專(zhuān)利名稱(chēng)：一種扁柏醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種采用新的反應(yīng)體系合成扁柏醇的方法。
背景技術(shù)：
扁柏醇(hinokitiol)別名檜木醇、苧側(cè)素，化學(xué)名稱(chēng)2-羥基-4-(l-甲基 乙基)-2,4，6-環(huán)庚三烯-l-酮，分子式C10H12O2 ，分子量164.20 。扁柏醇為白 色或微黃色結(jié)晶粉末，具有特殊氣味。易溶于乙醇、乙醚、苯，不溶于水。熔點(diǎn) 為48—52'C，沸點(diǎn)140°C (10 mmHg)。對(duì)熱、酸、堿穩(wěn)定，遇金屬離子可形成 絡(luò)合物而顯色(遇鐵離子呈暗紅色、遇銅離子呈白色、遇錳離子呈淺棕色、遇鋁 離子呈白色)。 '
扁柏醇有強(qiáng)力的殺菌能力，氣味芬芳而效果良好。用于沐浴露、化妝品、醫(yī) 藥等產(chǎn)品。扁柏醇對(duì)金黃色葡萄球菌有驚人抑制效果，其抑MIC值在10-100ppm。 扁柏醇可作生理護(hù)理消毒劑，殺滴蟲(chóng),霉菌，防止陰道騷癢及感染的防護(hù)劑。對(duì)治 療青春痘、痱子、尿布疹、褥瘡、紅疹、皮脂分泌、加速新陳代謝、止癢收斂 傷口具功效。能滅殺空氣中的細(xì)菌、霉菌、可抑制人類(lèi)病原菌。還有刺激中樞神 經(jīng)、調(diào)節(jié)自律神經(jīng)、鎮(zhèn)靜神經(jīng)等作用。有研究報(bào)道純天然扁柏醇還含有抗癌成分。
扁柏醇的毒副作用很小，Wistar雌性鼠的135mg/kg劑量灌喂沒(méi)有觀(guān)察到治 畸、治癌變化，LDso為600-700mg/kg 。 A. OGATA等人在研究扁柏醇對(duì)ICR白 鼠的致畸實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在體外研究時(shí)，取測(cè)試點(diǎn)為(0,3.125,6.25, 12.5毫克/毫 升培養(yǎng)基)溶于二甲基亞砜。在孕鼠第9天的妊娠期與測(cè)試點(diǎn)接觸24h。通過(guò)觀(guān) 察檢查胚胎發(fā)育參數(shù)和外部異常情況發(fā)現(xiàn)測(cè)試點(diǎn)為12.5毫克/毫升時(shí)，出現(xiàn)胚 胎生長(zhǎng)遲緩、發(fā)育不良或面部水腫的情況。在體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)測(cè)試點(diǎn)為 (0 ，420 ，560 ，750或1000毫克/千克)溶于橄欖油給第9天的妊娠期的孕鼠口服。 當(dāng)濃度為560毫克/公斤或更多時(shí)，到妊娠期第18天，所有的胚胎都出現(xiàn)了外部 或骨骼不同的畸形。胚胎的外部和骨骼畸形比例隨劑量的增多而增大。因此扁柏
醇是一個(gè)高效低毒的抗菌劑。
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，在醫(yī)藥、食品、化妝品等領(lǐng)域中，扁柏醇?xì)⒕?br>
5性的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，要求人們大量生產(chǎn)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的扁柏醇，因此扁柏醇的市場(chǎng) 前景廣闊。
目前，除了從天然植物中提取以外，還可以通過(guò)化學(xué)合成或半合成的方法獲 得扁柏醇，已知有如下幾種
1、 Tatsuya從甲氧基環(huán)庚三烯(methoxytropylidene)經(jīng)由異丙基環(huán)庚三 烯酮和氨基異丙基環(huán)庚三烯酮制備扁柏醇的方法(Tetrahedron Letters, 1991, 32, 1051);
2、 Ryutaro從香芹酮由過(guò)氧化氫氧化后經(jīng)由縮醛化作用等6步制備扁柏醇 的方法(JP-A-62-93250);
3、 Yoshikoshi通過(guò)將異丙基環(huán)己酮或異丙基環(huán)己烯酮轉(zhuǎn)化成氰醇，接著由 兩步合成異丙基環(huán)庚酮，而后再經(jīng)氧化、溴化和脫溴化氫而制備扁柏醇的方法
(JP-A-63-5048和JP-A-62-17841);
4、 Banwel1使用溴代環(huán)庚三烯酚酮同有機(jī)錫化合物反應(yīng)，而后在催化劑Pd/C 存在下由氫還原的方法(J. Chem. Soc., Chem. Co鵬un. ， 1989, 616)。
因?yàn)榉磻?yīng)步驟多、合成條件苛刻、原料難以獲得等原因，上述方法都不能在 工業(yè)上實(shí)施。
