專利名稱：S型4－取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物和其衍生物以及其制備方法
本專利申請(qǐng)是中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?1110958.0、申請(qǐng)日為1997年10月30日、發(fā)明名稱為《S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物和其衍生物和其制備方法》的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶(indolidine)化合物或其鹽或其衍生物以及其制備方法。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及用作制備具有抗癌活性的喜樹堿衍生物的中間體的S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物和以高收率和高立體選擇性制備該化合物的方法。
已知通過Friedlaneder反應(yīng)(參見EP-A-540099，EP-A-296597，JP-A-6-87746，WO 90/0169，EP-A-418099)制備具有抗癌活性的喜樹堿衍生物的方法，其中已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)用于制備作為重要的中間體的式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物的方法 此外，據(jù)例如EP-A-220601中報(bào)道通過式[XX]2-吲哚哩啶基乙酸酯化合2位上的溴化和使該反應(yīng)產(chǎn)物與(R)-N-甲苯磺酰基脯氨酸反應(yīng)可以制備式[XXI]S型2-[(R)-N-甲苯磺?；?脯氨酰氧基]-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物，及還報(bào)道由該化合物經(jīng)式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物制備喜樹堿的衍生物，其中式[XXI]和式[XX]如下
但是，按照該方法，只能得到比同時(shí)制備的具有2位上“R”絕對(duì)構(gòu)型的非對(duì)映體產(chǎn)量高2.6-4.6倍(44-64％d.e.)的目的式[XXI]S型2-[(R)-N-甲苯磺酰基-脯氨酰氧基]-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物，由此，經(jīng)分級(jí)結(jié)晶(參見Organic Synthetic Chemistry，49卷，11期，1013-1020頁(yè)，1991年)分離的所述S型化合物的收率更低，只有56％。
本發(fā)明以高收率和高立體選擇性提供用作制備喜樹堿衍生物的中間體的S型2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通過式[III]2-鹵代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物與式[IV]R型含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物或它的鹽反應(yīng)，產(chǎn)生式[I]2-取代羥基-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物，然后使式[I]生成物的2位上乙基化可以制備目的式[II]S型2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物，其中式[II]、[III]、[IV]和[I]如下
其中，X為鹵原子，R1和R2為低級(jí)烷基，及E為酯殘基，R0OH[IV]其中R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”的含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是由該羧酸化合物的羧基上除去羥基后得到的(其中，在所述殘基中的氮原子被保護(hù))， 其中的符號(hào)如上所定義。
本發(fā)明方法的特征在于式[I]2-取代羥基-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物在其縮醛部分立體障礙大，并且在其2位上具有包含光學(xué)活性的含氮稠合雜環(huán)的立體障礙大的取代基，因此在2位上的乙基化具有高收率和高立體選擇性，從而，以高選擇性例如比具有2位上“R”絕對(duì)構(gòu)型的非對(duì)映體高9倍或9倍以上(80％d.e.或以上)，得到目的式[II]S型2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物。尤其當(dāng)在化合物[I]中的取代基R0中的取代基“Y”是4-硝基苯基磺酰基或4-聯(lián)苯基磺?；鶗r(shí)，以分別為高于20倍(90％d.e.)或15.2倍(88％d.e.)的高得多的立體選擇性及分別為75％或76％的高得多的分離收率得到所述目的化合物。
本發(fā)明的式[IV]R型含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物指的是具有連接含氮稠合雜環(huán)的羧基的化合物(在該化合物中所含的氮原子被保護(hù))，及連接所述羧基的碳原子具有“R”絕對(duì)構(gòu)型，所述含氮稠合雜環(huán)包括苯并稠合含氮雜環(huán)例如四氫異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)、二氫喹啉環(huán)或二氫吲哚環(huán)。
具有“R”絕對(duì)構(gòu)型的含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物的適合實(shí)例為式[XIX]化合物 其中，n是0或1，及Y是取代或未取代的芳基磺?；虻图?jí)的烷基磺酰基。
以上n是1的化合物[XIX]指的是N-取代-1，2，3，4-四氫-3-基喹啉羧酸及n是0的化合物[XIX]指的是N-取代2-二氫吲哚羧酸。在上述化合物[XIX]的氮原子上的取代基“Y”包括苯磺?；粱酋；吐?lián)苯磺?；?它們可選被硝基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、鹵原子或噻酚基取代)或低級(jí)烷基磺?；绫交酋；⒓妆交酋；?、2，4，6-三甲基苯磺?；?、4-硝基苯磺?；?-氯苯磺?；?-甲氧基苯磺?；?-環(huán)己基苯磺?；?-(3-噻酚基)苯磺?；?-萘基磺酰基、4-聯(lián)苯基磺?；⒓谆酋；鸵一酋；?。
在上述化合物中，優(yōu)選的化合物是其中所述氮原子上的取代基“Y”是甲苯磺?；?-萘基磺?；?，4，6-三甲基苯磺?；?、4-聯(lián)苯基磺?；?-硝基苯磺酰基及n是1的化合物[XIX]和其中所述氮原子上的取代基“Y”是甲苯磺?；皀是0的化合物[XIX]。特別優(yōu)選的化合物是其中所述氮原子上的取代基“Y”是4-聯(lián)苯基磺?；?-硝基苯磺?；皀是1的化合物[XIX]。
所述R1和R2為低級(jí)烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基；X是鹵原子例如氯、溴、碘。E包括任何常規(guī)酯殘基，例如低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或異丁基。其中，優(yōu)選的取代基是R1和R2為甲基，X是氯原子或溴原子，及E是甲基或乙基。
2-鹵代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物[III]與R型含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物[IV]或其鹽的反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行。
R型含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物[IV]的鹽包括堿金屬鹽(例如鉀鹽、鈉鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽、鈣鹽)。
2-鹵代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物[III]與R型含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物[IV]或其鹽的反應(yīng)優(yōu)選在酸的清除劑存在或不存在下進(jìn)行。所述酸的清除劑的合適的實(shí)例包括無機(jī)堿例如堿金屬氫化物(例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀)、堿金屬氨化物(例如氨化鋰、氨化鈉、氨化鉀)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)和有機(jī)堿例如堿金屬醇鹽(例如乙醇鈉、叔丁醇鉀)、堿金屬烷基氨化物(例如二異丙基氨化鋰)、三烷基胺(例如三乙胺、(三甲胺)、N，N-二烷基苯胺(例如N，N-二甲基苯胺)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。
在所述反應(yīng)中所用的溶劑包括任何對(duì)所述反應(yīng)無影響的常規(guī)溶劑，合適的實(shí)例為酰胺類溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、醚類溶劑(例如四氫呋喃、二甲醚、二烷)。所述反應(yīng)一般在20-100℃，優(yōu)選50-70℃下進(jìn)行。
其后的2-取代羥基-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物[I]的2-乙基化在酸的清除劑存在下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
所述乙基化劑優(yōu)選為鹵乙烷(例如碘乙烷、溴乙烷)，更優(yōu)選碘乙烷。所述酸的清除劑為與上述用于2-鹵代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物[III]與R型含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物[IV]或其鹽的反應(yīng)相同的試劑，特別優(yōu)選的試劑為氫化鈉。
