)算抑制50。/。酶活性的抑制劑濃度[In，即IC50:
y = y。/(i + [in/ic50)
其中y。是不加抑制劑時(shí)的反應(yīng)速率。在y = y。/2的[Inj下解這個(gè)關(guān)于 ICso的方程，求出ICS0。使用商業(yè)軟件包(Deltapoint， Inc., Chicago, IL.)，
60按照非線性最小二乘法回歸擬合法計(jì)算出IC50。
利用這一測(cè)定法，測(cè)定各種本發(fā)明化合物的ICS。。各種化合物的ICso 是用含有鎳和鋅作為金屬離子的脫甲酰基酶測(cè)定的。用含鋅脫甲?；笢y(cè) 定的優(yōu)選式(I)化合物的IC別值在約0.001 pM至約0.2 jiM的范圍。用^H^ 脫甲酰基酶測(cè)定的優(yōu)選式(1)化合物的1<:50值在約0.005 jtM至約3pM的 范圍。
B. 測(cè)試抗微生物活性的測(cè)定方法
利用在96孔平板中進(jìn)行的微量稀釋法測(cè)定最低抑制濃度(MIC)。將化 合物以5或10mg/ml懸浮在DMSO中，于4。C下J^存?zhèn)溆?。將化合物?釋在Mueller-Hinton Broth (MHB)或胰胨豆胨培養(yǎng)液(TSB)中，用于MIC 測(cè)定。用二倍稀釋體系測(cè)試的濃度范圍為64-0.0625 ng/ml終濃度。
由培養(yǎng)在胰胨豆胨瓊脂(TSA)上的細(xì)胞制備接種物，并于35°C下培養(yǎng) 過夜。用5-10個(gè)菌落接種MHB或TSB液體培養(yǎng)基，該培養(yǎng)物于35°C下 培養(yǎng)過夜。將該過夜培養(yǎng)物按1:10稀釋，于35。C下培養(yǎng)1小時(shí)，稀釋至 適當(dāng)?shù)慕臃N量，加到盛有液體培養(yǎng)基和受試化合物的小孔中。接種量為2x 104 CFU/ml'
將平板于35。C下培養(yǎng)48小時(shí)，培養(yǎng)細(xì)菌18小時(shí)后記錄MIC。 MIC 定義為本發(fā)明化合物在培養(yǎng)后不產(chǎn)生可見生長的最低濃度。
各種優(yōu)選式(I)化合物的最低抑制濃度對(duì)流感嗜血菌(好./ //恥《^1)(四 個(gè)菌林)在約0.25將/ml至約32 ng/ml的范圍，對(duì)金黃色葡萄球菌(51. "w"附)(四個(gè)菌林)在約0.001照/ml至大于8照/ml的范圍，對(duì)肺炎鏈球菌 /me"wo"fVi)(四個(gè)菌林)在約0.016 pg/ml至約16 pg/ml的范圍，對(duì)M: c^ /r/^/&在約0.008照/ml至約16照/ml的范圍。脫甲?；傅米源竽c桿 菌(JE". co//)。
C. PDF相對(duì)于MMP-7 (基質(zhì)金屬蛋白酶-7)的選擇性抑制的闡釋 如前面所述，為避免副作用，需要相對(duì)于MMP對(duì)肽脫曱酰基酶具有選
擇性的抑制劑。
為測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)MMP的可能抑制效應(yīng)，使用以下MMP-7 (基 質(zhì)金屬蛋白酶-7)測(cè)定法。
61MMP-7 (基質(zhì)金屬蛋白酶-7)測(cè)定法
使用硫肽(Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly)作底物測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶-7 活性。經(jīng)酶水解，釋放出硫醇化物產(chǎn)物。所生成的硫醇化物與DTNB (二 硫代硝基苯)反應(yīng)，所生成的黃色在405nM處進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在室溫下在半面 96孔微量滴定板中進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定緩沖液含有50 mM三(羥甲基)甲基甘氨 酸，pH 7.5、 0.2 M NaCl、 10 mM CaCl2和0.05% Brij。加入200 TM DTNB 和100 TM硫肽在緩沖液中的混合物啟動(dòng)反應(yīng)。為測(cè)定ICso(抑制50%酶活 性所需的濃度)值，使MMP-7與不同濃度的本發(fā)明化合物預(yù)溫育IO分鐘， 加入含有疏肽和DTNB的反應(yīng)混合物使水解反應(yīng)起始。使用SpectraMax 讀板儀(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)記錄反應(yīng)速率，即30分鐘內(nèi) OD4C5的光吸收增加。使用以下公式計(jì)算抑制50%酶活性的抑制劑濃度 [Inl,即IC50: y = yo/(l + [In/IC50)