已知的其他的合成方法有利用環(huán)戊二烯為原料得到異丙基環(huán)戊二烯，再與二 氯烯酮加成，然后通過(guò)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成扁柏醇的方法。 例如下列的方法
5、 環(huán)戊二烯同乙基溴化鎂和對(duì)甲苯磺酸異丙基酯反應(yīng)，得到l-異丙基環(huán)戊 二烯，將二氯烯酮加成到1-異丙基環(huán)戊二烯上，然后通過(guò)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成扁柏醇 的方法(JP-B-51-33901);
6、 在堿性條件下環(huán)戊二烯同丙酮反應(yīng)，得到6,6-二甲基富烯，將6，6-二甲 基富烯用二烷基氫化鋁還原得到1-異丙基環(huán)戊二烯，將二氯烯酮加成到1-異丙 基環(huán)戊二烯上，然后通過(guò)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成扁柏醇的方法(JP-A-8-40971);
7、 日本的旭化成公司以環(huán)戊二烯和鈉為原料，與異丙基溴加成，而后在與 二氯烯酮加成，在冰乙酸、三乙胺、叔丁醇發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)的方法合成扁柏醇
(JP-A-98-84093)。
因?yàn)樵弦椎谩⒎磻?yīng)步驟少，這幾個(gè)方法在工業(yè)上是可行的。扁柏醇只從異丙基環(huán)戊二烯的3個(gè)異構(gòu)體中的1-異丙基環(huán)戊二烯制得。合成方法5、 6、 7都 選擇性的合成了 1-異丙基環(huán)戊二烯，增加扁柏醇的產(chǎn)率、減少純化步驟。但是 合成方法5、 6要求的反應(yīng)條件較為苛刻，乙基溴化鎂和二烷基氫化鋁需要在嚴(yán) 格無(wú)水的條件下進(jìn)行；使用的溶劑需要經(jīng)過(guò)特殊的脫水處理；以及這些試劑比較 昂貴，合成方法5、 6在工業(yè)上是不利的。在己知的合成方法中合成方法7是最 優(yōu)的。但是應(yīng)用合成方法7生產(chǎn)扁柏醇，產(chǎn)率比較低為31.2%;同時(shí)產(chǎn)生大量無(wú) 法回收的工業(yè)廢液對(duì)環(huán)境產(chǎn)生較大的危害，合成方法7在工業(yè)上是不利的。 如上所述，還沒(méi)有低成本、符合環(huán)保要求合成扁柏醇的方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了一種合成扁柏醇的方法，該方法包括由環(huán)戊二烯和氫氧化鉀生 成環(huán)戊二烯合鉀，再與異丙基溴制得l-異丙基環(huán)戊二烯；二氯乙酰氯和三乙胺的 反應(yīng)產(chǎn)物與1-異丙基環(huán)戊二烯加成制得l-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物；1-異丙 基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成扁柏醇。這里所說(shuō)的l-異丙基環(huán)戊二 烯乙烯酮加成物發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成扁柏醇具有反應(yīng)條件簡(jiǎn)便、產(chǎn)率較高、符合環(huán) 保要求的優(yōu)點(diǎn)。
由于對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了認(rèn)真的研究，本發(fā)明者完成了本發(fā)明。本發(fā)明包括下 述諸多方面。
本發(fā)明的合成扁柏醇的方法用化學(xué)方程式表示如下:
圖1. (a)氫氧化鉀，二甲基亞砜，正己垸，異丙基溴；(b) 二氯乙酰氯，正己烷，三 乙胺；(C)乙酸，氫氧化鈉，甲苯
發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)在步驟C的反應(yīng)中使用甲苯作為溶劑且不使用水,在特定 的投料比例下能夠獲得異常高的產(chǎn)率。例如，當(dāng)l-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物:氫氧化鈉乙酸甲苯的摩爾比為l: 3 4: 10 14: 10~14時(shí)，該步反應(yīng)的產(chǎn) 率可高達(dá)81%，大大超過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中其他方法的產(chǎn)率。雖然有些現(xiàn)有技術(shù)中聲 稱(chēng)的產(chǎn)率能夠達(dá)到70%以上，但經(jīng)發(fā)明人多次試驗(yàn)驗(yàn)證后，其實(shí)際產(chǎn)率往往僅