用于所述反應(yīng)的溶劑包括任何對(duì)所述反應(yīng)無影響的常規(guī)溶劑，合適的實(shí)例為酰胺類溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、亞砜類溶劑(例如二甲基亞砜)、醚類溶劑(例如四氫呋喃、二烷、二甲醚)、芳烴溶劑(例如甲苯、二甲苯、苯、氯苯)或它們的混合物，特別優(yōu)選的溶劑為二甲基乙酰胺和甲苯的混合物。所述反應(yīng)一般在-10-50℃，特別優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
可以容易地重結(jié)晶純化如此得到的以粗品形式的目的化合物[II]，產(chǎn)生高純度的化合物[II]。
使如此得到的S型2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物[II]經(jīng)催化還原，還原其氰基，然后使其經(jīng)鏈烷?；?，產(chǎn)生式[V]S型2-取代羥基-2-(6-取代氨甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物，及使該反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)亞硝化反應(yīng)和重排，產(chǎn)生式[VI]S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物，其中式[V]和[VI]如下 其中，R3為低級(jí)鏈烷?；?，其它符號(hào)如上所定義，
其中符號(hào)如上所定義。然后，使化合物[VI]經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，其后或在環(huán)化反應(yīng)的同時(shí)，使其縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥?，產(chǎn)生S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII] 其中符號(hào)如上所定義。
使上述化合物[VII]與式[XIV]鄰酰基苯胺化合物以常規(guī)方式經(jīng)Friedlaender反應(yīng)，產(chǎn)生式[XV]具有20羥基上的取代基的喜樹堿化合物，使所述化合物[XV]經(jīng)除去R0基，及當(dāng)所述R5-R9基團(tuán)被保護(hù)時(shí)，還使其除去保護(hù)基，另外可選轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，產(chǎn)生式[XVI]喜樹堿化合物或其鹽，其中所述式[XIV]、[XV]和[XVI]如下 其中，所述R5-R9基團(tuán)各為氫原子或可選被保護(hù)的取代基， 其中符號(hào)如上所定義，
其中取代基R51-R91各為氫原子或未被保護(hù)的取代基。
此外，假定在上述S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)中，產(chǎn)生下式化合物 其中符號(hào)如上所定義。
通過包含下列步驟的方法也可以制備喜樹堿化合物[XVI]或其鹽(a-1)使S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII]除去R0基團(tuán)，或(a-2)使S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]經(jīng)酯水解，產(chǎn)生式[IX]S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物，使化合物[IX]經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)及其后或與環(huán)化反應(yīng)同時(shí)將其縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥?，還可選將其產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，產(chǎn)生式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物或其鹽，其中所述式[IX]和[VIII]如下 其中符號(hào)如上定義，
(b)使化合物[VIII]與鄰酰基苯胺化合物[XIV]以常規(guī)方式經(jīng)Friedlaender反應(yīng)，產(chǎn)生式[XVII]喜樹堿化合物 其中符號(hào)如上所定義，(c)使化合物[XVII]除去R5-R9基團(tuán)的保護(hù)基(當(dāng)這些基團(tuán)包含保護(hù)基時(shí))及(d)可選將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}。
此外，通過包括下列步驟的方法可以制備喜樹堿化合物[XVI]或其鹽(i)使S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]經(jīng)酯水解，產(chǎn)生S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物[IX]或其鹽，(ii)使化合物[IX]經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)及可選將其產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，產(chǎn)生式[X]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物或其鹽
其中符號(hào)如上所定義，(iii)使化合物[X]與式[XI]低級(jí)鏈烷酸或其反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)，產(chǎn)生式[XII]S型4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物，其中式[XI]、[XII]如下R4OH[XI]其中，R4為低級(jí)鏈烷?；?其中符號(hào)如上所定義，(iv)使所述化合物[XII]的縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥?，產(chǎn)生式[XIII]S型4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物 其中符號(hào)如上所定義，(v)使上述化合物[XIII]與鄰酰基苯胺化合物[XIV]以常規(guī)方式經(jīng)Friedlaender反應(yīng)，產(chǎn)生式[XVIII]具有20羥基上的取代基的喜樹堿化合物 其中符號(hào)如上所定義，(vi)使所述化合物[XVIII]除去R4基團(tuán)及還除去R5-R9基團(tuán)的保護(hù)基(當(dāng)這些基團(tuán)包含保護(hù)基時(shí))，及
(vii)可選將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}。
在上述化合物中，取代基R5-R9包括任何與已知喜樹堿衍生物(例如參見EP-A-540099，EP-A-296597，JP-A-6-228141，WO 90/03169，EP-A-418099)及歐洲專利申請(qǐng)第757049號(hào)和第781781號(hào)中公開的喜樹堿衍生物中相同的取代基，例如下列取代基(a)在所述R5-R9中的兩個(gè)相鄰取代基結(jié)合形成具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，或均為氫原子，及其余取代基中的一個(gè)是-Qq-AlKp-R10，剩下的其它兩個(gè)取代基是氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基或鹵原子，(b)在所述R5-R9中的兩個(gè)相鄰取代基結(jié)合形成具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，及在所述亞烷基上的任何一個(gè)碳原子被下式基團(tuán)所取代-Qq-AlKp-R10，R5-R9的剩余三個(gè)基團(tuán)為氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基或鹵原子，在上述(a)和(b)中，在所述亞烷基中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基可以被-O-、-S-或-NH-所代替，Q是-O-或-NH-，AlK是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，它可選被氧原子插入，R10為被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的低級(jí)烷基氨基、被保護(hù)的哌嗪子基(piperazino)或被保護(hù)的羥基，p和q均為0或1，或當(dāng)p為1時(shí)，q為0。
所述R51-R91是由R5-R9除去保護(hù)基后衍生的基團(tuán)，特別是就R5-R9所定義的基團(tuán)，其中基團(tuán)R10為通過除去保護(hù)基得到的基團(tuán)，即R10為氨基、低級(jí)烷基胺基、哌嗪子基或羥基。
優(yōu)選的R51-R91基團(tuán)的組合如下(i)R71是3-氨基丙氧基、R51是乙基，及R61、R81和R91各為氫原子，(ii)R51是哌嗪子基甲基，R61和R91各是氫原子，及R71和R81結(jié)合形成亞乙二氧基，
(iii)R51是氨甲基，R71和R81結(jié)合形成亞乙二氧基，及R61和R91各是氫原子，(iv)R51是氨甲基，R71和R81結(jié)合形成亞甲二氧基，及R61和R91各是氫原子，(v)R61是氨基，及R51、R71、R81和R91各是氫原子，(vi)R51和R61結(jié)合形成氨基取代的1，3-亞丙基，R71是甲基，R81是氟原子及R91是氫原子，(vii)R51和R61結(jié)合形成1，3-亞丙基，R71是3-氨丙基氧基，R81和R91各是氫原子，(viii)R71是3-氨丙基氧基，及R51、R61、R81和R91各是氫原子。
S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VIII]、S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物[IX]或S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[X]的鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽)及喜樹堿化合物[XVI]的鹽包括與無機(jī)酸的鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽)或與有機(jī)酸的鹽(例如草酸鹽、甲苯磺酸鹽)。
