專利名稱:苯并異噻唑類5-LOX和mPGES-1抑制劑及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及治療和預(yù)防各種炎癥的藥物,特別涉及作為5-脂氧合酶(5-L0X)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)雙功能抑制劑的苯并異噻唑類化合物,及其制備方法,以及該化合物在制備治療和預(yù)防各種炎癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù):
炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng),當(dāng)這種防御反應(yīng)過(guò)度激活或失去控制時(shí),炎癥因子就會(huì)攻擊損傷人體自身組織,引發(fā)疾病,嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。炎癥的產(chǎn)生是一個(gè)多分子參與調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程,在藥物研發(fā)的前期考慮所選擇的藥物靶標(biāo)在疾病整體網(wǎng)絡(luò)中的作用,研發(fā)多靶標(biāo)藥物有望減少毒副作用,對(duì)于炎癥的治療有
著重要意義?;ㄉ南┧?AA)代謝網(wǎng)絡(luò)是產(chǎn)生炎癥因子的網(wǎng)絡(luò),在AA代謝網(wǎng)絡(luò)中,磷脂被磷脂酶A2(PLA2)水解釋放出花生四烯酸,隨后通過(guò)兩條代謝路徑:(一)通過(guò)環(huán)氧合酶(COX)的作用生成各種前列腺素(PGs),該通路產(chǎn)生炎癥的關(guān)鍵酶有C0X-2、前列腺素E合成酶(mPGES-1) ; (二)通過(guò)5-脂氧合酶(5-L0X)的作用生成白三烯(LTs)、脂質(zhì)過(guò)氧化物,產(chǎn)生炎癥的關(guān)鍵酶有5-L0X、白三烯A4水解酶(LTA4H)。研究表明,這兩條通路間存在著相互影響,單一抑制一條通路將導(dǎo)致炎癥因子通過(guò)另一條通路表達(dá)。設(shè)計(jì)同時(shí)作用于該網(wǎng)絡(luò)中的兩條通路中的多功能抑制劑可有以下優(yōu)點(diǎn):一、同時(shí)抑制兩條代謝途徑產(chǎn)生的炎癥因子白三烯和前列腺素,增加抗炎效果,避免了因一條代謝途徑的抑制導(dǎo)致另一條代謝途徑的激活的情況。二、多功能抑制劑對(duì)單 一酶的抑制效果較單功能抑制劑小,所引起的副作用也較小(例如雙功能抑制劑達(dá)布菲隆,抑制效果與已上市藥物吲哚美辛相當(dāng),已被證明不具有腸胃毒性)。5-脂氧合酶(EC 1.13.11.34)是代謝花生四烯酸產(chǎn)生炎癥介質(zhì)白三烯類化合物的關(guān)鍵酶(Radmark, 0.;SamueIsson, B., Regulation of 5-lipoxygenase enzymeactivity.Biochem.Bioph.Res.C0.2005,338 (I),102-110.)。5-L0X 的調(diào)節(jié)對(duì)炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要的作用,該酶被認(rèn)為是抗炎藥物設(shè)計(jì)的重要靶標(biāo)之一。齊留通(zileuton)是目前惟一進(jìn)入臨床研究并作為處方藥使用的5-L0X抑制劑(Lehnigk,B.;Rabe,K.F.;Dent,G.;Herst,R.S.;Carpentier, P.J.;Magnussen,H.,Effects ofa5-lipoxygenase inhibitor,ABT—761,on exercise-1nduced bronchoconstriction andurinaryLTE4in asthmatic patients.Eur.Respir.J.1998,11 (3),617-623.),用于治療哮喘相關(guān)的疾病。前列腺素E合成酶(EC 5.3.99.3)是代謝花生四烯酸產(chǎn)生炎癥介質(zhì)前列腺素類化合物的關(guān)鍵酶(Friesen,R.W.;Mancini,J.A.,Microsomal prostaglandinE-2synthase-l(mPGES-1):A novel ant1-1nflammatory therapeutic target.J.Med.Chem.2008,51,(14),4059-4067.)。mPGES-1在1999年被發(fā)現(xiàn),它位于前列腺素類炎癥介質(zhì)產(chǎn)生通路的最末端,僅在炎癥誘導(dǎo)下才上調(diào)表達(dá)量,mPGES-1被認(rèn)為是可避免毒副作用的炎癥藥物靶標(biāo),目前還沒(méi)有mPGES-1抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種苯并異噻唑類化合物,作為同時(shí)抑制5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的雙功能抑制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述苯并異噻唑類化合物的制備方法。