專利名稱：一種新化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種新化合物及其在前列環(huán)素UT15或其中 間體，即(lR，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1-[(3S)_3-羥基辛基]_1Η_ 苯并[f] 茚-2，5- 二醇的合成中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
前列環(huán)素UT15(Tr印rostinil)為新一類治療肺動(dòng)脈高血壓的藥物。其結(jié)構(gòu)如式 IV所示 肺動(dòng)脈高壓(PAH)是以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種 疾病。肺小動(dòng)脈的血管增生和重構(gòu)導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性增加，最終引起右心室功能衰竭 和死亡。依前列醇(Flolan)是美國(guó)食物藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)第一種用于治療PAH的前 列環(huán)素類藥物。依前列醇在循環(huán)中的半衰期約3 5min，需要靜脈持續(xù)給藥，且輸注前要低 溫保存。Treprostinil是依前列醇的類似物，在生理?xiàng)l件下該化合物穩(wěn)定，是首次開發(fā)的 持續(xù)皮下注射藥物。與靜脈用依前列醇相比，皮下注射tr印rostinil顯得更安全、方便。(lR，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a_ 六氫 _l-[(3S)-3_ 羥基辛基]_1Η_ 苯并[f] 茚-2，5- 二醇是Tr印rostinil合成的重要中間體，其合成是由間羥甲基苯甲醚經(jīng)13步化 學(xué)反應(yīng)制備(J. Org. Chem. 2004，69，1890-1902，如圖1所示)。其反應(yīng)中，用到多種不常見 的試劑，操作也比較復(fù)雜。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種操作簡(jiǎn)便、副產(chǎn)物少的制備Tr印rostinil及其中 間體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種新化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該新化合物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供該新化合物的用途。本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種新的前列環(huán)素中間體的制備方法。本發(fā)明的第五個(gè)目的是提供一種新的前列環(huán)素UT15的制備方法。
本發(fā)明的第六個(gè)目的是提供一種前列環(huán)素UT15的用途。本發(fā)明的第七個(gè)目的是提供一種含有前列環(huán)素UT15的藥物組合物。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如式I所示的化合物 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種如式I所示化合物的制備方法，所述的方法包 括步驟如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物； 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或聯(lián)苯甲?；?。在另一優(yōu)選例中，R是THP。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種如式I所示化合物的用途，用于制備如式III所
示的前列環(huán)素中間體 在另一優(yōu)選例中，所述如式I所示化合物用于制備如式IV所示的前列環(huán)素UT15 在本發(fā)明的第四方面，提供了一種如式III所示的化合物(即前列環(huán)素中間體) 的制備方法，所述的方法包括步驟(a)如式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物。在另一優(yōu)選例中，在步驟(a)中，所述鈀碳?xì)浠臏囟葹開20°C至50°C，更佳地，為 10°C至30°C ；壓力為5psi至90psi，更佳地，為20至60psi。在另一優(yōu)選例中，在步驟(a)前還包括步驟如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物； 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙?；⒈郊柞；?、或聯(lián)苯甲酰基。在另一優(yōu)選例中，將如式A所示的化合物與醋酸、水、和四氫呋喃混合，脫去保護(hù) 基得到如式I所示的化合物。在另一優(yōu)選例中，所述的混合溫度為20°C至60°C，更佳地，為35°C至50°C。在另一優(yōu)選例中，R是THP。在另一優(yōu)選例中，所述如式III所示的化合物的制備方法包括步驟(1)如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物；和(2)如式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物； 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲?；?、或聯(lián)苯甲酰基。