在上述制備喜樹堿化合物的方法中，S型2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物[II]的還原和鏈烷?；^程在合適的溶劑中進(jìn)行。所述還原一般使用催化劑(例如Raney鎳)，在氫氣中，于室溫至60℃下進(jìn)行。所述鏈烷酰基化一般使用常規(guī)的鏈烷?；瘎?例如低級(jí)鏈烷酸、低級(jí)鏈烷酰鹵、低級(jí)鏈烷酸酐)，于室溫至60℃下進(jìn)行。在這些反應(yīng)中所用溶劑包括包括低級(jí)鏈烷酸酐(例如乙酸酐)、低級(jí)鏈烷酸(例如乙酸)或它們的混合物。當(dāng)?shù)图?jí)鏈烷酸酐、低級(jí)鏈烷酸或它們的混合物用于所述還原反應(yīng)時(shí)，它們也可以作為鏈烷?；瘎?，在這種情況下，所述還原和鏈烷?；梢砸徊竭M(jìn)行。
S型2-取代羥基-2-(6-取代氨甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[V]的亞硝化和重排可以通過類似于在Journal of Medicinal Chemistry(23卷，554-560頁(yè)，1980年)上公開的方法，在合適的溶劑中進(jìn)行。所述亞硝化使用常規(guī)亞硝化劑(例如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀)，在酸性條件下，于0℃進(jìn)行。該反應(yīng)所用的溶劑包括低級(jí)鏈烷酸酐(例如乙酸酐)、低級(jí)鏈烷酸(例如乙酸)或它們的混合物。
所述其后的重排反應(yīng)可以通過于60-70℃下加熱上述亞硝化過程得到的產(chǎn)物而進(jìn)行。在重排反應(yīng)中所用的溶劑包括鹵烴(例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、非芳烴溶劑(例如正己烷)、芳烴溶劑(例如甲苯)。
S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]的酯水解可以通過用于酯水解的常規(guī)方法，在堿的存在下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
在酯水解中所用的堿包括無機(jī)堿例如堿金屬氫氧化物(氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣)、氫氧化銨、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)，有機(jī)堿例如堿金屬醇鹽(例如乙醇鈉、甲醇鈉)、堿金屬酚鹽(例如酚鈉)、一級(jí)-、二級(jí)-或三級(jí)-低級(jí)烷胺(例如甲胺、乙胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三甲胺、三乙胺)。所述溶劑包括醇溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇)、亞砜溶劑(例如二甲亞砜)、鹵代烴溶劑(例如二氯甲烷)、醚溶劑(例如四氫呋喃)或所述有機(jī)溶劑與水的混合物。當(dāng)所述堿為液體時(shí)，它也可以用作溶劑。所述反應(yīng)優(yōu)選于0-50℃，更優(yōu)選于室溫下進(jìn)行。
當(dāng)S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]或S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物[IX]或其鹽的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)及其縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥瑫r(shí)進(jìn)行時(shí)，它們可以通過用合適的酸處理該化合物一步進(jìn)行。所述酸包括無機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸)、有機(jī)酸(例如三氟乙酸)及它們與水的混合物。該酸也可以用作溶劑。
另一方面，當(dāng)S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]或S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物[IX]或其鹽的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)首先進(jìn)行，然后進(jìn)行其縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥倪^程時(shí)，所述反應(yīng)可以通過使用弱于上述一步反應(yīng)所用酸的酸(例如乙酸、檸檬酸)處理該化合物，然后用與上述一步反應(yīng)所用的相同強(qiáng)度的酸處理其反應(yīng)產(chǎn)物的方式進(jìn)行。例如，當(dāng)用較弱的酸處理S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物[IX]或其鹽時(shí)，得到S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[X]，通過用更強(qiáng)的酸處理它，使其轉(zhuǎn)變?yōu)镾型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VIII]。
S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[X]或其鹽與低級(jí)鏈烷酸[XI]或其反應(yīng)活性衍生物的反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行。
所述低級(jí)鏈烷酸[XI]包括例如乙酸，其反應(yīng)活性衍生物包括酸酐(例如乙酸酐)、酰鹵(例如乙酰氯)、活性酯(例如對(duì)硝基苯酯)。所述堿包括堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、吡啶和4-N，N-二甲基氨基吡啶。所述反應(yīng)一般于0-50℃，優(yōu)選于室溫下進(jìn)行。
其后將S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[XII]的縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥倪^程可以通過用合適的酸處理該化合物而進(jìn)行。所述酸可以是與以一步完成S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]或S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物[IX]或其鹽的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)及其縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥玫南嗤乃帷?br> S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII]、S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VIII]或其鹽或S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[XIII]與鄰酰基苯胺化合物[XIV]的反應(yīng)可以按照已知的Friedlaender反應(yīng)[參見Organic Reactions，28卷，37-202頁(yè)，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork(1982)]進(jìn)行。
所述4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII]和4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物[XIII]比S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VIII]或其鹽更穩(wěn)定及在Friedlaender反應(yīng)中，對(duì)鄰?；桨坊衔颷XIV]的分解影響較小，因此可以降低不需要的雜質(zhì)副產(chǎn)物，從而，所述化合物可以以較少量的鄰酰基苯胺化合物[XIV]有利地用于所述反應(yīng)中，包括簡(jiǎn)單的反應(yīng)后處理過程例如純化可以以較高的收率產(chǎn)生目的喜樹堿化合物[XVI]。
此外，4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物[XIII]具有遠(yuǎn)小于4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII]的分子量，因此，它可以以較少的量(需要較小的反應(yīng)容器)用在Friedlaender反應(yīng)中。
除去R5-R9基團(tuán)中所含的保護(hù)基的過程可以通過適合于其中所含保護(hù)基的常規(guī)方法進(jìn)行。例如，所述氨基保護(hù)基是芐氧基羰基時(shí)，可以通過在合適溶劑(例如四氫呋喃、甲醇)中，在鈀-碳存在下的催化還原將其除去，而當(dāng)所述氨基保護(hù)基是叔丁氧基羰基時(shí)，可以通過在合適的溶劑(例如四氫呋喃、甲醇、二烷、二氯甲烷)中，用酸(例如鹽酸、三氟乙酸)處理它，將其除去。
由S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII]或由具有20-取代羥基的喜樹堿化合物[XV]除去R0殘基的過程可以通過在合適溶劑中，在堿存在下的常規(guī)酯水解來完成。所述堿和溶劑與S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]的酯水解過程所用的堿和溶劑相同。所述反應(yīng)可以在冷卻、室溫或加熱條件下進(jìn)行。
此外，由具有20-鏈烷酰基化羥基的喜樹堿化合物[XVIII]中除去基團(tuán)R4的過程可以以S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]的酯水解或由S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII]或由具有20-取代羥基的喜樹堿化合物[XV]除去R0殘基過程所用的相同方法來進(jìn)行。
