專利名稱：5-溴-2-甲基吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體地說是一種中間體5-溴-2-甲基批啶的制
備方法。
背景技術(shù)：
5-溴-2-甲基吡啶是一種重要中間體，主要用作醫(yī)藥中間體、有機(jī)合成中 間體、有機(jī)溶劑，也可用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。
目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的主要合成路線是以2-甲基吡啶為原料、三氯化鋁
為催化劑的條件下和液溴反應(yīng) (Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 16(4):1992-2010，2008; Journal of Medicinal
Chemistry, 30 (5) :871-880， 1987)，其產(chǎn)物為5-溴-2-甲基吡啶和3-溴-2-甲基
吡啶的混合物，5-溴-2-甲基吡啶的收率僅16%左右。
<formula>formula see original document page 3</formula>
該方法的缺點(diǎn)是三氯化鋁的用量大，催化效果差；溴能在多個(gè)位置進(jìn)行 溴代，副產(chǎn)物多，產(chǎn)物收率低；所得產(chǎn)物5-溴-2-甲基吡啶的沸點(diǎn)與3-溴-2-甲 基吡啶的沸點(diǎn)較近(199.05'C和201.71°C)，分離比較困難，需要特殊的精餾 裝置，工業(yè)化生產(chǎn)困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種 催化效果好、后處理方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的5-溴-2-甲基吡啶的制備方法。為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案5-溴-2-甲基吡啶的制備方法，其步 驟如下1)丙二酸二乙酯和堿金屬反應(yīng)生成鹽，接著滴加5-硝基-2-氯吡啶進(jìn) 行縮合反應(yīng)，之后在酸性條件下脫羧得5-硝基-2-甲基吡啶；
2) 5-硝基-2-甲基吡啶在Pd/C催化劑的催化下，加氫還原，抽濾并蒸干
溶劑得5-氨基-2-甲基吡啶；
3) 5-氨基-2-甲基吡啶先與酸生成鹽，冷卻至0 一1(TC，滴加溴，然后 滴加亞硝酸鈉水溶液，之后將溶液調(diào)成堿性，再進(jìn)行萃取、干燥、蒸干得5-溴-2-甲基吡啶。
本發(fā)明的合成路線如下:
<formula>formula see original document page 4</formula>
作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，所述的堿金屬為鈉或氫鈉。 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，所述的Pd/C進(jìn)行催化還原時(shí)的溫度為
15 40°C，溫度太低則還原不徹底，且所需的時(shí)間較長(zhǎng)，溫度太高則吡啶環(huán)
被還原，會(huì)產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，反應(yīng)完后，溶劑采用減壓蒸餾進(jìn)行回收， 使溶劑盡可能回收干凈，有利于產(chǎn)品含量提高。
本發(fā)明具有以下有益效果反應(yīng)條件溫和，易于操作，后處理簡(jiǎn)單，容 易放大生產(chǎn)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)；催化效果好，每步收率較高，最終產(chǎn)物 的收率高；原料5-硝基-2-氯吡啶價(jià)格便宜，生產(chǎn)成本低。
下面通過具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l: 5-硝基-2-甲基吡啶(3)的制備
將丙二酸二乙酯(42mL， 1.28 mol)和氫鈉(4.8 g， 0.2mol)的混合物緩 慢升溫至9(TC，攪拌l h，再升溫至12(TC攪拌30 min后冷卻至室溫。滴加 5-硝基-2-氯吡啶(2) (25 g， 0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢， 將反應(yīng)液升溫至11(TC反應(yīng)1.5 h,冷卻至室溫?cái)嚢?5 h。減壓蒸除溶劑，加 入6NHC1 (200 mL)，升溫回流4 h后冷卻至室溫。碳酸鈉調(diào)成堿性，用乙 酸乙酯萃取(6 X 100 mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥6h。抽慮，濾液 減壓蒸干溶劑溶劑得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)， 20.4 g， 94%。 iflNMR (400 MHz， CDC13): 5 9.34 (s, 1H)， 8.41 (m， 1H)， 7.37 (m， 1H)， 2.74 (s，3H)。
實(shí)施例2: 5-硝基-2-甲基吡啶(3)的制備
