專利名稱：一種3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物的制備方法
技術領域：
一種3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物的制備方法，涉及一種一鍋 法制備3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物的方法，屬于合成醫(yī)藥化工技 術領域。
羥基B引哚類衍生物是一類構建天然產物和合成藥物重要骨架架構，其結構片 斷存在于很多天然產物和和醫(yī)藥化合物中。其中3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜 環(huán)類衍生物更是合成一些具有生物活性生物堿(TMC-95)的重要中間體( / Cfe附.2tf卵，65， 9卯；re/ra/ ec/ra" 20似，仰，％砂.)。
同時，含有兩個相鄰手性中心， 一個含氮雜環(huán)和含氧六環(huán)的手性化合物亦是 合成眾多醫(yī)藥化合物(抗痙攣藥物等)的重要中間體I。目前，合成3-取代-3-羥基-剛哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物的方法大多是經過對靛紅的親和加成反應制得 的只有一個手性中心和一個雜環(huán)的類似物( / Og. C/ e/M. 2卵5， 70, "99. Ozem.， /脫￡d 2卵6， "， 爿附.C&附.Sbc. 2W， "6， 6^7,)，因此，通過一
種高效的，簡易的方法合成具有兩個手性中心和雙雜環(huán)(一個含氮， 一個含氧) 的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物在天然產物合成中顯得尤為重要。
本發(fā)明的目的是公開一種高收率，低成本，操作簡單的一鍋法反應快速得到 具有兩個手性中心和雙雜環(huán)的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物的工藝方法。
背景技術：
發(fā)明內容為達上述目的，本發(fā)明對重氮葉立德的反應進行研究發(fā)現，通過活性化合物 對這種葉立德進行捕捉的一類反應具有高活性，高效性，高選擇性，高原子經濟 性，高探索能量和易操作性等特點。近年來，隨著原子經濟性概念的日益發(fā)展， 羥基葉立德的反應越來越成為研究的熱點。將這種通過對羥基與重氮化合物形成 的氧鎗葉立德捕捉的方應應用于藥物合成領域具有廣闊的前景。本發(fā)明設計合成 的3-取代-3-羥基-吲哚_2-酮雙雜環(huán)類衍生物是以羥基苯基重氮乙酸酯和靛紅 為兩組分原料，以金屬路易斯酸為催化劑進行兩組分反應， 一步制備出一系列含 有兩個相鄰手性中心和兩個相連的氮雜環(huán)和氧雜環(huán)等多個官能團的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物。
本發(fā)明合成的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物如通式n所示
式中
R,為氫、甲基、苯基或乙?；?&為氯、溴、氟或硝基； Ar為對溴苯基，或對甲氧基苯基；
本發(fā)明合成的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物的反應方程式為:
in iv n
本發(fā)明所涉及的化學機理如下所示:
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金屬路易斯酸催化重氮m分解形成金屬卡賓v，金屬卡賓v與此卡賓分子內
的羥基原位形成氧鐺葉立德(VIa/VIb)被靛紅IV所捕捉，經過類Aldol縮合反應 形成3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物II 。
反應機理中參與氧鐵葉立德捕捉的是靛紅IV。以金屬路易斯酸為催化劑催化 重氮m分解；以羥基苯基重氮乙酸酯、靛紅IV為原料，以金屬路易斯酸為催化劑， 以有機溶劑為溶劑，進行類Aldol縮合反應， 一步制備得到一系列含兩相鄰手性 中心以及氮雜環(huán)和氧雜環(huán)的多官能團3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜環(huán)類衍生 物；
具體工藝步驟如下
先將靛紅和金屬路易斯酸催化劑一起溶于有+幾溶劑中組成反應體系，將重氮 化合物溶解在有機溶劑中組成溶液，在40°C下，1.5小時內將溶液 滴加到反應體系中，滴加完畢后，冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑得粗產物；將 粗產物用體積比為石油醚乙酸乙酯=10: 1 8: 1的混合溶劑柱層析，得到相
應的3-取代-3-羥基-噴哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物。
上述材料的投料量摩爾比為羥基苯基重氮乙酸酯靛紅金屬路易斯酸催化 劑=1.2: 1: 0.1;