通過下列反應(yīng)圖解-1所示方法可以制備用于上述縮合反應(yīng)的鄰酰基苯胺化合物[XIV]反應(yīng)圖解-1
其中符號(hào)如上所定義。
即用氧化劑(例如活化二氧化錳、重鉻酸吡啶)處理羥基化合物[XXII]，產(chǎn)生酮化合物[XXIII]，然后在合適的溶劑中，在合適的催化劑(例如鈀-碳)存在下，使其經(jīng)催化還原，產(chǎn)生目的鄰?；桨坊衔颷XIV]。此外，當(dāng)通過催化還原除去R5-R9中的保護(hù)基時(shí)，可以使所述產(chǎn)物再引入保護(hù)基，產(chǎn)生鄰?；桨坊衔颷XIV]。此外，通過用氧化劑處理其中R5是低級(jí)鏈烯基的羥基化合物[XXII]，然后通過催化還原也可以制備其中R5是低級(jí)烷基的鄰酰基苯胺化合物[XIV]。
此外，通過常規(guī)方法將保護(hù)基引入相應(yīng)具有未保護(hù)基的化合物上，也可以制備其中R5-R9基團(tuán)具有保護(hù)的氨基、保護(hù)的低級(jí)烷基氨基、保護(hù)的哌嗪子基或保護(hù)的羥基的羥基化合物[XXII]。
用于本發(fā)明中的2-鹵代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物[III]為新化合物并可以通過下列反應(yīng)圖解-2所示方法制備。
反應(yīng)圖解-2
其中符號(hào)如上所定義。
即使吲哚哩啶化合物[XXIV]在酸(例如對(duì)甲苯磺酸)或Lewis酸(例如氯化三甲基硅烷)存在下與1，3-丙二醇化合物[XXV]反應(yīng)，產(chǎn)生吲哚哩啶基甲烷化合物[XXVI]，并在合適的溶劑(例如甲苯、四氫呋喃)中，在堿(例如氫化鈉、叔丁醇鉀)存在下，用羧酸二酯[XXVII]處理所述化合物[XXVI]，產(chǎn)生2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物[XXVIII]，通過常規(guī)方法使其進(jìn)一步鹵化，產(chǎn)生目的2-鹵代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物[III]。
在R型含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物[IV]或其鹽中，含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物[XIX]或其鹽為新化合物并可以通過使式[XXIX]N-未取代含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物或其鹽與式[XXX]磺酸或其反應(yīng)活性衍生物或其鹽通過常規(guī)磺酰胺形成反應(yīng)制備，例如通過使含氮稠合雜環(huán)羧酸化合物[XXIX]與磺酸[XXX]的鹵化物(例如氯化物)在堿(例如堿金屬氫氧化物)的存在下的反應(yīng)制備，其中所述式[XXIX]和[XXX]如下
其中符號(hào)如上所定義，YOH[XXX]其中符號(hào)如上所定義。
在本說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)“S型”指的是2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物[II]、2-取代羥基-2-(6-取代氨甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[V]、2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物[VI]或2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物[IX]或其鹽的2位上的絕對(duì)構(gòu)型或4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VII]、4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[VIII]或其鹽、4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物[X]或其鹽、4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物[XII]或4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物[XIII]的4位上的絕對(duì)構(gòu)型，及2-[(R)-N-甲苯磺酰基脯氨酰氧基]-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物[XXI]的2位上的絕對(duì)構(gòu)型均為“S”構(gòu)型。
在本說明書和權(quán)利要求書全文中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烷?；焙汀暗图?jí)鏈烷酸”指的是分別具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷?；玩溚樗?。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
實(shí)施例通過下列實(shí)施例和參照實(shí)施例更準(zhǔn)確地解釋本發(fā)明，但是不認(rèn)為是對(duì)其的限制。
實(shí)施例1(1)將2-溴-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(22.21g)、(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(24.70g)和碳酸鉀(5.11g)在二甲基甲酰胺(220ml)中的混合物于60℃下攪拌70分鐘。用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物，及用飽和鹽水溶液洗該提取液，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓蒸除溶劑后，其殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1→6∶1)，產(chǎn)生無色粉末狀的2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基-)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(35.41g)。
收率92％ IR(Nujol，cm-1)2220，1750，1665，1615(Nujol液體石蠟)MS(m/z)738(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.89 and 0.90(3H，s)，1.10 and 1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.33 and 1.35(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)，3.61-3.76(4H，m)，3.95-4.22(4H，m)，4.58 and 4.68(1H，d，J＝16Hz)，4.72 and 4.75(1H，d，J＝16Hz)，5.22 and 5.29(1H，dd and t，J＝3.6 and 5Hz)，6.01 and 6.04(1H，s)，6.58 and6.65(1H，s)，7.02-7.20(4H，m)，7.37-7.51(3H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.85-7.93(2H，m)(2)將2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(33.63g)溶解在干燥的二甲基乙酰胺-甲苯(1∶1)(330ml)中，加入氫化鈉(2.21g)(1.2當(dāng)量)的60％的油性分散液，并于室溫下，攪拌該混合物75分鐘。將碘乙烷(36.5ml)(10當(dāng)量)加入該混合物中，于室溫下，再攪拌其過夜。用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物，并用檸檬酸的水溶液和飽和鹽水液洗所述提取液，經(jīng)硫酸鈉-硫酸鎂干燥，然后用活性碳(5g)處理。減壓蒸除溶劑后，將其殘留物(35.69g)[2S化合物和2R化合物的非對(duì)映選擇性＝15.2∶1.0(88％d.e.)，它是根據(jù)NMR譜中δ6.71和6.46峰的積分值的比計(jì)算而得的]溶在丙酮(60ml)中，并于室溫下攪拌該混合物，及分批加入己烷(76ml)，也加入目的非對(duì)映體的種晶。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用丙酮-己烷(60∶76)(約100ml)洗，產(chǎn)生無色結(jié)晶狀的(2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基-)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(26.64g)。
收率76％ m.p.＞82℃(逐漸分解)[α]D26-43.3°(c＝1.02，氯仿)IR(Nujol；cm-1)2220，1755，1660，1615MS(m/z)766(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.70(3H，t，J＝7.5Hz)，0.85(3H，brs)，1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.21(3H，brs)，2.16-2.55(4H，m)，3.35(1H，dd，J＝6.5 and 16Hz)，3.50(1H，dd，J＝3 and 16Hz)，3.55-3.70(4H，m)，3.70-3.90(2H，m)，3.93-4.16(2H，m)，4.68(1H，d，J＝16Hz)，4.76(1H，d，J＝16Hz)，5.37(1H，dd，J＝3 and 6.5Hz)，6.71(1H，s)，7.02-7.10(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.63-7.68(2H，m)，7.89-7.96(2H，m)(3)將(2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基-)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(23.71g)和Raney鎳(W-4)(49g)溶解在乙酸酐-乙酸(460ml∶190ml)中，在氫氣中，于50-60℃下，攪拌該混合物。在反應(yīng)完成后，濾出催化劑，并在減壓下濃縮其濾液，使其殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝100∶1→70∶1→60∶1)，產(chǎn)生淺黃色粉末狀的(2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-[(乙酰氨基)甲基]-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(22.10g)。