將丙二酸二乙酯(42 mL， 1.28 mol)和鈉(4.6 g， 0.2mol)的混合物緩 慢升溫至9(TC，攪拌2h，再升溫至10(TC攪拌50 min后冷卻至室溫。滴加 5-硝基-2-氯吡啶(2) (25 g， 0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢， 將反應(yīng)液升溫至ll(TC反應(yīng)1.5 h，冷卻至室溫?cái)嚢?5 h。減壓蒸除溶劑，加 入6NHC1 (200 mL)，升溫回流4 h后冷卻至室溫。碳酸鈉調(diào)成堿性，用乙 酸乙酯萃取(6 X 100 mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥6h。抽慮，濾液 減壓蒸干溶劑溶劑得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)， 20.0 g， 93%。 'HNMR (400 MHz， CDC13): 5 9.34 (s， 1H)， 8.41 (m， 1H)， 7.37 (m, 1H)， 2.74 (s,3H)。
實(shí)施例3: 5-氨基-2-甲基吡啶(4)的制備將5-硝基-2-甲基吡啶(3) (13 g， 94.1mmoL)和10% Pd/C (0.1) 1,4-二氧六環(huán)溶液通入氫氣至壓力為0.4 MPa，升溫至30'C，反應(yīng)16 h。冷卻至 室溫，抽慮，濾液減壓蒸干得固體5-氨基-2-甲基吡啶(4)， 9.9 g， 97%。 'HNMR (400MHz， CDC13): S8.61 (s, 1H)， 7.29 (m, 1H)， 7.25 (m, 1H)， 4.0 (s, 2H)， 2.55 (s, 3H)。
實(shí)施例4: 5-溴-2-甲基吡啶(1)的制備
在冰鹽浴冷卻下，將5-氨基-2-甲基吡啶(4) (8.64 g， 80 mmoL)加入 48%HBr (40mL， 0.35 mol)中，加畢，冷卻至-5。C，緩慢滴加液溴(12mL， 0.24mol)，約30min。然后在1.5 h內(nèi)滴加入由水(20mL)與亞硝酸鈉(13.8 g， 0.2mol)配成的溶液，控溫在0。C以下，加畢，攪拌30min。然后將NaOH (30 g， 0.75 moL)和水(30mL)緩慢加入，使溫度不超過20。C。反應(yīng)液用 乙酸乙酯萃取(4 X 25 mL)，無水硫酸鈉干燥6 h。抽慮，濾液減壓蒸干溶 劑得固體5-溴-2-甲基吡啶(1)， 12.6 g， 92%。 i麗MR(400MHz， CDC13): S8.87 (s, 1H)， 8.17 (m, 1H)， 7.61 (m, 1H)， 2.55 (s, 3H)。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作 任何形式上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn) 單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、5-溴-2-甲基吡啶的制備方法，其步驟如下1)丙二酸二乙酯和堿金屬反應(yīng)生成鹽，接著滴加5-硝基-2-氯吡啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，之后在酸性條件下脫羧得5-硝基-2-甲基吡啶；2)5-硝基-2-甲基吡啶在Pd/C催化劑的催化下，加氫還原，抽濾并蒸干溶劑得5-氨基-2-甲基吡啶；3)5-氨基-2-甲基吡啶先與酸生成鹽，冷卻至0～-10℃，滴加溴，然后滴加亞硝酸鈉水溶液，之后將溶液調(diào)成堿性，再進(jìn)行萃取、干燥、蒸干得5-溴-2-甲基吡啶。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的堿金屬為鈉或氫
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述加氫還原時(shí)的 溫度為15 40°C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于回收溶劑采用減壓蒸餾。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中間體5-溴-2-甲基吡啶的制備方法。現(xiàn)有方法中三氯化鋁的用量大，催化效果差；副產(chǎn)物多，產(chǎn)物收率低，所得產(chǎn)物分離比較困難。本發(fā)明的步驟如下丙二酸二乙酯和堿金屬反應(yīng)生成鹽，接著滴加5-硝基-2-氯吡啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，之后在酸性條件下脫羧得5-硝基-2-甲基吡啶；5-硝基-2-甲基吡啶在Pd/C催化劑的催化下，加氫還原得5-氨基-2-甲基吡啶；5-氨基-2-甲基吡啶先與酸生成鹽，滴加溴，然后滴加亞硝酸鈉水溶液，得5-溴-2-甲基吡啶。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作，后處理簡(jiǎn)單，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)；催化效果好，每步收率較高，最終產(chǎn)物的收率高。
文檔編號(hào)C07D213/00GK101560183SQ20091009732
公開日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者斌 孫, 張伯引, 沈大冬 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