在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，將如式A所示的化合物與醋酸、水、和四氫呋喃混 合，脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物；所述的混合溫度為20°C至60°C，更佳地，為35°C 至 50 0C ο在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述鈀碳?xì)浠臏囟葹?20°C至50°C，更佳地，為 10°C至30°C ；壓力為5psi至90psi，更佳地，為20至60psi。在另一優(yōu)選例中，R是THP。在本發(fā)明的第五方面，提供了一種如式IV所示的化合物(即前列環(huán)素UT15)的制 備方法，所述的方法包括步驟(a)如式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物；和(b)將如式III所示的化合物與氯乙腈縮合后，將腈基水解得到如式IV所示的化 合物前列環(huán)素UT15 ； 在另一優(yōu)選例中，步驟(a)中，所述鈀碳?xì)浠臏囟葹?20°C至50°C，更佳地，為 10°C至30°C ；壓力為5psi至90psi，更佳地，為20至60psi。
在另一優(yōu)選例中，步驟(b)中，與氯乙腈在堿性條件下縮合；將腈基在堿性水溶液 下水解。在另一優(yōu)選例中，在步驟(a)前還包括步驟如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物； 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙?；⒈郊柞；⒒蚵?lián)苯甲酰基。在另一優(yōu)選例中，所述的R是THP。在本發(fā)明的第六方面，提供了一種如上所述的制備方法得到的前列環(huán)素UT15的 用途，用于制備藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物用于治療肺動(dòng)脈高血壓。在本發(fā)明的第七方面，提供了一種藥物組合物，所述的組合物含有如上所述的制 備方法得到的前列環(huán)素UT15和藥學(xué)上可接受的載體。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)便、副產(chǎn)物少的制備Tr印rostinil及其中間體的方法。


圖1顯示了現(xiàn)有技術(shù)中前列環(huán)素UT15的合成路線。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種新化合物，同時(shí)發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了該新 化合物在制備前列環(huán)素UT15或其中間體中的用途。具體地，所述新化合物如式I所示 所述式I化合物可以通過將式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙?；?、苯甲酰基、或聯(lián)苯甲酰基；優(yōu) 選自THP或三乙基氯硅基。最佳地，R為THP。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，是以式II所示的化合物為原料，用醋酸脫去THP保護(hù) 得到式I所示的化合物 更佳地，脫去THP保護(hù)基的反應(yīng)溫度為20°C至60°C，優(yōu)選35°C至50°C，溶劑為醋 酸，水和四氫呋喃的混合溶劑。本發(fā)明提供的式I化合物可以用于制備前列環(huán)素UT15中間體，即(lR，2R，3aS，
9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-l-[(3S)-3-羥基辛基]-IH-苯并[f]茚 _2，5_
(式 III
化合物)；所述的反應(yīng)是將如式I所示的化合物氫化還原得到如式III所示的化合物
可以使用本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行還原，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中式I所示的化合 物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物。所述鈀碳?xì)浠姆磻?yīng)溫度為-20°C至50°C，優(yōu) 選10°C至30°C ；壓力為5psi至90psi，優(yōu)選20至60psi。本發(fā)明提供的式I化合物還可以用于制備前列環(huán)素UT15式IV化合物；所述的反 應(yīng)是將如式I所示的化合物氫化還原得到如式III所示的化合物后，與氯乙腈縮合，再將腈 基水解得到如式IV所示的化合物 可以使用本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行還原，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中式I所示的化合 物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物。所述鈀碳?xì)浠姆磻?yīng)溫度為-20°C至50°C，優(yōu) 選10°C至30°C ；壓力為5psi至90psi，優(yōu)選20至60psi。本發(fā)明還提供了制備前列環(huán)素UT15中間體，即(lR，2R，3aS，9aS)_2，3，3a，4，9，
9a_六氫-l_[(3S)-3-羥基辛基]-IH-苯并[f]茚_2，5_