其中y。是不加抑制劑時(shí)的反應(yīng)速率。在y = y。/2的In下解這個(gè)關(guān)于 ICso的方程，求出IC50。
利用這一測(cè)定法，測(cè)定各種本發(fā)明化合物的IC別。各種優(yōu)選式(I)化合 物對(duì)MMP-7的IC別在大于10 至大于100 的范圍，而這些化合物 對(duì)M PDF的IC50在約0.005 jiM至約5jiM的范圍，對(duì)* PDF的IC50 在約0.001 jiM至約0.3|^M的范圍。因此，本發(fā)明化合物相對(duì)于其對(duì) MMP-7的活性對(duì)PDF具有優(yōu)異的選擇性。，見察到這些化合物相對(duì)于 MMP-1、 MMP畫2、 MMP曙3、 MMP畫9、 MMP-13、 MT-MMP國1和組織壞 死因子轉(zhuǎn)化酶對(duì)肽脫甲?；妇哂蓄愃频倪x擇性。相對(duì)于其他金屬蛋白酶 如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶也觀察到類似的選擇性。
D.用于測(cè)定體內(nèi)效力的小鼠敗血病模型
取每只重18-22 g的CD1雌性遠(yuǎn)系繁殖小鼠(Charles River Laboratories), ^M內(nèi)注射0.5 ml含有5 x 107 cfu金黃色葡萄球菌(Smith 菌林)和7%豬胃粘膜(胃粘蛋白)的懸浮液。注射1小時(shí)和5小時(shí)后對(duì)小鼠 進(jìn)行皮下、靜脈或口服處理。將小鼠分為六組，每組六只小鼠，給予不同 劑量的每種待測(cè)化合物的二倍稀釋液(100-0.1 mg/kg的范圍)。用萬古霉素 作為對(duì)照抗生素，并皮下給予。本發(fā)明化合物配制在PBS中，未處理的對(duì)
62照組只給予載體。
在6天內(nèi)每天監(jiān)測(cè)每組的死亡數(shù)，用累計(jì)死亡率，采用Reed和Muench 的方法求出5(T/。保護(hù)劑量(PD50)。若干種優(yōu)選式(I)化合物在小鼠體內(nèi)對(duì)金 黃色葡萄球菌的PDso(皮下)在約0.1 mg/kg至大于12 mg/kg的范圍。這些 式(I)化合物在小鼠體內(nèi)對(duì)金黃色葡萄球菌的PD知(口服)在1 mg/kg至大于 12 mg/kg的范圍。
D. PDF抑制劑在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究 在體重20-25 g的CD1雌性遠(yuǎn)系繁殖小鼠(Charles River Laboratories) 中測(cè)定PDF化合物的藥代動(dòng)力學(xué)。在20。/。環(huán)糊精(Aldrich)中配制PDF化 合物，并通過0.22 濾膜過濾除菌。以10 ml/kg的濃度靜脈內(nèi)和口服給 予單一化合物或4-6種化合物的混合物。每種化合物的劑量在3-15 mg/kg 的范圍。在給藥后的0.083、 0.25、 0.5、 1、 2、 4和7小時(shí)，通過在麻醉下 心臟穿刺采集血清樣品。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用不同組的小鼠，每組四只小鼠。 血清樣品于-80。C儲(chǔ)存待分析。
加入乙腈使血清蛋白沉淀。蛋白沉淀后的樣品用LC/MS/MS法進(jìn)行分 析。對(duì)每種化合物制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于測(cè)定血清中的化合物濃度。按照標(biāo) 準(zhǔn)方法計(jì)算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括T隨(最大濃度時(shí)間)、Cmax (最大濃 度)、t^(終末半壽期)和AUC(曲線下面積)。以口服給予的AUC相對(duì)于靜 脈給予的AUC的比例計(jì)算出口服生物利用度。優(yōu)選式(I)化合物的生物利 用度大于70%。
