專利名稱：4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其是一種頭孢替坦側(cè)鏈化合物4-羧 基_3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢替坦是日本山之內(nèi)公司與AstraZeneca公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第二代頭孢類抗生
素，在臨床中有較廣泛的應(yīng)用，其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
HOOC、/S、 ？CH3 A
CONR
H2NOC S
<formula>formula see original document page 3</formula> 臨床中使用的是頭孢替坦酸的二鈉鹽，主要對(duì)多種革蘭氏陰性需氧及厭氧菌有強(qiáng) 大的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用較弱。對(duì)產(chǎn)生P-內(nèi)酰胺酶菌株也有很強(qiáng)的抗菌作 用。本品注射后具有較高和持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的血藥濃度，本品主要用于治療敏感菌引起的敗 血癥、燒傷、和手術(shù)切口等淺表性繼發(fā)感染、扁桃體炎、呼吸系統(tǒng)感染、濃胸、膽道感染、腹膜 炎、尿路感染、婦科感染等。生產(chǎn)該藥需要使用兩種側(cè)鏈，一種是甲巰四氮唑，在國(guó)內(nèi)已有許 多廠家生產(chǎn)。另一種是7位側(cè)鏈4-羧基_3-羥基_5巰基_異噻唑鹽，其結(jié)構(gòu)如下
<formula>formula see original document page 3</formula>
SR2
R3 = H且R1
Na或K，或R1 = R2 = Na或K 其中R1
且R3 = H。 4-羧基-3-羥基-5巰基_異噻唑鹽是生產(chǎn)頭孢替坦的專用側(cè)鏈，現(xiàn)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家 較少且工藝繁瑣，產(chǎn)品質(zhì)量差。在已公開(kāi)的文獻(xiàn)資料US3230229中報(bào)道了從二氰基-U-乙 烯基硫醇鹽經(jīng)30 %雙氧水氧化環(huán)合制得3-羥基-5-巰基_4-異噻唑甲腈鹽的方法，此步產(chǎn) 物在后處理提取過(guò)程中需蒸發(fā)含有過(guò)氧化物的溶液至干，操作較危險(xiǎn)，且產(chǎn)物需反復(fù)重結(jié) 晶精制較繁瑣。 EP1258482A1中報(bào)道了從3-羥基-5-巰基_4_異噻唑甲腈鹽經(jīng)堿回流水解最后再
經(jīng)酸化制得4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽，此反應(yīng)用時(shí)過(guò)長(zhǎng)，需16小時(shí)以上，且必須
制得中間體3-羥基-5-巰基-4-異噻唑甲腈鹽的結(jié)晶體，再進(jìn)一步合成。 文獻(xiàn)資料頭孢替坦側(cè)鏈(精細(xì)與專用化學(xué)品2003 — 24， P25-26)中參照上述專
利，介紹了從初始原料丙二腈和二硫化碳經(jīng)三步合成4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽
的方法，其每一步中間體都需要精制純化，增加了生產(chǎn)周期及成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的成本較低的頭孢替坦側(cè)
鏈生產(chǎn)方法。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下，該方法步驟為 (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成由丙二腈和二硫化碳在乙醇和堿存在下反
應(yīng)得到二氰基-u-乙烯基硫醇鹽，該步反應(yīng)式如下
95%CH^CH OH> R、 /CN
CS^ +(CN)7CH9
222 NaOH/KOH RS' 、CN 其中R二Na或K (2) 、4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽的合成二氰基-U-乙烯基硫醇鹽在雙
氧水氧化下環(huán)合，再在堿作用下回流反應(yīng)，然后用酸調(diào)節(jié)ra值，析出4-羧基-3-羥基-5-巰
基-異噻唑鹽。該步反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中R二Na或K 優(yōu)選的，步驟(1)中所述的堿為Na0H或K0H ;所述乙醇的質(zhì)量濃度為95% 。
優(yōu)選的，步驟(2)所述雙氧水的質(zhì)量濃度為10 50% ;所述的堿為Na0H或K0H ;所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、異辛酸或甲酸，回流溫度100 130°C ;回流時(shí)間2 8小時(shí)，終點(diǎn)PH控制7. 5 8. 5。 優(yōu)選的，所述步驟(2)析出的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽用冷水或水-溶媒混合體系洗滌；所述的溶媒為乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈或四氫呋喃；水-溶媒混合體系的體積配比為水溶媒=1 : 1 5。
采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于(1)、本發(fā)明把原三步合成改為兩步合
成，減少了生產(chǎn)周期，提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。 (2)、本發(fā)明回流反應(yīng)時(shí)間由原來(lái)的16小時(shí)以上縮短到8小時(shí)以下，具有顯著的經(jīng)
濟(jì)效益。 (3)、本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，操作安全，產(chǎn)品質(zhì)量好，所用溶媒均可以回收套用，避免了環(huán)境污染，利于環(huán)保。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例1 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成1000L搪玻璃反應(yīng)釜中加入質(zhì)量濃度95%乙醇500kg，52kg工業(yè)氫氧化鈉，攪拌溶解澄清，用鹽水降溫至0°C -l(TC，緩慢加入丙二腈40kg，攪拌30分鐘，得到淺綠色透明液體。控溫10 15°C ，滴加二硫化碳46kg，有大量的淺黃色固體析出。升溫至20°C ，保溫反應(yīng)2小時(shí)，得到黃白色粘稠物，過(guò)濾，甩干得到淺黃色固體。將上述淺黃色固體溶于120kg純化水中，溶清后向水中滴加乙醇600kg，加完后，降溫0 5t:，養(yǎng)晶2小時(shí)。過(guò)濾，無(wú)水乙醇洗滌，甩干，得淺黃色固體，真空烘干得到產(chǎn)品二氰基-U-乙烯基硫醇鹽約92kg(折干)。