收率87％ [α]D26-14.9°(c＝1.01，氯仿)IR(Nujol，cm-1)3405，3295，1750，1660MS(m/z)812(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.69(3H，t，J＝7.5Hz)，0.88(3H，s)，1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.24(3H，s)，1.96(3H，s)，2.12-2.55(4H，m)，3.31(1H，dd，J＝6.5 and16Hz)，3.41(1H，dd，J＝3 and 16Hz)，3.59(2H，s)，3.63(2H，s)，3.84(1H，dq，J＝11and 7Hz)，3.94-4.14(3H，m)，4.54(1H，dd，J＝14 and 5.5Hz)，4.58-4.68(1H，m)，4.63(1H，d，J＝15Hz)，4.71(1H，d，J＝15Hz)，5.25(1H，dd，J＝3 and 6.5Hz)，6.74(1H，s)，7.00-7.19(5H，m)，7.37-7.50(3H，m)，7.54-7.64(4H，m)，7.83-7.89(2H，m)(4)將(2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-[(乙酰氨基)甲基]-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(30.16g)溶解在乙酸酐-乙酸(450ml∶150ml)中，在冰冷卻下，加入亞硝酸鈉(13.18g)，在冰水浴上攪拌該混合物4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入氯仿(1.5升)中，濾去不容解的物質(zhì)。在減壓下，將其濾液蒸發(fā)至干，使其殘留物與乙酸乙酯(900ml)混合，于60℃下攪拌該混合物13個(gè)小時(shí)。用乙酸乙酯(700ml)稀釋該反應(yīng)混合物，及用水和鹽水洗該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后，用活性碳處理。在減壓除去溶劑后，使其殘余物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，產(chǎn)生無色棱晶狀的(2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-乙酰氧甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(16.77g)。
收率55％ m.p.145-148℃[α]D27-9.6°(c＝1.0，氯仿)IR(Nujol，cm-1)1755，1659，1614MS(m/z)813(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.54(3H，t，J＝7.4Hz)，0.88(3H，s)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30(3H，s)，2.09(3H，s)，2.24(2H，q like，J＝7.6Hz)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，3.27(2H，m)，3.65(4H，m)，3.91-4.17(4H，m)，4.64(1H，d，J＝15.6Hz)，4.72(1H，d，J＝15.6Hz)，5.13(1H，dd，J＝5.3 and 3Hz)，5.25(2H，s)，6.65(1H，s)，7.01-7.20(4H，m)，7.37-7.50(3H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.65(2H，d like，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d like，J＝8.6Hz)(5)將(2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-乙酰氧甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(1.457g)在冰冷卻下溶解于80％的三氟乙酸水溶液(15ml)中，于室溫下攪拌該混合物2天。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，用氯仿提取其殘余物并用水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下，蒸發(fā)該提取液以除去溶劑，產(chǎn)生無色泡沫狀的(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基-)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮(1.145g)。
收率100％ IR(Nujol，cm-1)1746，1661MS(m/z)639(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.82(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-2.09(4H，m)，2.66-2.90(2H，m)，3.23(2H，d like，J＝4.6Hz)，4.07-4.27(2H，m)，4.53(1H，d，J＝15.4Hz)，4.69(1H，d，J＝15.6Hz)，5.01(1H，t，J＝5.2Hz)，5.23(1H，d，J＝18Hz)，5.49(1H，d，J＝17.9Hz)，6.58(1H，s)，7.01-7.18(4H，m)，7.38-7.56(5H，m)，7.62(2H，dlike，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d like，J＝8.6Hz)
(6)將(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基-)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮(1.145g)和1-[5’-(3”-(叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-2’-氨苯基]丙-1-酮(867mg)溶解在乙酸(15ml)中，于60℃下，攪拌該混合物47小時(shí)。在減壓下，濃縮該反應(yīng)混合物，所產(chǎn)生的粗品用硅膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)，然后，從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生無色結(jié)晶狀的(20S)-7-乙基-10-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-20-O-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基]喜樹堿(1.11g)。
收率67％ m.p.213-216℃IR(Nujol，cm-1)3407，1763，1753，1709，1669，1614MS(m/z)925(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，1.46(9H，s)，1.88-2.18(4H，m)，2.94-3.20(2H，m)，3.34(2H，d，J＝4.8Hz)，3.42(2H，q like，J＝6.4Hz)，4.22(2H，t，J＝6Hz)，4.57(1H，d，J＝15.4Hz)，4.73-4.81(1H，br)，4.81(1H，d，J＝15.4Hz)，4.90(1H，d，J＝18.7Hz)，5.09(1H，d，J＝18.7Hz)，5.21(1H，d，J＝4.8Hz)，5.26(1H，d，J＝17.2Hz)，5.51(1H，d，J＝17.2Hz)，6.99(1H，s)，7.01-7.18(4H，m)，7.22-7.29(2H，m)，7.30-7.42(6H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.3 and 2.7Hz)，7.89(2H，d like，J＝8.6Hz)，8.20(1H，d，J＝9.2Hz)(7)將(20S)-7-乙基-10-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-20-O-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基]喜樹堿(991mg)溶于水-甲醇(6ml∶30ml)中，在冰冷卻下，加入氫氧化鋰一水合物(180mg)，于室溫下，攪拌該混合物22小時(shí)，于50℃下，再攪拌4小時(shí)。在減壓下，濃縮該反應(yīng)混合物，加入氯仿(20ml)和乙酸(4ml)，于室溫下，攪拌該混合物19小時(shí)。用氯仿和水稀釋該反應(yīng)混合物，及用水和飽和鹽水溶液洗其氯仿層，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓下蒸除溶劑，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]喜樹堿。
(8)將所得到的(20S)-7-乙基-10-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]喜樹堿溶于水-乙醇(5ml∶15ml)中，并加入6.6N鹽酸-乙醇(5ml)，于室溫下，攪拌該混合物23小時(shí)。在減壓下，蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干并將其殘余物溶于乙酸乙酯和水中。用水進(jìn)一步提取其乙酸乙酯層，合并其水層并在減壓下蒸發(fā)至干。其殘余物從異丙醇-水中結(jié)晶，產(chǎn)生淺黃色針晶狀的(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽(240mg)。