所以，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防由各種細(xì)菌或原核生物引起 的感染性疾病。細(xì)菌的實(shí)例包括但不限于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧細(xì) 菌和厭氧細(xì)菌，包括葡萄球菌CSto/;/^/0cocc/)，例如(& "wre附)和表皮葡萄球 菌CS. e/wVfei7mVifc);腸球菌(JEVitewcocc/),例如糞腸球菌(E. /fleca/fc)和(￡ /mc/m附)；鏈球菌(Ar印tococc/)，例如肺炎鏈球菌(5". /me"附o",Vie);嗜血菌 (/Tflewo/;/^7附)，例如流感嗜血菌(/f. |7|1/7附"^);莫拉氏菌(7 /^0^//"),例如 A/. cflto/rAff/Zy;擬桿菌(Bflr"erwV/es),命lJ:ft口脆弱才以桿菌(BflcteroiV/M 梭菌(a仍加WZw附)，例如，艮難梭菌(a^加V/i'"挑rfij^d/e);奈瑟氏球菌 (7V/ewcVi)，例如腦膜炎奈瑟氏球菌(iV. we"/"g/ftW/s)和淋病奈瑟氏球菌(7V;
63^ "wr/ro"e);和埃希氏菌(jE^c/rm'c/r/fl)，例如大腸軒菌(E co/f)。 其他實(shí)例包括分枝桿菌(i^yc^flctenVi)，例如結(jié)核分枝桿菌(M. 似6ccw/ay的；胞間-微生物，例如衣原體(CM"附j(luò)^/fl)和立克次氏體 (/ /cA^fts/"e); 支原體(A^co/;/fls附a)，例如肺炎支原體(Af./we"wio"/ae);假 單胞菌CPsewfito附o""s)，例如銅綠假單胞菌(戶."er"g/wos"); /^//a^n"w /7j;/o〃'；以及寄生蟲，例如惡'Ili癡原蟲CP/flw附oflf/"附/"/ci>7fl/*"/M)。
本說明書中所用的"感染性疾病" 一詞是指以存在微生物感染例如存 在細(xì)菌感染為特征的任何疾病。這種感染性疾病包括，例如，中樞神經(jīng)系 統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、石更膜竇感染、眼感染、 口腔感染(例如牙齒、牙齦和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生殖泌尿系感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血病、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚 和皮膚結(jié)構(gòu)感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、外科手術(shù)抗菌預(yù)防、免疫抑制 患者(例如接受癌癥化療的患者)或器官移植患者的抗菌預(yù)防，以及由感染 性生物引起的慢性疾病(如動(dòng)J3^更化)。
這些化合物可用于對(duì)某種宿主進(jìn)行處理，以治療、預(yù)防感染和/或降低 感染的嚴(yán)重程度。宿主包括動(dòng)物、植物、血液制品、培養(yǎng)物以及醫(yī)療或科 >91^殳備(例如玻璃、針頭、外科設(shè)備和管道以及準(zhǔn)備臨時(shí)或永久l機(jī)體的 物品)的表面。優(yōu)選的動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、貓、狗、牛、 羊、豬、馬、豬、靈長類(例如獼猴、黑猩猩、大猩猩，最優(yōu)選的是人)。 對(duì)宿主的處理包括但不限于預(yù)防、減少和/或消除由微生物對(duì)宿主的感染引 起的臨床癥狀；預(yù)防、減少和/或消除微生物對(duì)宿主的感染；或預(yù)防、減少 和/或消除微生物對(duì)宿主的污染。所涉及的微生物優(yōu)選為原核生物，更為優(yōu) 選的是細(xì)菌。
對(duì)于以上用途，所需的劑量當(dāng)然會(huì)隨給藥方式、特別是所要治療的癥 狀和所需的療效而變化。組合物可以含有例如約0.1%至約99%(重量)(例 如約10-60%(重量))的活性物質(zhì)，這取決于給藥方法。如果組合物含有劑量 單位，每個(gè)單位含有例如約1-1000 mg活性成分，例如1-500 mg活性成分。 成人治療所釆用的劑量在例如每天約1-3000 mg的范圍，例如每天約1500 mg，這取決于給藥途徑和給藥頻率。這樣的劑量相當(dāng)于每天約0.015-50
64mg/kg。適宜的是，該劑量為每天約5-20 mg/kg。適宜的口月艮單位劑型包 含約0.25-1500 mg活性成分。
"可藥用栽體"是指用于制備藥物組合物的賦形劑，通常安全、無毒， 在生物學(xué)和其他方面都無不良效應(yīng)，包括獸用賦形劑和人藥用賦形劑。本 說明書和權(quán)利要求書中所用的"可藥用載體"既包括一種也包括一種以上 這才羊的載體。
這些組合物可以以任何常規(guī)途徑給藥，例如局部給藥或全身性給藥， 例如口服給藥、局部給藥、腸胃外給藥、皮下給藥或吸入給藥，并可用于 治療宿主的細(xì)菌感染，如動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選的是人的細(xì)菌感染。