上述重氮化合物是羥基苯基重氮乙酸酯，或羥基對溴苯基重氮乙酸酯，或羥 基對甲氧基苯基重氮乙酸酯；
上述靛紅是靛紅，或N-甲基靛紅，或N-苯基靛紅，或N-乙?；寮t，或N-甲基-5-溴靛紅，或N-甲基-5-氯靛紅，或N-甲基-5-氟靛紅，或N-甲基-5-硝基 靛紅；
上述金屬路易斯酸催化劑是醋酸銠(Rh2(OAc)4)，三氟甲磺酸亞銅甲苯絡合物 ((CuOTf)*l/2C7H8)，三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)，四乙腈合六氟磷酸亞銅 (Cu(MeCN)4PF6 )，乙酰丙酮酸銅(Cu(AcAc)2 )，三氟乙酰丙酮酸銅 (Cu(TfAcAc)2)，六氟乙酰丙酮酸銅(Cu(HfAcAc)2);
上述的有機溶劑是二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，三氯甲垸； 上述所用原料為市售試劑級產品；
本發(fā)明有益的效果是能夠通過一鍋法的類Aldol縮合反應一步構建帶有兩 個相鄰手性中心及兩個含氮和含氧雜環(huán)的多官能團3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙 雜環(huán)類衍生物。該方法中僅有副產物氮氣生成，因而具有高原子經濟性和環(huán)境友 好的優(yōu)勢；同時該法通過一鍋法的類Aldol縮合反應快速得到產物，具有高效性； 該法所使用的原料廉價易得，反應收率高，且沒有使用高危險、劇毒試劑，操作 安全簡單。
具體實施例方式
實施例l
將N-甲基靛紅(littmol)，丙酮六氟乙酰酸銅(O.lmmol)溶于5ml二氯甲烷 中組成反應體系，將羥基苯基重氮乙酸酯(1.2inmo1)溶于2ml二氯甲烷溶液中 組成溶液，40。C下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系中。滴加完畢后， 反應液冷卻至室溫，減壓除去二氯甲烷得到粗產物，將粗產物柱M析(石油醚 乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相應的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮)5l婆環(huán)類衍生物， 收率為74%。
實施例2
將N-苯基靛紅(lmmol)，四乙腈合六氟磷酸亞銅(O.lmmol)溶于5ml 二氯 甲烷中組成反應體系，將羥基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲垸溶 液中組成溶液，40°0下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系中。滴加完畢 后，反應液冷卻至室溫，減壓出去二氯甲烷得到粗產物，將粗產物柱層析(石油
醚乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相應的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物，收率為76%。 實施例3
將N-乙?；寮t(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸銅(O.lmmol)溶于5ml二氯甲 烷中組成反應體系，將羥基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷溶液 中組成溶液，4(fC下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系中。滴加完畢后， 反應液冷卻至室溫，減壓除去二氯甲烷得到粗產物，將粗產物柱層析(石油醚 乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相應的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物， 收率為87%。
實施例4
將N-甲基-5-溴靛紅(lmmol)，三氟甲磺酸亞銅甲苯絡合物(O.lmmol)溶 于5ml四氫呋喃中組成反應體系，將羥基苯基重氮乙酸酯(1.2mmoD溶于2ml 二氯甲烷溶液中組成溶液，40°C下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系 中。滴加完畢后，反應液冷卻至室溫，減壓出去二氯甲烷得到粗產物，將粗產物 柱層析(石油醚乙酸乙酯=9: 1 7: 1)得到相應的3-取代-3-羥塞-噴哚-2-酮 雙雜環(huán)類衍生物，收率為91%。
實施例5
將N-甲基-5-氯靛紅(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸銅(O.lmmol)溶于5ml三 氯甲烷中組成反應體系，將羥基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷 溶液中組成溶液，40°C下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系中。滴加完 畢后，反應液冷卻至室溫，減壓出去二氯甲烷得到粗產物，將粗產物柱層析(石