(式III化合物)的方法。將如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物，然后將如式I所示 的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙?；⒈郊柞；⒒蚵?lián)苯甲?；粌?yōu) 選自THP或三乙基氯硅基。最佳地，R為THP，即將式II所示的化合物脫去保護(hù)基得到式I 化合物，然后式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物 以式II所示的化合物為原料，用醋酸脫去THP保護(hù)得到式III所示的化合物；更 佳地，脫去THP保護(hù)基的反應(yīng)溫度為20°C至60°C，優(yōu)選35°C至50°C，溶劑為醋酸，水和四氫 呋喃的混合溶劑。鈀碳?xì)浠姆磻?yīng)溫度為-20°C至50°C，優(yōu)選10°C至30°C;壓力為5psi至 90psi，優(yōu)選 20 至 60psi。本發(fā)明還提供了制備前列環(huán)素UT15，即式IV化合物的方法。將如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物，如式I所示的化合 物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物后，與氯乙腈縮合，再將腈基水解得到如式IV所 示的化合物 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或聯(lián)苯甲?；?；優(yōu) 選自THP或三乙基氯硅基。最佳地，R為THP，即將式II所示的化合物脫去保護(hù)基得到式I 化合物，式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物后，與氯乙腈縮合，再將 腈基水解得到如式IV所示的化合物 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述鈀碳?xì)浠姆磻?yīng)溫度為-20°C至50°C，更佳地，為 10°C至30°C;壓力為5psi至90psi，更佳地，為20至60psi。式I所示的化合物是用醋酸脫 去THP保護(hù)得到式III所示的化合物；更佳地，脫去THP保護(hù)基的反應(yīng)溫度為20°C至60°C， 更佳地，為35°C至50°C，溶劑為醋酸，水和四氫呋喃的混合溶劑。用上述本發(fā)明提供的制備方法得到的前列環(huán)素UT15可用于制備治療肺動(dòng)脈高血 壓的藥物，所述藥物中含有有效量的前列環(huán)素UT15和藥學(xué)上可接受的載體。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……構(gòu)成”、和 “由……構(gòu)成”。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“基本上由……構(gòu)成”指在組合物中，除了含有必要成分或必要 組份之外，還可含有少量的且不影響有效成分的次要成分和/或雜質(zhì)。例如，可以含有甜味 劑以改善口味、抗氧化劑以防止氧化，以及其他本領(lǐng)域常用的添加劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指可對(duì)人和/或動(dòng)物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和 /或動(dòng)物所接受的量。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種 賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語(yǔ)指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施 用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington’ s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.，N. J. 1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形 劑的充分討論。在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另 外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、潤(rùn)濕 劑或乳化劑、矯味劑、PH緩沖物質(zhì)等。本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1、首次獲得了新化合物I。2、通過新化合物I得到前列環(huán)素UT15中間體的過程操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和，副產(chǎn)物 少(HPLC純度99. 6%以上)。本發(fā)明下述實(shí)施例中有關(guān)前列環(huán)素UT15純度的HPLC檢測(cè)方法是色譜柱0DS柱(4.6X250mm2)，5ym;流速2· OmL/min ；流動(dòng)相水(60% )乙腈(40% )三氟乙酸(0. )下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按
重量計(jì)。本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如是指在 100毫升的溶液中溶質(zhì)的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1制備化合物I將化合物II(2.80g)溶于四氫呋喃14ml，再加入水21ml和冰乙酸42ml，攪拌 溶解。隊(duì)保護(hù)下，加熱至45°C攪拌4h。慢慢冷至室溫，加入半飽和鹽水(120ml)，乙酸乙酯(120ml)攪拌分層，水層用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯層，飽和碳酸氫 鈉(300ml*2)洗滌，飽和氯化鈉(IOOml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干得無色油 狀化合物4，此油狀物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到化合物1(1. 4g)。m/z 353. 3(M+Na+)1H NMR (MeOD, 500MHz) δ 0. 89(t，3H)，1. 1-2. 30 (m, 17H)，2· 41-2. 45 (m，2H)，2· 64-2. 78 (m, 2Η)，