本發(fā)明化合物可以類似于其他抗生素那樣以任何方便用于人類醫(yī)學(xué)或 獸醫(yī)學(xué)的方式配制成給藥形式。這些方法是本領(lǐng)域已知的(參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton， PA: Mack Publishing Co.)， 在此不再贅述。
這些化合物可以是本領(lǐng)域已知的任何劑型，包括但不限于片劑、膠嚢 劑、糯米紙嚢劑、速溶劑(不含糯米紙嚢劑)、粉劑、顆粒劑、糖錠劑、霜 劑或液體制劑，例如口服或無菌非腸胃用溶液或混懸劑。這些化合物還可 以以脂質(zhì)體、微團(tuán)或微乳制劑給藥。這些化合物還可以作為前藥給藥，此 時(shí)所給予的前藥會(huì)在所治療的哺乳動(dòng)物體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而成為生物活性 形式。
本發(fā)明的局部制劑可以是例如軟骨劑、霜?jiǎng)┗蛳磩⑷芤簞?、油骨劑?乳劑、硬骨劑、眼藥骨和滴眼液或滴耳液、浸漬敷料、經(jīng)皮貼劑、噴霧劑 和氣霧劑，可以含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑如防腐劑、幫助藥物穿透的溶劑， 以及軟骨和霜?jiǎng)┲械臐櫮w劑。
這些制劑還可含有相容性的常規(guī)載體，例如霜?jiǎng)┗蜍浌荕，以及用 于洗劑的乙醇或油醇。這些載體在制劑中的含量可以是例如約1%至約 99%。例如，這些載體可以占制劑的高達(dá)約80%。
口服片劑和膠嚢劑可以是單位劑型，并可以含有常規(guī)賦形劑如粘合劑， 例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑， 例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鉀、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例
65如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或私S;崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接 受的潤濕劑，例如月桂1^泉酸鈉。片劑可以按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐中^H^的方 法進(jìn)行包衣。
口服液體制劑的劑型可以是例如水混懸劑或油混懸劑、溶液劑、乳劑、 糖漿劑或酏劑，也可以是供用水或另 一種適宜載體在4吏用前復(fù)制的干產(chǎn)品。 這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑，例如山梨醇、甲基纖 維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁^ 或氬化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯 膠；非水性載體(可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或 乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；需要時(shí)還可含有 常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于腸胃外給藥，利用化合物和無菌載體(優(yōu)選水)制備液體單位劑型。 化合物既可以懸浮也可以溶解在栽體或其他適宜溶劑中，這取決于所用的 載體和濃度。在制備溶液時(shí)，可以將化合物溶解于注射用水中，并在裝入 適宜的小瓶或安瓿中之前過濾除菌，然后再密封。有利的是，可以將諸如 局部麻醉劑保存劑和緩沖劑溶解于載體中。為增強(qiáng)穩(wěn)定性，可以在將組合
物裝入小瓶后將其冷凍并真空除水。然后將凍千粉密封在小瓶中，并另提 供一瓶注射用水以供在使用前復(fù)制出液體。腸胃外用懸浮液以基^4目同的 方式制備，所不同的是化合物是懸浮在栽體中而不是溶解在載體中，并且 不能用過濾法除菌?？梢酝ㄟ^與氧化乙烯接觸將化合物滅菌，然后再懸浮 于無菌載體中。有利的是，在組合物中加入表面活性劑或潤濕劑，以利于 化合物的均勻分布。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，可以以游離形式或如上所述的可藥 用鹽形式給藥。這些鹽可以以常規(guī)形式制備，并且具有與游離化合物相同 等級(jí)的活性。