收率以上(7)和(8)的總收率為44％ m.p.＞218℃(分解)[α]D25+9.8°(c＝1.0，水)MS(m/z)450(M-Cl+)IR(Nujol，cm-1)3450，3370，1745，1660NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.32(3H，t，J＝8Hz)，1.78-1.95(2H，m)，2.08-2.19(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.13-3.25(2H，m)，4.32(2H，t，J＝6Hz)，5.32(2H，s)，5.43(2H，s)，7.28(1H，s)，7.50-7.56(2H，m)，7.99(3H，brs)，8.11(1H，d，J＝10Hz)實(shí)施例2(1)按照實(shí)施例1-(7)中所述相同方法處理在實(shí)施例1-(5)中得到的(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基-)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮，產(chǎn)生(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮。

(2)按照實(shí)施例1-(6)和-(8)中所述的相同方法處理(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮，產(chǎn)生黃色粉末狀的(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例3(1)將2-溴-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(1.28g)、(3R)-N-(4-硝基苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(1.63g)和碳酸鉀(357mg)在二甲基甲酰胺(15ml)中混合，并于70℃下攪拌該混合物20分鐘。按照實(shí)施例1-(1)中所述的相同方法處理該反應(yīng)混合物，產(chǎn)生無色粉末狀的2-[[(3R)-N-(4-硝基苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(2.10g)。
收率99％ IR(Nujol，cm-1)2225，1750，1665，1615
MS(m/z)707(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.89 and 0.90(3H，s)，1.10 and 1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.33 and 1.36(3H，s)，2.54-2.63(2H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.60-3.75(4H，m)，4.00-4.22(4H，m)，4.50 and 4.57(1H，d，J＝15Hz)，4.78 and 4.83(1H，d，J＝15Hz)，5.22 and 5.32(1H，dd，J＝3 and 6Hz)，5.90 and 5.95(1H，s)，6.48 and 6.54(1H，s)，7.00-7.23(4H，m)，8.01 and 8.05(2H，d，J＝9Hz)，8.29 and 8.31(2H，d，J＝9Hz)(2)將2-[[(3R)-N-(4-硝基苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(25.09g)溶于干燥的二甲基乙酰胺-甲苯(1∶1)(240ml)中，按照實(shí)施例1-(2)中所述的相同方法，用氫化鈉(1680mg)(1.2當(dāng)量)的60％的油性分散液和碘乙烷(54.58g)(10當(dāng)量)使該混合物反應(yīng)，用檸檬酸水溶液和飽和鹽水溶液洗其提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓蒸除溶劑后，其殘余物從乙酸乙酯-乙醚中形成粉末，產(chǎn)生無色粉末狀的2-[[(3R)-N-(4-硝基苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(非對(duì)映體的混合物)(22.04g)。2S化合物和2R化合物的非對(duì)映選擇性＝20.0∶1.0(90％d.e.)，它是根據(jù)NMR譜中δ6.85和6.41峰的積分值的比計(jì)算而得的。使該無色粉末從異丙醇中重結(jié)晶，產(chǎn)生無色結(jié)晶狀的純品(19.32g)。
收率75％ m.p.181-182℃D26-128.39°(c＝0.5，氯仿)IR(Nujol，cm-1)2217，1755，1665，1615MS(m/z)735(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.77(3H，t，J＝7.5Hz)，0.85(3H，s)，0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.20(3H，s)，2.13(1H，dq，J＝7.3 and 15Hz)，2.27(1H，dq，J＝7.3 and15Hz)，2.52-2.57(2H，m)，3.45-3.66(7H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.16(1H，dq，J＝7.3 and 13Hz)，4.36(1H，dq，J＝7.3 and 13Hz)，4.52(1H，d，J＝15Hz)，4.87(1H，d，J＝15Hz)，5.48(1H，dd，J＝3 and 6Hz)，6.85(1H，s)，7.00-7.10(1H，m)，7.12-7.23(3H，m)，8.05(2H，d，J＝9Hz)，8.24(2H，d，J＝9Hz)(3)按照實(shí)施例1-(3)-(8)或?qū)嵤├?-(3)-(5)、(7)、(6)和(8)中所述的相同方法處理以上(2)中得到的化合物，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例4(1)將2-溴-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(363mg)、(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(472mg)和碳酸鉀(95mg)在二甲基甲酰胺(4ml)中混合，并于70℃下攪拌該混合物40分鐘。按照實(shí)施例1-(1)中所述的相同方法處理該反應(yīng)混合物，產(chǎn)生無色粉末狀的2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(579mg)。
收率94％ IR(Nujol，cm-1)2225，1750，1665，1615MS(m/z)766(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.11 and1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.20-1.30(2H，m)，1.77-1.86(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.27-3.40(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.75-3.90(2H，m)，4.00-4.20(4H，m)，4.55 and4.80(2H，m)，5.21 and 5.28(1H，dd，J＝3 and 6Hz)，6.02 and 6.06(1H，s)，6.57and 6.63(1H，s)，7.00-7.20(4H，m)，7.40-7.70(7H，m)，7.88 and 7.90(2H，d，J＝8Hz)(2)將2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(564mg)溶于干燥的二甲基甲酰胺(5ml)中，按照實(shí)施例1-(2)中所述的相同方法，用氫化鈉(35mg)(1.2當(dāng)量)的60％的油性分散液和碘乙烷(1150mg)(10當(dāng)量)使該混合物反應(yīng)，產(chǎn)生無色粉末狀的2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(非對(duì)映體的混合物)(522mg)。2S化合物和2R化合物的非對(duì)映選擇性＝10.8∶1.0(83％ d.e.)，它是根據(jù)NMR譜中δ6.67和6.43峰的積分值的比計(jì)算而得的。
IR(Nujol，cm-1)2220，1750，1660，1615MS(m/z)794(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.69(3H，t，J＝7.5Hz)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.22(2H，q，J＝7.5Hz)，1.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.20-2.45(4H，m)，3.34(1H，dd，J＝6.5 and 16Hz)，3.48-3.58(3H，m)，3.70-3.85(4H，m)，3.98-4.10(2H，m)，4.67(1H，d，J＝15Hz)，4.76(1H，d，J＝15Hz)，5.36(1H，dd，J＝3 and 6.5Hz)，6.43 and 6.67(1H，s)，7.00-7.20(4H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.56(2H，d，J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)(3)按照實(shí)施例1-(3)-(8)或?qū)嵤├?-(3)-(5)、(7)、(6)和(8)中所述的相同方法處理以上(2)中得到的化合物，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例5(1)將在實(shí)施例1-(4)中所得到的(2S)-2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-乙酰氧甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸乙酯(1.00g)溶于水-甲醇-四氫呋喃(5ml+20ml+5ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(265mg)，于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，產(chǎn)生(2S)-2-羥基-2-[6-羥甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸鋰。