在30%左右，原低于本發(fā)明的產(chǎn)率。
發(fā)明詳細(xì)描述
本發(fā)明提供了一種合成扁柏醇的方法，該方法包括由環(huán)戊二烯和氫氧化鉀生
成環(huán)戊二烯合鉀，再與異丙基溴制得l-異丙基環(huán)戊二烯；二氯乙酰氯和三乙胺的 反應(yīng)產(chǎn)物與1-異丙基環(huán)戊二烯加成制得l-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物；1-異丙 基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成扁柏醇，其特征在于，在擴(kuò)環(huán)反應(yīng)中 使用摩爾比為l: 3 4: 10~14: 10 14的乙烯酮加成物氫氧化鈉乙酸甲 苯作為反應(yīng)體系。
具體來(lái)說(shuō)，該方法包括如下步驟
1) 將環(huán)戊二烯和氫氧化鉀加入到二甲基亞砜中，所得混合物在室溫下氮?dú)?流中攪拌，制得環(huán)戊二烯合鉀溶液。
2) 將正'己垸加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將異丙基溴攪拌下滴加 入混合物中，同時(shí)保持溶液的溫度在5'C，在滴加完成后，加入1N的鹽酸和正 己烷，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己垸溶液，在室溫(18-20 °C)下靜置，5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體。
3) 將正己垸加入到上述溶液中，然后將二氯乙酰氯加入到此正己烷溶液中， 之后，再將三乙胺于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在O'C。在滴加完成 之后，形成的鹽用1N的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正 己垸溶液。
4) 從含乙烯酮加成物的正己烷溶液中蒸餾出正己垸，再減壓蒸餾殘余物， 得到含乙烯酮加成物的餾出液。
5) 向含乙烯酮加成物的餾出液中加入由乙酸和氡氧化鈉和甲苯組成的混合 溶劑，乙烯酮加成物氫氧化鈉乙酸甲苯的摩爾比為l: 3 4: 10~14: 10~
14，加熱回流，反應(yīng)完成后，向溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)PH-1，靜置分層，將有
機(jī)層的甲苯旋蒸出來(lái)，得到扁柏醇。
8優(yōu)選地，在步驟a)中所述二甲基亞砜同環(huán)戊二烯合鉀的摩爾比是5: 1。 優(yōu)選地，在步驟b)中所述異丙基溴是在3h內(nèi)滴加完畢的。 優(yōu)選地，在步驟c)中攪拌的程度是0.3kw/m3 。
優(yōu)選地，在步驟d)中乙烯酮加成物氫氧化鈉乙酸甲苯的摩爾比為1: 4: 12: 12。
本發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)，意外地發(fā)現(xiàn)，在步驟e)中如果不在反應(yīng)體系中
加入水，可以大大提高反應(yīng)的產(chǎn)率，但是如果僅使用乙酸和氫氧化鈉， 一是可能 會(huì)延長(zhǎng)固體溶解的時(shí)間，二是通過(guò)試驗(yàn)發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)這樣的組合在產(chǎn)率方面 不是最優(yōu)的。通過(guò)上述工作，發(fā)明人最終決定采用氫氧化鈉、乙酸以及一種非水 溶劑的混合物作為擴(kuò)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)體系。但是，非水溶劑的選擇以及各組分之間 的比例關(guān)系都不是輕易能夠獲得的，因?yàn)樽罱K的選擇需要在成本、環(huán)保等方面滿(mǎn)