本發(fā)明的目的還在于提供上述苯并異噻唑類化合物在制備用于治療和預(yù)防各種炎癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明建立了 5-脂氧合酶(5-L0X)的比較模建模型,用分子動(dòng)力學(xué)模擬和已知抑制劑的分子對(duì)接優(yōu)化該模型后,在Specs化合物庫(kù)中進(jìn)行5-L0X抑制劑的虛擬篩選,然后結(jié)合化合物與前列腺素E合成酶(mPGES-1)結(jié)構(gòu)模型的分子對(duì)接結(jié)果,對(duì)化合物骨架進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,設(shè)計(jì)并合成了一類苯并異噻唑類化合物,并對(duì)該苯并異噻唑類化合物進(jìn)行5-L0X和mPGES-1的體外和全血的酶活測(cè)試,證實(shí)其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的雙功能抑制劑活性。本發(fā)明所提供的苯并異噻唑類化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式:
權(quán)利要求
1.一種苯并異噻唑類化合物,結(jié)構(gòu)通式如下
2.如權(quán)利要求I所述的苯并異噻唑類化合物,其特征在于,所述烷基為Cl C6的直鏈或支鏈烷基;所述烷氧基為Cl C6的直鏈或支鏈烷氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的苯并異噻唑類化合物,其特征在于,所述烷基為Cl C3的直鏈或支鏈烷基;所述烷氧基為Cl C3的直鏈或支鏈烷氧基。
4.如權(quán)利要求I所述的苯并異噻唑類化合物,其特征在于,所述苯并異噻唑類化合物是下列化合物之一 3-(3-甲基苯基)胺基-6-硝基-I, I-二氧化苯并異噻唑、3-苯胺基-6-硝基-I,I-二氧化苯并異噻唑、3- (4-甲氧基苯基)胺基-6-硝基-I,I-二氧化苯并異噻唑、3-(3,4_ 二甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1,I-二氧化苯并異噻唑、3-(1-萘基)胺基-6-硝基-I, I-二氧化苯并異噻唑、3-(3-氯苯基)胺基-6-硝基-I, I-二氧化苯并異噻唑和3-(3-溴苯基)胺基-6-硝基-1,I- 二氧化苯并異噻唑。
5.權(quán)利要求I 4任一所述苯并異噻唑類化合物的制備方法,如下反應(yīng)式所示
6.權(quán)利要求I 4任一所述苯并異噻唑類化合物作為5-L0X和mPGES-1抑制劑的用途。
7.權(quán)利要求I 4任一所述苯并異噻唑類化合物在制備治療或預(yù)防炎癥的藥物中的應(yīng)用。
8.—種藥物組合物,含有權(quán)利要求I 4任一所述苯并異噻唑類化合物或其藥用鹽,并含有藥物載體。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物,其特征在于,所述藥用鹽為所述苯并異噻唑類化合物與無(wú)機(jī)酸形成的鹽,所述無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸。
10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物,其特征在于,所述藥用鹽為所述苯并異噻唑類化合物與有機(jī)酸形成的鹽,所述有機(jī)酸包括檸檬酸、琥珀酸、枸櫞酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸。
11.如權(quán)利要求8 10任一所述的藥物組合物,其特征在于,所述藥物載體包括無(wú)毒固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)填充劑、稀釋劑、佐劑、包裹材料。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種作為5-脂氧合酶(5-LOX)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)的雙功能抑制劑的苯并異噻唑類化合物,具有式IV所示結(jié)構(gòu),其中R1、R2、R3各自代表氫、烷基、烷氧基或鹵素,或者R2與R1或R3成環(huán),聯(lián)合代表1,3-丁二烯亞基。這類化合物對(duì)5-LOX與mPGES-1的體外和全血的酶活測(cè)試,證實(shí)其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的雙功能抑制劑活性,可用于制備治療和預(yù)防各種炎癥的藥物。
文檔編號(hào)A61P29/00GK103254151SQ20121048444
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月20日
發(fā)明者來(lái)魯華, 劉瑩, 賀沖, 吳屹然, 何珊, 尚爾昌 申請(qǐng)人:北京大學(xué)