(2)將以上得到的(2S)-2-羥基-2-[6-羥甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸鋰溶于氯仿(20ml)和乙酸(4ml)中，于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)，將水加入該反應(yīng)混合物中，并用氯仿提取該混合物3次。用飽和鹽水液洗滌該提取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。其殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液氯仿)，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的(4S)-7，8-二氫-4-乙基-6，6-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，10-二酮(276mg)。
收率以上(1)和(2)的總收率為64％ m.p.208-210℃[α]D27+88.2°(c＝0.99，氯仿)IR(Nujol，cm-1)3340，2924，1744
MS(m/z)350(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.88(3H，s)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H，s)，1.70-1.92(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，3.65-3.69(4H，m)，3.71(1H，s)，4.14(2H，dt，J＝3.7 and 7.0Hz)，5.17(1H，d，J＝16.2Hz)，5.60(1H，d，J＝16.2Hz)，6.81(1H，s)(3)按照實(shí)施例1-(5)中所述的相同方法處理(4S)-7，8-二氫-4-乙基-6，6-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，10-二酮，產(chǎn)生(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮。
(4)按照實(shí)施例1-(6)和(8)中所述的相同的方法處理(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例6(1)按照實(shí)施例1-(5)中所述的相同方法處理在實(shí)施例5-(1)中所得的(2S)-2-羥基-2-[6-羥甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]丁酸鋰，產(chǎn)生(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮。
(2)按照實(shí)施例1-(6)和(8)中所述的相同的方法處理(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例7(1)將實(shí)施例5-(2)得到的(4S)-7，8-二氫-4-乙基-6，6-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，10-二酮(50mg)溶于乙酸酐(1ml)中，在冰冷卻下，加入吡啶(1ml)和4-N，N-二甲氨基吡啶(4mg)，并于室溫下，攪拌該混合物23小時(shí)。用氯仿稀釋該反應(yīng)混合物，用檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水液洗該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下蒸除溶劑后，其殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝40∶1)，產(chǎn)生無色結(jié)晶狀的(4S)-7，8-二氫-4-乙基-6，6-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-4-乙酰氧基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，10-二酮(56mg)。
收率99％ m.p.185-188℃
IR(Nujol，cm-1)2922，2852，1743，1671，1613MS(m/z)392(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.87(3H，s)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(3H，s)，1.95-2.10(1H，m)，2.15(3H，s)，2.15-2.28(1H，m)，2.40-2.61(2H，m)，3.55-3.73(4H，m)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，5.27(1H，d，J＝17.1Hz)，5.52(1H，d，J＝17Hz)，6.31(1H，s)(2)按照實(shí)施例1-(5)中所述的相同方法處理(4S)-7，8-二氫-4-乙基-6，6-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-4-乙酰氧基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，10-二酮，產(chǎn)生無色結(jié)晶狀的(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-乙酰氧基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮。
m.p.197-203℃IR(Nujol，cm-1)1742，1732，1661，1610ESI-MS(0.02M乙酸銨/甲醇 m/z)323(MNH4+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.94-2.25(2H，m)，2.16(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，4.32(2H，td，J＝6.9 and 0.8Hz)，5.33(1H，dd，J＝18.1 and0.5Hz)，5.60(1H，dd，J＝18.1 and 0.4Hz)，6.76(1H，s)(3)按照實(shí)施例1-(6)中所述的相同的方法處理(4S)-7，8-二氫-4-乙基-4-乙酰氧基-1H-吡喃并[3，4-f]吲哚哩啶-3，6，10(4H)-三酮，產(chǎn)生無色粉末狀的(20S)-20-O-乙酰基-7-乙基-10-[3-(叔丁氧基羰基-氨基)丙氧基]喜樹堿。
m.p.173-176℃
IR(Nujol，cm-1)3370，1765，1749，1696，1657ESI-MS(m/z)592(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.7Hz)，1.45(9H，s)，2.05-2.32(4H，m)，2.21(3H，s)，3.14(2H，q，J＝7.7Hz)，3.41(2H，q like，J＝6.3Hz)，4.21(2H，t，J＝6.1Hz)，4.77(1H，br)，5.23(2H，d，J＝1.1Hz)，5.40(1H，d，J＝17.2Hz)，5.68(1H，d，J＝17.2Hz)，7.15(1H，s)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.2 and 2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝9.3Hz)(4)按照實(shí)施例1-(7)和(8)中所述的相同的方法處理(20S)-20-O-乙?；?7-乙基-10-[3-(叔丁氧基羰基-氨基)丙氧基]喜樹堿，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例8-12(1)按照實(shí)施例1-(1)和(2)中所述的相同方法處理相應(yīng)的原料，所制備的化合物列于下表1中。
表1 (2)按照實(shí)施例1-(3)-(8)或?qū)嵤├?-(3)-(5)、(7)、(6)和(8)中所述的相同的方法處理以上(1)中得到的化合物，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例13-16(1)按照實(shí)施例1-(1)和(2)中所述的相同方法處理相應(yīng)的原料，所制備的化合物列于下表2中。
表2 Ts甲苯磺?；?2)按照實(shí)施例1-(3)-(8)和實(shí)施例1-(3)-(5)、(7)、(6)和(8)中所述的相同的方法處理以上(1)中得到的化合物，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
實(shí)施例17-23按照實(shí)施例1、2、5或7中所述的相同方法處理相應(yīng)的原料，所制備的化合物列于下表3中。
表3 *該數(shù)字指的是在喜樹堿母核上的取代位置(7-位/9-位)。
實(shí)施例24(1)將2-氯-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(34.11g)、(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(42.33g)和碳酸鉀(8.67g)在二甲基甲酰胺(350ml)中的混合物于60℃下攪拌45分鐘。將該反應(yīng)混合物用冰冷卻，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)，再加入水(500ml)。用乙酸乙酯提取該混合物，其提取液經(jīng)洗滌、干燥、用活性碳處理和過濾。蒸除溶劑，產(chǎn)生淺黃色泡沫狀的2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(66.20g)。
IR(Nujol，cm-1)2220，1750，1665，1615MS(m/z)738(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.89 and 0.90(3H，s)，1.10 and 1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.33 and 1.35(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)，3.61-3.76(4H，m)，3.95-4.22(4H，m)，4.58 and 4.68(1H，d，J＝16Hz)，4.72 and 4.75(1H，d，J＝16Hz)，5.22 and 5.29(1H，dd and t，J＝3.6 and 5Hz)，6.01 and 6.04(1H，s)，6.58 and6.65(1H，s)，7.02-7.20(4H，m)，7.37-7.51(3H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.85-7.93(2H，m)(2)按照實(shí)施例1-(2)-(8)中所述的相同的方法處理以上(1)中得到的2-[[(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉基]羰基氧基]-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯，產(chǎn)生(20S)-7-乙基-10-(3-氨基丙氧基)喜樹堿鹽酸鹽。