足要求的情況下盡可能高地提高產(chǎn)率，只有在乙烯酮加成物氫氧化鈉乙酸 甲苯的摩爾比為1: 3 4: 10 14: 10 14的條件下，反應(yīng)才能獲得最優(yōu)的結(jié)果。 對(duì)于上述工作， 一、由于現(xiàn)有技術(shù)中教導(dǎo)采用含水混合溶劑作為反應(yīng)體系， 而且通常理解在有氫氧化鈉的條件下使用水進(jìn)行溶解也是有利的，因此在反應(yīng)體 系中去除水對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)不是顯而易見(jiàn)的；二、根據(jù)一般的知識(shí)，該 反應(yīng)中所需的僅是氫氧化鈉和乙酸，僅使用二者即可完成反應(yīng)，因此，在這樣的 教導(dǎo)下多采用一種非水溶劑作為反應(yīng)體系從而提高產(chǎn)率對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái) 說(shuō)也是非顯而易見(jiàn)的；三、現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有教導(dǎo)在本發(fā)明所述的摩爾比下可以獲 得高達(dá)81%的最高產(chǎn)率，因此這樣的技術(shù)方案也是非顯而易見(jiàn)的；四、使用本 發(fā)明的反應(yīng)體系時(shí)，原料的成本低廉，分離工藝簡(jiǎn)單，甲苯本身就可以作為一種 萃取溶劑，在分離產(chǎn)品時(shí)所需的萃取劑減少，并且無(wú)需另外加入其他萃取材料， 不會(huì)產(chǎn)生大量難以分離的混合溶劑體系，在經(jīng)濟(jì)性和環(huán)保性方面均能滿(mǎn)足工業(yè)化 生產(chǎn)的需要，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)來(lái)說(shuō)具有顯著的進(jìn)步。
說(shuō)明書(shū)附圖簡(jiǎn)述
附圖1是扁柏醇的紅外光譜。該譜是用實(shí)施例1中所獲得的產(chǎn)品測(cè)定得到的，
9經(jīng)過(guò)與文獻(xiàn)中報(bào)道值相比較，確認(rèn)本發(fā)明所制備得到的產(chǎn)品即為扁柏醇。 本發(fā)明的最佳實(shí)施方式
對(duì)按照本發(fā)明制備的扁柏醇進(jìn)行氣相色譜分析的條件如下。
本發(fā)明采用Agilent 6890氣相色譜儀，氫火焰離子檢測(cè)器。 氣相色譜的工作條件如下
(1) 1-異丙基環(huán)戊二烯的檢測(cè)條件
色i普柱Agileng 19011J-433 HP-5 5% Phenyl Methyl Siloxane
柱 溫40°CX5min—>250°C(15°C/min)
載氣壓力0. 7Mbar， 50ml/min
空氣流量300ml/min
氫氣流量35. Oml/min
檢測(cè)溫度250'C
汽化溫度275°C
分流比50:1
(2) l-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物和扁柏醇的檢測(cè)條件
色譜柱Agileng 19011J-433 HP-5 5% Phenyl Methyl Siloxane
柱 溫100°CX2tnin—>250°C(10°C/min)
載氣壓力0. 938bar， 50ml/min
空氣流量450ml/min
氫氣流量40. Oml/min
檢測(cè)溫度300°C
汽化溫度300°C
分流比50:1
本發(fā)明的實(shí)施例使用的試劑如下
表1 原料和試劑_
名稱(chēng) 規(guī)格 生產(chǎn)廠(chǎng)家
10環(huán)戊二烯A.R.天津興隆有限公司
二甲基亞砜A.R.北京化工廠(chǎng)
氫氧化鉀A.R.北京化工廠(chǎng)
氫氧化鈉G.R.北京化工廠(chǎng)
正己垸A.R.北京化工廠(chǎng)
異丙基溴A.R.鹽城市標(biāo)業(yè)化工有限公司
二氯乙酰氯A.R.山東恒佳藥化有限公司
三乙胺A.R.沈陽(yáng)化工試劑三廠(chǎng)
冰醋酸A.R.國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司
甲苯A.R.沈陽(yáng)市新西試劑廠(chǎng)
濃鹽酸A.R.鞍山市瑞窿精細(xì)化工有限公司
無(wú)水乙醇A.R.國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司
實(shí)施例l
取lOO.lg (L51mo1)環(huán)戊二烯(純度96.3%)和77.3g(1.38mol)氫氧化鉀(純 度82%)加入到561.6g(7.19mol)二甲基亞砜中，所得混合物在室溫下氮?dú)饬髦袛?拌1.5h，以制得環(huán)戊二烯合鉀溶液。二甲基亞砜同環(huán)戊二烯合鉀的摩爾比是5: 1。