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應(yīng)釜中加水3001^，二氰基^-乙烯基硫醇鹽92kg(折干)，攪拌溶解后滴加質(zhì)量濃度為30%雙氧水82kg，加完后，升溫至2(TC，攪拌反應(yīng)半小時(shí)，加入氫氧化鈉100kg，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)料至500L不銹鋼帶回流反應(yīng)釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應(yīng)，回流溫度11(TC，回流6小時(shí)，反應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)ra值8. 0 8. 5。降溫(TC左右，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，甩干，冷水淋洗除鹽，小于45t:真空干燥，約得到95kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC > 99%，水份《20% (重量)，單質(zhì)《0.5% (重量)，色級(jí)《0. 05Abs Units。
實(shí)施例2 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實(shí)施例1。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應(yīng)釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽92kg(折干)，攪拌溶解后，滴加質(zhì)量濃度30 %雙氧水82kg，加完后，升溫至20°C ，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入氫氧化鈉110kg，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)料至500L不銹鋼帶回流反應(yīng)釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應(yīng)，回流溫度115°C，回流4小時(shí)，反應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加異辛酸調(diào)節(jié)ffl值7. 8 8.2。降溫ot:左右，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，甩干，丙酮-水漿洗(丙酮-水的體積比為水丙酮=1 : 1)，甩干，小于45t:真空干燥，約得到92kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC > 99%，水份《20% (重量)，單質(zhì)《0.5% (重量)，色級(jí)《0. 05Abs Units。
實(shí)施例3: (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成1000L搪玻璃反應(yīng)釜中加入質(zhì)量濃度95%乙醇500kg，73kg工業(yè)氫氧化鉀，攪拌溶解澄清，用鹽水降溫至0°C -l(TC，緩慢加入丙二腈40kg，攪拌30分鐘，得到淺綠色透明液體。控溫10 15t:，滴加二硫化碳46kg，有大量的淺黃色固體析出。升溫至20°C ，保溫反應(yīng)2小時(shí)，得到黃白色粘稠物，過(guò)濾，甩干得到淺黃色固體。將上述淺黃色固體溶于120kg純化水中，溶清后向水中滴加乙醇600kg，加完后，降溫0 5t:，養(yǎng)晶2小時(shí)。過(guò)濾，無(wú)水乙醇洗滌，甩干，得淺黃色固體，真空烘干得到產(chǎn)品二氰基-U-乙烯基硫醇鹽約90kg(折干)。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應(yīng)釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽90kg(折干)，攪拌溶解后，滴加質(zhì)量濃度10 %雙氧水210kg，加完后，升溫至2(TC，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)料至500L不銹鋼帶回流反應(yīng)釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應(yīng)，回流溫度13(TC，回流2小時(shí)，反
5應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 10°C ，滴加濃硫酸調(diào)節(jié)ffl值7. 5 8. 0。降溫Ot:左右，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，甩干，乙醇-水漿洗(乙醇-水的體積比為水乙醇=1 : 5)，甩干，小于45t:真空干燥，約得到91kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC^99X，水份《20% (重量)，單質(zhì)《0. 5% (HPLC)，色級(jí)《0. 05Abs Units。
實(shí)施例4 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實(shí)施例1 。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應(yīng)釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽92kg(折干)，攪拌溶解后，滴加質(zhì)量濃度50 %雙氧水55kg，加完后，升溫至20°C ，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)料至500L不銹鋼帶回流反應(yīng)釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應(yīng)，回流溫度10(TC，回流8小時(shí)，反應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)85 %磷酸調(diào)節(jié)PH值7.5 8.0。降溫0"左右，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，甩干，乙醇-水漿洗(乙醇-水的體積比為水乙醇=1 : 4)，甩干，小于45t:真空干燥，約得到90kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC^99X，水份《20% (重量)，單質(zhì)《0. 5% (HPLC)，色級(jí)《0. 05Abs Units。