按照前述內(nèi)容，本發(fā)明進(jìn)一步提供
1.1 一種治療和/或預(yù)防宿主如人或其他動(dòng)物宿主的感染性疾病的方 法，該方法包括給予所述宿主有效量的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物， 其可藥用鹽或其前藥。
661.2 —種抑制宿主中的肽脫甲?；傅姆椒?，該方法包括給予所述宿主有效肽脫甲?；敢种屏康谋景l(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其可藥用鹽或其前藥。
2. —種游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，該化合物用作藥物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法用作藥物。
3. —種藥物組合物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法使用的藥物組合物，該組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，及其可藥用稀釋劑或載體。
4. 一種本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其可藥用鹽或其前藥，該化合物用作藥物或用于藥物組合物的制備，該藥物和藥物組合物用于前面1.1或1.2所示的任何方法。
疾病的"治療"和"處理"包括
(1) 預(yù)防疾病，即，^使疾病的臨床癥狀在可能已接觸該疾病或易患該疾病但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的癥狀的宿主(如哺乳動(dòng)物)體內(nèi)不t艮；
(2) 抑制疾病，即，阻滯或減輕該疾病或其臨床癥狀的t艮；或
(3) 緩解疾病，即，使該疾病或其臨床癥狀退行。"有效肽脫甲?；敢种屏?是指化合物、其可藥用鹽或其前藥的量
在給予宿主以治療對(duì)肽脫甲?；傅囊种朴蟹磻?yīng)的感染性疾病或用于抑制肽脫甲酰基酶時(shí)，足以抑制肽脫甲酰基酶。"有效肽脫甲?；敢种屏?的變化取決于所用的化合物、其鹽或其前藥、宿主體內(nèi)受抑制的微生物、治療宿主的年齡、體重、性別、醫(yī)學(xué)狀況、種屬、疾病及其嚴(yán)重程度、以及給藥途徑，但這一量很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。
本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，其可藥用鹽或其前藥，既可以單獨(dú)給藥也可以與另 一種治療劑聯(lián)合給藥。這類治療劑的實(shí)例包括但不限于其他抗菌劑，例如P -內(nèi)酰胺類，如青霉素類；頭孢菌素類；碳青霉烯類；酮內(nèi)酯類；喹i若酮類，例如氟會(huì)諾酮類；大環(huán)內(nèi)酯類；例如克拉霉素、阿奇霉素或萬古霉素；利福霉素類；單環(huán)內(nèi)酰胺類；異煙肼；licosamides;莫匹羅星；磺胺類；苯丙醇類；磷霉素；糖肽類；四環(huán)素類；鏈陽性菌素類;氯霉素；以及^惡唑烷酮類，抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇類或NSAID;止痛劑，
67例如麻醉性止痛劑或非麻醉性止痛劑。
根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明的另一方面提供
5. —種如上所限定的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物(例如式(I)化合物)、其可藥用鹽或其前藥和第二治療劑聯(lián)合給藥，例如同時(shí)或順序給藥。
6. —種治療聯(lián)合體，例如一種藥盒，該聯(lián)合體包括a)本發(fā)明化合物(例如式(I)化合物)、其可藥用鹽或其前藥；b)至少一種第二治療劑。組分a)和組分b)可以同時(shí)或順序使用。該試劑盒可以包括其給藥說明書。
以下是含有式(I)化合物的代表性藥物制劑。實(shí)施例l:片劑
將以下成分緊密混合并壓制成單刻痕片劑
各成分的量片劑(mg)
本發(fā)明化合物楊
玉米淀粉50
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25
乳糖120
硬脂酸鎂5
實(shí)施例2:膠嚢劑
將以下成分緊密混合并裝入石更殼明皿嚢中