取280.0g正己烷加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將298.8g(2.43mo1) 異丙基溴在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在5°C。在滴加完成 后，加入1N的鹽酸和正己垸，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己 垸溶液，在室溫(18-20°C)下靜置12h， 5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體。 用氣相色譜分析上述正己烷溶液發(fā)現(xiàn)，異丙基環(huán)戊二烯的產(chǎn)率是95.9%。 取580.3g正己烷加入到上述正己垸溶液中，將206.4g(l.4mol)二氯乙酰氯加 入到此正己烷溶液中，之后，再將151.8g (1.5mol)三乙胺在3h內(nèi)于攪拌下滴 加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在0°C。攪拌的程度是0.3kw/m3 。在滴加完成之 后，形成的鹽用IN的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正己垸溶液。
從含乙烯酮加成物的正己烷溶液中蒸餾出正己垸，再減壓蒸餾殘余物，得到 248.6g含乙烯酮加成物的餾出液。
用氣相色譜分析乙烯酮加成物的餾出液發(fā)現(xiàn)，純度為95.8%。分別由異丙基 環(huán)戊二烯的l-異構(gòu)體、5異構(gòu)體、2-異構(gòu)體衍生物的乙烯酮加成物的比率相應(yīng)的 是99.8: 0: 0.2。
取上述的餾出液加入到793.0 g (13.2mol)乙酸、176.1 g (4.4mol)氫氧化鈉 和1216.4 g(13.2mo1)甲苯組成的混合溶劑，加熱回流6h，反應(yīng)完成后，向溶液 中滴加濃鹽酸，調(diào)PH-1。然后進(jìn)行萃取，有機(jī)層分出，再向母液中加1215.9 g 甲苯進(jìn)行二次萃取，有機(jī)層分出。將有機(jī)層的甲苯旋蒸出來(lái)，得到174.1g的扁 柏醇，產(chǎn)率為80.6%。
實(shí)施例2
取100.2g (L51mo1)環(huán)戊二烯(純度96.3%)和77.3g(1.38mol)氫氧化鉀(純 度82%)加入到561.3g(7.19mol)二甲基亞砜中，所得混合物在室溫下氮?dú)饬髦袛?拌1.5h,以制得環(huán)戊二烯合鉀溶液。二甲基亞砜同環(huán)戊二烯合鉀的摩爾比是5: 1。
取280.3g正己烷加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將298.5g(2.43mo1) 異丙基溴在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在5'C。在滴加完成 后，加入1N的鹽酸和正己烷，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己 垸溶液，在室溫(18-20'C)下靜置12h， 5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體。 用氣相色譜分析上述正己垸溶液發(fā)現(xiàn)，異丙基環(huán)戊二烯的產(chǎn)率是95.9%。 取580.7g正己烷加入到上述正己烷溶液中，將206.1g(1.4mol)二氯乙酰氯加 入到此正己垸溶液中，之后，再將152.3g C1.5mo1)三乙胺在3h內(nèi)于攪拌下滴 加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在0'C。攪拌的程度是0.3kw/m3 。在滴加完成之 后，形成的鹽用1N的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正己 烷溶液。
從含乙烯酮加成物的正己烷溶液中蒸餾出正己烷，再減壓蒸餾殘余物，得到249.8g含乙烯酮加成物的餾出液。
用氣相色譜分析乙烯酮加成物的餾出液發(fā)現(xiàn)，純度為96.4%。分別由異丙基 環(huán)戊二烯的l-異構(gòu)體、5異構(gòu)體、2-異構(gòu)體衍生物的乙烯酮加成物的比率相應(yīng)的 是99.7: 0: 0.3。
取上述的餾出液加入到859.8 g (14.3mol)乙酸、176.2 g (4.4mol)氫氧化鈉 和1317.9 g(14.3mo1)甲苯組成的混合溶劑，加熱回流6h,反應(yīng)完成后，向溶液 中滴加濃鹽酸，調(diào)PH=1。然后進(jìn)行萃取，有機(jī)層分出，再向母液中加1216.8g 甲苯進(jìn)行二次萃取，有機(jī)層分出。將有機(jī)層的甲苯旋蒸出來(lái)，得到166.2g的扁 柏醇，產(chǎn)率為76.9%。
對(duì)比實(shí)施例1
取99.9g (1.51mol)環(huán)戊二烯(純度96.3%)和77.4g(1.38mol)氫氧化鉀(純 度82%)加入到561.1g(7.19mol)二甲基亞砜中，所得混合物在室溫下氮?dú)饬髦袛?拌1.5h，以制得環(huán)戊二烯合鉀溶液。二甲基亞砜同環(huán)戊二烯合鉀的摩爾比是5: 1。