油醚乙酸乙酯=9: 1 7: 1)得到相應的3-取代-3-羥基-噴哚-2-豳類雜環(huán)類衍
生物，收率為89%。 實施例6
將N-甲基-5-氟靛紅(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸銅(O.lmmol)溶于5ml 二 氯甲烷中組成反應體系，將羥基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷 溶液中組成溶液，40°C下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系中。滴加完 畢后，反應液冷卻至室溫，減壓出去二氯甲垸得到粗產物，將粗產物柱層析(石
油醚乙酸乙酯=9: 1 7: 1)得到相應的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮類雜環(huán)類衍
7生物，收率為85%。 實施例7
將N-甲基-5-硝基靛紅(lmmol)，乙酰丙酮酸銅(O.lmmol)溶于5ml甲苯中 組成反應體系，將羥基苯基重氮乙酸酯(1.2mmo1)溶于2ml二氯甲烷溶液中組 成溶液，40。C下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系中。滴加完畢后，反 應液冷卻至室溫，減壓出去二氯甲烷得到粗產物，將粗產物柱層析(石油醚乙 酸乙酯=7: 1 6: 1)得到相應的3-取代-3-羥基-卩引哚-2-酮類雜環(huán)類衍生物，收 率為92%。 實施例8
將N-甲基-5-硝基靛紅(lmmol)，六氟乙酰丙酮酸銅(O.lmmol)溶于5ml
二氯甲烷中組成反應體系，將羥基對溴苯基重氮乙酸酯(1,2mmo1)溶于2ml二 氯甲烷溶液中組成溶液，40°C下將此溶液在1.5小時內緩慢滴加到反應體系中。 滴加完畢后，反應液冷卻至室溫，減壓出去二氯甲烷得到粗產物，將粗產物柱層
析(石油醚乙酸乙酯=10: 1 8: 1)得到相應的3-取代-3-羥基』引哚-2-酮雙雜
環(huán)類衍生物，收率為92%。
權利要求
1. 一種3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物的制備方法，其特征在于，以重氮化合物和靛紅為原料，以金屬路易斯酸為催化劑，以有機溶劑為溶劑，進行類Aldol縮合反應，一步制備得到一系列含有兩個相鄰手性中心及兩個含氮和含氧雜環(huán)的多個官能團的3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物，具體工藝步驟如下先將靛紅，金屬路易斯酸一起溶于有機溶劑中組成反應體系；將重氮化合物溶解在有機溶劑中組成溶液；在40℃下，1.5小時內將溶液滴加到反應體系中，滴加完畢后，冷卻至室溫，減壓除去有機溶劑，得到粗產物；將粗產物用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1～3∶1的混合溶劑柱層析，得到3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物；上述材料的投料量摩爾比為重氮化合物∶靛紅∶金屬路易斯酸催化劑＝1.21∶0.1；上述重氮化合物是羥基苯基重氮乙酸酯，或羥基對溴苯基重氮乙酸酯，或羥基對甲氧基苯基重氮乙酸酯；上述靛紅是靛紅，或N-甲基靛紅，或N-苯基靛紅，或N-乙?；寮t，或N-甲基-5-溴靛紅，或N-甲基-5-氯靛紅，或N-甲基-5-氟靛紅，或N-甲基-5-硝基靛紅；上述金屬路易斯酸催化劑是醋酸銠，或三氟甲磺酸亞銅甲苯絡合物，或三氟甲磺酸銅，或四乙腈合六氟磷酸亞銅，或乙酰丙酮酸銅，或三氟乙酰丙酮酸銅，或六氟乙酰丙酮酸銅；上述的有機溶劑是二氯甲烷，或四氫呋喃，或甲苯，或三氯甲烷。
全文摘要
一種3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物的制備方法，涉及一種一鍋法制備3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物的方法。以重氮化合物及靛紅為原料，以金屬路易斯酸為催化劑，經過一個兩組分的反應，制備出一系列含兩個相鄰手性中心及含氮和含氧雜環(huán)多個官能團3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物。金屬路易斯酸催化下羥基苯基重氮乙酸酯分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與同分子內的羥基形成的分子內氧鎓葉立德被靛紅以類Aldol縮合方式捕捉后經過氫轉移形成3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物。本發(fā)明具有高原子經濟性，高效性，高收率等優(yōu)勢，并且操作安全簡單。3-取代-3-羥基-吲哚-2-酮雙雜環(huán)類衍生物在天然產物合成中應用廣泛。
文檔編號C07D405/00GK101503404SQ20091004761
公開日2009年8月12日 申請日期2009年3月16日 優(yōu)先權日2009年3月16日
發(fā)明者偉 劉, 楊琍蘋, 胡文浩, 鑫 郭 申請人:華東師范大學