3.45-3. 54 (m, 1Η)，3. 55-3. 81 (m, 1H)，5. 67 (m, 1H)，5. 69 (m, 1H)，6. 65 (d, 1H)，6. 73 (d, 1H)，
6.99 (t, 1H) ；13C NMR δ 14. 4,23. 8,26. 9,29. 9,33. 5,34. 3,34. 7,38. 4,41. 7,42. 2,52. 2， 73. 1,76. 9，113. 9，120. 5，126. 2，127. 2，132. 4，133. 5，141. 2，155. 0。實(shí)施例2制備化合物III將實(shí)施例1得到的化合物I溶于乙酸乙酯(56ml)于IL氫化搖瓶中，加入10% 鈀碳(0. 18g)，20-25 °C，氫氣壓力為50-60Psi下振搖8h。加入少量硅藻土過濾，濾液減 壓濃縮干，得到化合物 III (1. 2g)。mpll3-115°C ;[a]25D+50. 8(c 0· 324，MeOH) · IR 3415， 3060，2932，753，and 702cm_l ；m/z :355. 3 (M+Na+) ；1H WR(Me0D，500MHz) δ 0. 89 (t,3H),
1.1-2. 30 (m, 15H)，2. 41-2. 45 (m, 2H)，2. 64-2. 78 (m, 2H)，3. 45-3. 54 (m, 1H)，3. 55-3. 81 (m, 1H)，5. 66-5. 70 (m, 2H)，6. 65 (d, 1H)，6. 73 (d, 1H)，6. 99 (t, 1H)；13C NMR(MeOH, 125ΜΗζ) δ 14. 7，24. 0,26. 8，26. 9，29. 9，33. 5，34. 5，34. 9，36. 4， 38. 6,42. 3,42. 7,52. 9,73. 2,77. 9，114. 1，120. 8，126. 4，127. 3，142. 2，155. 5。實(shí)施例3制備化合物IV(UT_15)將實(shí)施例2得到的化合物111(4. 52g)溶于丙酮(200ml)，攪拌下，依次加入氯乙 腈(4.33g)、碳酸鉀粉末(11.45g)和四丁基溴化銨(3.99g)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)液升溫至 回流8h，冷卻至室溫，加入正己烷(IOOml)，將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液減壓 濃縮干后用硅膠柱層析，得到油狀物。將此油狀物溶于甲醇(70ml)，室溫下將30%氫氧化 鉀水溶液(18ml)滴入。升溫回流3h，冷卻至0°C，用3M鹽酸調(diào)節(jié)PH值10-12，減壓濃縮除 去甲醇，加入水和乙酸乙酯各20ml，萃取，水層用3M鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3，20°C用乙酸乙酯 (20ml*2)萃取，有機(jī)層用水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干，用乙醇和水重結(jié)晶 得到 UT-15(4. 3g).mp 126-127 °C ； [R]25D =+52. 6 (c0. 453，MeOH)，.IR 3385，2928，2856， 1739，1713，1585，and 779cm-l ；1HNMR (CDCl3, 500ΜΗζ) δ 0. 87 (t，3H)，1. 21-1. 86 (m，13H)，
2.02-2. 44 (m, 4H)，3. 42-3. 76 (m, 3H)，3. 81 (s，2H)，3. 82-3. 94 (m, 1H)，4. 63-4. 68 (m, 1H)，
4.88-4. 92 (m, 1H)，4. 99-5. 02 (m, 1H)，5. 92-6. 06 (m, 1H)，6. 85 (d, 1H)，7. 20-7. 27 (m, 1H)，
7.31-7. 37 (m, 1H) ；13C NMR(MeOH, 125ΜΗζ) δ 13. 1,22. 4,25. 1,25. 3,28. 3,31. 8,32. 7,33. 2， 34. 7,36. 9,40. 7,41. 0,51. 3,65. 2,71. 6,76. 3，109. 5，121. 1,125. 8，127. 4，140. 8，155. 2， 171. 5。實(shí)施例4將化合物A (R為三乙基氯硅烷)溶于四氫呋喃14ml，冷卻至0°C，再加入四丁基氟 化銨(3. Og)，攪拌溶解。升至室溫?cái)嚢?h。加入半飽和鹽水(120ml)，乙酸乙酯(120ml)攪 拌分層，水層用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯層，飽和碳酸氫鈉(300ml*2)洗滌，飽 和氯化鈉(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干得無色油狀化合物。此油狀物經(jīng)硅膠 柱層析純化，得到白色固體產(chǎn)物化合物1(1. Ig)。
實(shí)施例5將化合物A (R為乙酰基)溶于甲醇16ml，冷卻至0°C，再加入2N氫氧化鈉(7ml)， 攪拌溶解。升至室溫?cái)嚢?h。加入半飽和鹽水(100ml)，乙酸乙酯(IOOml)攪拌分層，水 層用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯層，飽和碳酸氫鈉(300ml*2)洗滌，飽和氯化鈉 (IOOml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干得無色油狀化合物。此油狀物經(jīng)硅膠柱層析純 化，得到白色固體產(chǎn)物化合物I (1. Og)。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范 圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù) 實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將 被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
權(quán)利要求