取279.0g正己烷加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將298.1g (2.43mol) 異丙基溴在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在5'C。在滴加完成 后，加入1N的鹽酸和正己烷，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己 垸溶液，在室溫(18-20°C)下靜置12h， 5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體。 用氣相色譜分析上述正己垸溶液發(fā)現(xiàn)，異丙基環(huán)戊二烯的產(chǎn)率是95.2%。 取580.5g正己垸加入到上述正己垸溶液中，將205.8g(1.4mol)二氯乙酰氯加 入到此正己垸溶液中，之后，再將151.9g (1.5mol)三乙胺在3h內(nèi)于攪拌下滴 加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在0°C。攪拌的程度是0.3kw/m3 。在滴加完成之 后，形成的鹽用1N的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正己 烷溶液。
從含乙烯酮加成物的正己烷溶液中蒸餾出正己烷，再減壓蒸餾殘余物，得到 249.3g含乙烯酮加成物的餾出液。
13用氣相色譜分析乙烯酮加成物的餾出液發(fā)現(xiàn)，純度為96.1%。分別由異丙基 環(huán)戊二烯的l-異構(gòu)體、5異構(gòu)體、2-異構(gòu)體衍生物的乙烯酮加成物的比率相應(yīng)的
是99.8: 0: 0.2。
取上述的餾出液加入到793.0 g(13.2mo1)乙酸、176.1 g (4.4mol)氫氧化鈉、 766.7 g(13.2mo1)丙酮和99.1 g (5.5mol)水組成的混合溶劑，加熱回流6h，反應(yīng) 完成后，向溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)PH-1。然后加1215.9 g甲苯進(jìn)行萃取，有機(jī) 層分出，再向母液中加1215.1g甲苯進(jìn)行二次萃取，有機(jī)層分出。將有機(jī)層的甲 苯旋蒸出來(lái)，得到67.4g的扁柏醇，產(chǎn)率為31.2%。
對(duì)比實(shí)施例2
取100.2g Cl.51mo1)環(huán)戊二烯(純度96.3%)和77.4g(1.38mol)氫氧化鉀(純 度82%)加入到561.3g(7.19mol)二甲基亞砜中，所得混合物在室溫下氮?dú)饬髦袛?拌1.5h，以制得環(huán)戊二烯合鉀溶液。二甲基亞砜同環(huán)戊二烯合鉀的摩爾比是5: 1。
取280.5g正己垸加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將298.1g(2.43mo1) 異丙基溴在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在5'C。在滴加完成 后，加入1N的鹽酸和正己垸，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己 烷溶液，在室溫(18-20'C)下靜置12h, 5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體。 用氣相色譜分析上述正己烷溶液發(fā)現(xiàn)，異丙基環(huán)戊二烯的產(chǎn)率是95.1%。 取580.1g正己垸加入到上述正己烷溶液中，將206.6g(1.4mol)二氯乙酰氯加 入到此正己垸溶液中，之后，再將151.9g U.5mo1)三乙胺在3h內(nèi)于攪拌下滴 加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在0'C。攪拌的程度是0.3kw/m3 。在滴加完成之 后，形成的鹽用1N的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正己 垸溶液。
從含乙烯酮加成物的正己烷溶液中蒸餾出正己烷，再減壓蒸餾殘余物，得到 248.1g含乙烯酮加成物的餾出液。
用氣相色譜分析乙烯酮加成物的餾出液發(fā)現(xiàn)，純度為95.3%。分別由異丙基 環(huán)戊二烯的l-異構(gòu)體、5異構(gòu)體、2-異構(gòu)體衍生物的乙烯酮加成物的比率相應(yīng)的是99.7: 0: 0.3。