各成分的量 膠囊劑(mg)本發(fā)明化合物 200噴霧干燥乳糖 148
硬脂酸鎂 2
實(shí)施例3:混懸劑
將以下成分混合制成口服混懸劑
成分 量
本發(fā)明化合物 1.0 g
68富馬酸 0.5 g
氯化鈉 2.0 g
對(duì)羥基苯曱酸曱酯 0.15 g
對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.05 g
粒狀糖 25.0 g
山梨糖醇(70%溶液) 13.00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
調(diào)味劑 0.035 ml
著色劑 0.5 mg
蒸鎦水 加至100 ml
實(shí)施例4:注射劑
將以下成分混合制成注射劑
成分 量
本發(fā)明化合物 0.2-20 mg
乙酸鈉緩沖液(0.4 M) 20 ml
HC1 (1 N)或NaOH (1 N) 加至適宜的pH
無菌蒸餾水 加至20ml
實(shí)施例5:栓劑
將本發(fā)明化合物與Witepsol H-5(飽和植物脂肪酸的甘油三酯，Riches-Nelson, Inc., New York制造)混合，制得總重量為2.5 g的栓劑，其組成如下
本發(fā)明化合物 500 mg
Witepsol H-15 2000 mg
本發(fā)明并不僅僅限于本發(fā)明化合物的臨床應(yīng)用，即在治療宿主的感染中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物可用于在任何需要抑制細(xì)菌的場(chǎng)合抑制細(xì)菌，方法是使細(xì)菌與 一種或更多種本發(fā)明化合物接觸。本發(fā)明化合物由于能夠抑
69制細(xì)菌，特別可用于防止細(xì)胞培養(yǎng)物的污染。這里所使用的術(shù)語"抑制"是指遏制、控制、阻滯或殺傷細(xì)菌。出于各種原因，例如為了能夠生產(chǎn)各種物質(zhì)如蛋白質(zhì)，常常需要培養(yǎng)真核細(xì)胞尤其是動(dòng)物細(xì)胞。這些細(xì)胞的實(shí)
例包括中國倉鼠卵細(xì)胞(CHO細(xì)胞)、非洲綠猴腎細(xì)胞、通過使母本細(xì)胞(骨髓瘤等)與產(chǎn)生有用物質(zhì)的正常細(xì)胞(淋巴細(xì)胞等)融合而構(gòu)建的雜交瘤等。一般來說，本發(fā)明化合物以細(xì)菌抑制量加入到細(xì)胞培養(yǎng)基中，例如濃度為約0.0001 - 10孩i克/ml，優(yōu)選約0.0001 - 1微克/ml，更為優(yōu)選的是約0.001- 0.1微克/ml?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任何常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)基。根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明的另一方面提供
7. —種防止細(xì)胞培養(yǎng)基的細(xì)菌感染的方法，該方法包括在所述細(xì)胞培養(yǎng)基中加入細(xì)菌抑制量的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，或其可藥用鹽。
8. —種細(xì)胞培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基包含細(xì)菌抑制量的本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物，或其可藥用鹽。
上述發(fā)明已通過舉例而詳細(xì)敘述。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出改變和修改。本申請(qǐng)中所引用的專利申請(qǐng)和出版物在此通過引用而全文并入本說明書。
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權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其鹽或其前藥其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)，其中R為烴基；R1為芳基或雜芳基；R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫或烴基，或(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-7環(huán)烴基；且n為0至3，前提是當(dāng)n是0時(shí)，X是-CH2-。