一種如式I所示的化合物F2009100517981C0000011.tif
2. 一種如式I所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物； 其中R選自THP (四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲?；?、或聯(lián)苯甲?；?br> 3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，R是THP。
4.一種如式I所示化合物的用途，其特征在于，用于制備如式III所示的前列環(huán)素中間體
5. 一種如式I所示化合物的用途，其特征在于，用于制備如式IV所示的前列環(huán)素
6.一種如式III所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)如式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述鈀碳?xì)浠臏囟葹?20°C至 50°C ；優(yōu)選 10°C至 30°C ；壓力為 5psi 至 90psi ；優(yōu)選 20 至 60psi。
8.如權(quán)利要求6或7任一所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)前還包括步驟 如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物； 其中R選自THP(四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙?；?、苯甲?；?、或聯(lián)苯甲?；?。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，將如式A所示的化合物與醋酸、水、和四 氫呋喃混合，脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的混合溫度為20°C至60°C；優(yōu)選 35°C至 50°C。
11.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，R是THP。
12.—種如式III所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(1)如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物；和(2)如式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物； 其中R選自THP (四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙?；⒈郊柞；⒒蚵?lián)苯甲?；?。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，將如式A所示的化合 物與醋酸、水、和四氫呋喃混合，脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物；所述的混合溫度為 20°C至 60°C ；優(yōu)選 35°C至 50°C。
14.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述鈀碳?xì)浠臏囟葹?20°C至 50°C ；優(yōu)選 10°C至 30°C ；壓力為 5psi 至 90psi ；優(yōu)選 20 至 60psi。
15.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，R是THP。
16.一種如式IV所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)如式I所示的化合物經(jīng)鈀碳?xì)浠玫饺缡絀II所示的化合物；和 (b)將如式III所示的化合物與氯乙腈縮合后，將腈基水解得到如式IV所示的化合物 前列環(huán)素UT15 ；
17.如權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，所述鈀碳?xì)浠臏囟?為-20°C至 50°C ；優(yōu)選 10°C至 30°C ；壓力為 5psi 至 90psi ；優(yōu)選 20 至 60psi。
18.如權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，步驟(b)中，與氯乙腈在堿性條件下 縮合；將腈基在堿性水溶液下水解。
19.如權(quán)利要求16-18任一所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)前還包括步驟 如式A所示的化合物脫去保護(hù)基得到如式I所示的化合物； 其中R選自THP (四氫吡喃基)、三烷基硅基、乙?；?、苯甲?；?、或聯(lián)苯甲?；?br> 20.如權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于，所述的R是THP。
21.一種如權(quán)利要求16所述的制備方法得到的前列環(huán)素UT15的用途，其特征在于，用 于制備藥物。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述的藥物用于治療肺動(dòng)脈高血壓。
23.一種藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有如權(quán)利要求18所述的制備方法 得到的前列環(huán)素UT15和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的化合物及其制備方法和用途。所述的新化合物如式I所示
文檔編號(hào)C07C37/00GK101891596SQ200910051798
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者何兵明, 卓忠浩, 唐志軍, 季曉銘, 李林, 鄭云滿, 高霄梁 申請(qǐng)人:上海天偉生物制藥有限公司