取上述的餾出液加入到793.0 g (13.2mol)乙酸和176.1 g (4.4mol)氫氧化鈉 組成的混合溶劑，加熱回流6h，反應(yīng)完成后，向溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)PH4。 然后加1215.1g甲苯進(jìn)行萃取，有機(jī)層分出，再向母液中加1215.3g甲苯進(jìn)行二 次萃取，有機(jī)層分出。將有機(jī)層的甲苯旋蒸出來(lái)，得到88.6g的扁柏醇，產(chǎn)率為 40.9%。
通過(guò)上述對(duì)比實(shí)施例1和2可以看出，在其他條件不變的情況下，使用含有 水和丙酮的混合溶劑，以及僅使用乙酸和氫氧化鈉的反應(yīng)體系在產(chǎn)率方面都遠(yuǎn)低 于本發(fā)明特定比例范圍內(nèi)的乙酸、氫氧化鈉、甲苯反應(yīng)體系，在產(chǎn)率方面本發(fā)明 的優(yōu)異表現(xiàn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的情況下無(wú)法預(yù)見(jiàn)的。
權(quán)利要求
1、一種扁柏醇的合成方法，該方法包括由環(huán)戊二烯和氫氧化鉀生成環(huán)戊二烯合鉀，再與異丙基溴制得1-異丙基環(huán)戊二烯；二氯乙酰氯和三乙胺的反應(yīng)產(chǎn)物與1-異丙基環(huán)戊二烯加成制得1-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物；1-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成扁柏醇，其特征在于，在擴(kuò)環(huán)反應(yīng)中使用摩爾比為1∶3～4∶10～14∶10～14的乙烯酮加成物∶氫氧化鈉∶乙酸∶甲苯作為反應(yīng)體系。
2、 如權(quán)利要求1所述的方法，該方法具體包括如下步驟a) 將氫氧化鉀和環(huán)戊二烯加入到二甲基亞砜中，所得混合物在室溫下氮?dú)饬髦袛嚢?，制得環(huán)戊二烯合鉀溶液。b) 將正己烷加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將異丙基溴攪拌下滴加入混合物中，同時(shí)保持溶液的溫度在5'C，在滴加完成后，加入1N的鹽酸和正 己烷，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己烷溶液，在室溫(18-20 °C)下靜置，5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體。c) 將正己烷加入到上述溶液中，然后將二氯乙酰氯加入到此正己垸溶液中， 之后，再將三乙胺于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在0'C。在滴加完成 之后，形成的鹽用1N的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正 己烷溶液。d) 從含乙烯酮加成物的正己烷溶液中蒸餾出正己烷，再減壓蒸餾殘余物， 得到含乙烯酮加成物的餾出液。e) 向含乙烯酮加成物的餾出液中加入由乙酸和氫氧化鈉和甲苯組成的混合 溶劑，乙烯酮加成物氫氧化鈉乙酸甲苯的摩爾比為1: 3 4: 10 14: 10~ 14,加熱回流，反應(yīng)完成后，向溶液中滴加濃鹽酸，調(diào)PHhl，靜置分層，將有機(jī)層的甲苯旋蒸出來(lái)，得到扁柏醇。
3、 如權(quán)利要求2所述的方法，其中在步驟a)中所述二甲基亞砜同環(huán)戊二 烯合鉀的摩爾比是5: 1。
4、 如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中在步驟b〉中所述異丙基溴是在3h 內(nèi)滴加完畢的。
5、 如權(quán)利要求2—4所述的方法，其中在步驟c)中攪拌的程度是0.3kw/m3 。
6、 如權(quán)利要求2—5所述的方法，其中在步驟d)中乙烯酮加成物:.氫氧化 鈉乙酸甲苯的摩爾比為l: 4: 12: 12。
7、 一種扁柏醇的合成方法，其特征在于包括如下反應(yīng)步驟取100.1g環(huán)戊二烯和77.3g氫氧化鉀加入到561.6g 二甲基亞砜中，所得混 合物在室溫下氮?dú)饬髦袛嚢?.5h，以制得環(huán)戊二烯合鉀溶液，二甲基亞砜同環(huán)戊二烯合鉀的摩爾比是5: 1;取280.0g正己烷加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將298.8g異丙基溴 在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在5'C，在滴加完成后，加入 1N的鹽酸和正己烷，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己垸溶液， 在室溫下靜置12h， 