2. 權(quán)利要求l的化合物或其鹽或其前藥，其中X是-CH2-;Ri是雜芳基；R2、 R3和R4是氫；Rs是正丁基；且n是l。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽或其前藥，其中雜芳基是式(II)的殘基 ，(II)其中，R^、 R7、 Rs和R9各自獨(dú)立地是氫、烴基、取代烴基、羥基、烴氧基、?；?、酰氧基、SCN、卣素、氰基、硝基、硫代烴lL&、苯基、雜烴基芳基、烴基磺酰基或甲it基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中雜芳基是式(III)的殘基或<formula>formula see original document page 3</formula>(III)或<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R6、 R7、 Rg和R9各自獨(dú)立地是氫、烴基、取代烴基、苯基、離素、羥基或烴g。
5.權(quán)利要求1 - 3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或其前藥，其中R,是式(II.l)的雜芳基<formula>formula see original document page 3</formula>(II.l)其中R6、 Rs和R9是氫，R7是乙基或曱氧基。
6.權(quán)利要求l、 2或4的化合物或其鹽或其前藥，其中R,是式(IIL1)的雜芳基<formula>formula see original document page 3</formula>(III.l)其中R6、 R7和R9是氫，Rs是氟或三氟甲基。
7. —種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(V)化合物或其官能衍生物<formula>formula see original document page 3</formula>(V)其中R2、 R3、 R4和Rs如權(quán)利要求l所限定，Y是羥基保護(hù)基；與式(VI)化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 4</formula>其中Rp X和n如權(quán)利要求l所限定，X，是NH或O，需要時(shí)將以游離形式獲得的化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，或者將以鹽形式獲得的化合物轉(zhuǎn)化成游離形式。
8. —種藥物組合物，該組合物包含一種權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其前藥，及其可藥用的稀釋劑或載體。
9. 權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其前藥，該化合物或其可藥用鹽或其前藥用作藥物。
10. 一種治療和/或預(yù)防宿主的感染性疾病的方法，該方法包括給予所述宿主有效量的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽或其前藥。
11. 一種防止細(xì)胞培養(yǎng)基的細(xì)菌感染的方法，該方法包括在所述細(xì)胞培養(yǎng)基中加入細(xì)菌抑制量的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
12. —種細(xì)胞培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基包含細(xì)菌抑制量的式I化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為PDF抑制劑的N-甲?；u胺類化合物。N-[1-氧-2-烴基-3-(N-羥基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)_4-7烴或硫雜氮雜環(huán)_4-7烴或二氮雜環(huán)_4-7烴具有重要的性質(zhì)，例如治療或預(yù)防可用肽脫甲?；敢种苿┲委煹募膊?，如治療細(xì)菌感染。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101654451SQ20091016539
公開日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者D·V·帕特爾, J·雅各布, R·K·賈殷, 阿爾瓦雷斯 S·加西亞, 袁征宇 申請(qǐng)人:維克朗藥物公司