實(shí)施例5 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實(shí)施例3。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應(yīng)釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽90kg(折干)，攪拌溶解后，滴加質(zhì)量濃度20 %雙氧水98kg，加完后，升溫至20°C ，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)料至500L不銹鋼帶回流反應(yīng)釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應(yīng)，回流溫度120°C ，回流5小時(shí)，反應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%醋酸調(diào)節(jié)ra值8. 0 8. 5。降溫0t:左右，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，甩干，異丙醇-水漿洗(異丙醇-水的體積比為水異丙醇=1 : 3)，甩干，小于45t:真空干燥，約得到92kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC > 99%，水份《20% (重量)，單質(zhì)《0. 5% (HPLC)，色級(jí)《0. 05Abs Units。
實(shí)施例6 : (1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實(shí)施例3。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應(yīng)釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽90kg(折干)，攪拌溶解后，滴加質(zhì)量濃度20 %雙氧水98kg，加完后，升溫至20°C ，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)料至500L不銹鋼帶回流反應(yīng)釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應(yīng)，回流溫度120°C，回流5小時(shí)，反應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)85%甲酸調(diào)節(jié)PH值7. 6 8. 2。降溫0t:左右，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，甩干，乙腈-水漿洗(乙腈-水的體積比為水乙腈=1 : 4)，甩干，小于45t:真空干燥，約得到90kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLO99^，水份《20X (重量)，單質(zhì)《0. 5% (HPLC)，色級(jí)《0. 05Abs Units。
實(shí)施例7 :
(1) 、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成同實(shí)施例1。 (2) 、 4-羧基-3-羥基-5-巰基_異噻唑鹽的合成1000L搪瓷反應(yīng)釜中加水300kg， 二氰基-U-乙烯基硫醇鹽92kg(折干)，攪拌溶解后，滴加質(zhì)量濃度40 %雙氧水51kg，加完后，升溫至20°C ，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入氫氧化鉀154kg，攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)料至500L不銹鋼帶回流反應(yīng)釜中，蒸汽升溫至回流，水解反應(yīng)，回流溫度125°C ，回流4. 5小時(shí)，反應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)料至500L搪瓷釜中降溫加水300kg，控溫5 l(TC ，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值7. 8 8.3。降溫ot:左右，養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，甩干，四氫呋喃-水漿洗(四氫呋喃-水的體積比為水乙腈=1 : 1)，甩干，小于45t:真空干燥，約得到89kg 4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鈉鹽，類白色針狀晶體，HPLC^99X，水份《20% (重量)，單質(zhì)《0. 5% (HPLC)，色級(jí)《0. 05Abs Units。 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的實(shí)施方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法，其特征在于該方法步驟為(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成由丙二腈和二硫化碳在乙醇和堿存在下反應(yīng)得到二氰基-U-乙烯基硫醇鹽，(2)、4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽的合成二氰基-U-乙烯基硫醇鹽在雙氧水氧化下環(huán)合，再在堿作用下回流反應(yīng)，然后用酸調(diào)節(jié)PH值，析出4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法，其特征在 于步驟(1)中所述的堿為NaOH或KOH ;所述乙醇的質(zhì)量濃度為95% 。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法，其特征在 于步驟(2)所述雙氧水的質(zhì)量濃度為10 50% ;所述的堿為NaOH或KOH ;所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、異辛酸或甲酸，回流溫度ioo i30°c ;回流時(shí)間2 8小時(shí)，終點(diǎn)ra控制7. 5 8. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法，其特征在 于所述步驟(2)析出的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽用冷水或水_溶媒混合體 系洗滌；所述的溶媒為乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈或四氫呋喃；水-溶媒混合體系的體積配比 為水溶媒為1 : 1 5。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法，該方法步驟為(1)二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成由丙二腈和二硫化碳在乙醇和堿存在下反應(yīng)得到二氰基-U-乙烯基硫醇鹽，(2)4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽的合成二氰基-U-乙烯基硫醇鹽在雙氧水氧化下環(huán)合，再在堿作用下回流反應(yīng)，然后用酸調(diào)節(jié)PH值，析出4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽。本方法把原三步合成改為兩步合成，減少了生產(chǎn)周期，提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D275/00GK101696194SQ20091007581
公開(kāi)日2010年4月21日 申請(qǐng)日期2009年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者于樹(shù)嶺, 李志剛, 牛志剛, 白松明 申請(qǐng)人:滄州那瑞化學(xué)科技有限公司;