5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體；用氣相色譜分析上述正己烷溶液發(fā)現(xiàn)，異丙基環(huán)戊二烯的產(chǎn)率是95.9%;取580.3g正己垸加入到上述正己烷溶液中，將206.4g 二氯乙酰氯加入到此 正己烷溶液中，之后，再將151.8g三乙胺在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持 溶液的溫度在(TC，攪拌的程度是0.3kw/m3 ，在滴加完成之后，形成的鹽用1N 的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正己烷溶液；從含乙烯酮加成物的正己垸溶液中蒸餾出正己垸，再減壓蒸餾殘余物，得到 248.6g含乙烯酮加成物的餾出液；用氣相色譜分析乙烯酮加成物的餾出液發(fā)現(xiàn)，純度為95.8%，分別由異丙基 環(huán)戊二烯的l-異構(gòu)體、5異構(gòu)體、2-異構(gòu)體衍生物的乙烯酮加成物的比率相應(yīng)的 是99.8: 0: 0.2;取上述的餾出液加入到793.0 g (13.2mol)乙酸、176.1 g (4.4mol)氫氧化鈉 和1216.4 g甲苯組成的混合溶劑，加熱回流6h，反應(yīng)完成后，向溶液中滴加濃 鹽酸，調(diào)PH-l,然后進(jìn)行萃取，有機(jī)層分出，再向母液中加1215.9 g甲苯進(jìn)行二次萃取，有機(jī)層分出，將有機(jī)層的甲苯旋蒸出來(lái)，得到174.1g的扁柏醇，產(chǎn) 率為80.6%。
8、 一種扁柏醇的合成方法，其特征在于包括如下反應(yīng)步驟取100.2g環(huán)戊二烯和77.3g氫氧化鉀加入到561.3g 二甲基亞砜中，所得混 合物在室溫下氮?dú)饬髦袛嚢?.5h，以制得環(huán)戊二烯合鉀溶液，二甲基亞砜同環(huán)戊 二烯合鉀的摩爾比是5: 1;取280.38正己烷加入到環(huán)戊二烯合鉀溶液中，之后，再將298.5g異丙基溴 在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持溶液的溫度在5'C，在滴加完成后，加入 1N的鹽酸和正己垸，而后分離有機(jī)相，得到含異丙基環(huán)戊二烯的正己烷溶液， 在室溫下靜置12h, 5-異構(gòu)體被異構(gòu)化為l-異構(gòu)體；用氣相色譜分析上述正己烷溶液發(fā)現(xiàn)，異丙基環(huán)戊二烯的產(chǎn)率是95.9%;取580.7g正己烷加入到上述正己垸溶液中，將206.1g 二氯乙酰氯加入到此 正己烷溶液中，之后，再將152.3g三乙胺在3h內(nèi)于攪拌下滴加進(jìn)去，同時(shí)保持 溶液的溫度在O'C，攪拌的程度是0.3kw/m3 。在滴加完成之后，形成的鹽用1N 的鹽酸溶解，而后分離有機(jī)相，得到含乙烯酮加成物的正己垸溶液；從含乙烯酮加成物的正己垸溶液中蒸餾出正己烷，再減壓蒸餾殘余物，得到 249.8g含乙烯酮加成物的餾出液；用氣相色譜分析乙烯酮加成物的餾出液發(fā)現(xiàn)，純度為96.4%，分別由異丙基 環(huán)戊二烯的l-異構(gòu)體、5異構(gòu)體、2-異構(gòu)體衍生物的乙烯酮加成物的比率相應(yīng)的 是99.7: 0: 0.3;取上述的餾出液加入到859.8 g (14.3mol)乙酸、176.2 g (4.4mol)氫氧化鈉 和1317.9 g(14.3mol)甲苯組成的混合溶劑，加熱回流6h，反應(yīng)完成后，向溶液 中滴加濃鹽酸，調(diào)PH=1。然后進(jìn)行萃取，有機(jī)層分出，再向母液中加1216.8g 甲苯進(jìn)行二次萃取，有機(jī)層分出。將有機(jī)層的甲苯旋蒸出來(lái)，得到166.2g的扁 柏醇，產(chǎn)率為76.9%。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備扁柏醇的方法，該方法包括由環(huán)戊二烯和氫氧化鉀生成環(huán)戊二烯合鉀，再與異丙基溴制得1-異丙基環(huán)戊二烯；二氯乙酰氯和三乙胺的反應(yīng)產(chǎn)物與1-異丙基環(huán)戊二烯加成制得1-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物；1-異丙基環(huán)戊二烯乙烯酮加成物在乙酸、氫氧化鈉、甲苯條件下反應(yīng)制得扁柏醇。
文檔編號(hào)C07C49/00GK101602656SQ20091015797
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月20日
發(fā)明者張冠群, 徐國(guó)波, 徐英黔, 李曉飛, 胡君一 申請(qǐng)人:遼寧科技大學(xué)