參照實(shí)施例1(1)將6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶(1.0g)、2，2-二甲基-1，3-丙二醇(6.64g)和對(duì)甲苯磺酸(15ml)在二氯乙烷(25ml)中混合，使用帶有Dean-Stark脫水裝置的回流設(shè)備，在回流狀態(tài)下，加熱上述混合物17小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌該反應(yīng)混合物，并經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓蒸除溶劑后，其殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝50∶1)，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶(1.05g)。
收率72％
m.p.225-226℃IR(Nujol，cm-1)2222，1645，1610MS(m/z)275(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.87(3H，s)，1.30(3H，s)2.49(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，d，J＝11Hz)，3.69(2H，d，J＝11Hz)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，6.42(1H，s)(2)6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶(14.43g)在干燥的甲苯(300ml)中混合，加入氫化鈉(9.25g，4.4當(dāng)量)的60％的油性分散液，在80℃的加熱浴上，攪拌該混合物2小時(shí)。將碳酸二乙酯(24.85g，4當(dāng)量)和乙醇(0.97g，0.4當(dāng)量)加入該反應(yīng)混合物中，于80℃下，使該混合物反應(yīng)3小時(shí)。當(dāng)在冰浴上冷卻該反應(yīng)混合物時(shí)，加入50％的乙酸(80ml)。用氯仿提取該混合物，其提取液用飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓蒸除溶劑后，其殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)，經(jīng)乙酸乙酯-醚重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(14.63g)。
收率80％m.p.150-151℃IR(Nujol，cm-1)2220，1725，1650，1610MS(m/z)347(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.87(3H，s)，1.28(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，d，J＝11Hz)，3.68(2H，d，J＝11Hz)，3.79(2H，s)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，6.54(1H，s)
(3)將2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(14.60g)加入在干燥的四氫呋喃(240ml)中的氫化鈉(2.02g，1.2當(dāng)量)的60％的油性分散液中，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將溴(8.76g，1.3當(dāng)量)加入該反應(yīng)混合物中，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，加入冰水。用氯仿提取該混合物，用硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水液洗該提取液，并經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸除溶劑后，其殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)，經(jīng)乙酸乙酯-醚重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的2-溴-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(15.66g)。
收率87％m.p.117-119℃IR(Nujol，cm-1)2217，1725，1650，1610MS(m/z)427(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.89(3H，s)，1.28(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，3.65(2H，d，J＝12Hz)，3.67(2H，d，J＝12Hz)，4.09-4.22(2H，m)，4.24-4.35(2H，m)，5.61(1H，s)，6.90(1H，s)參照實(shí)施例2(1)將6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶(5.93g)、2，2-二乙基-1，3-丙二醇(49.97g)和對(duì)甲苯磺酸(180ml)在二氯乙烷(150ml)中混合，使用帶有Dean-Stark脫水裝置的回流設(shè)備，在回流狀態(tài)下，加熱上述混合物22小時(shí)。按照參照實(shí)施例1-(1)中所述的相同的方法處理上述反應(yīng)混合物，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶(6.67g)。
收率70％
m.p.197-198℃IR(Nujol，cm-1)2219，1655，1610MS(m/z)303(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.83(3H，t，J＝7.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.22(2H，q，J＝7.5Hz)，1.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7Hz)，3.64(2H，d，J＝11Hz)，3.78(2H，d，J＝11Hz)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，6.39(1H，s)(2)使用6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶(4.75g)、干燥的甲苯(80ml)、氫化鈉(2.76g，4.4當(dāng)量)的60％的油性分散液、碳酸二乙酯(7.42g，4當(dāng)量)和乙醇(0.37ml，0.4當(dāng)量)，重復(fù)參照實(shí)施例1-(2)的過程，其產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯-醚重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的2-[6-氰基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(3.71g)。
收率63％m.p.127-129℃IR(Nujol，cm-1)2220，1745，1660，1605MS(m/z)375(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.83(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(2H，q，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，3.62(2H，d，J＝12Hz)，3.77(2H，d，J＝12Hz)，3.79(2H，s)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，6.50(1H，s)(3)將2-[6-氰基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(3.52g)加入在干燥的四氫呋喃(60ml)中的氫化鈉(451mg，1.2當(dāng)量)的60％的油性分散液中，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將溴(1.95g，1.3當(dāng)量)加入該反應(yīng)混合物中，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，并按照參照實(shí)施例1-(3)中所述的相同方法處理該反應(yīng)混合物，經(jīng)乙酸乙酯-醚重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的2-溴-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二乙基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(2.45g)。
收率58％m.p.106-108℃IR(Nujol，cm-1)2220，1735，1660，1610MS(m/z)455(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.83(3H，t，J＝7.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.52(2H，t，J＝7Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.62(1H，d，J＝12Hz)，3.77(1H，dd，J＝2 and 12Hz)，3.80(1H，dd，J＝2 and 12Hz)，4.16(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，5.61(1H，s)，6.85(1H，s)參照實(shí)施例3將氫氧化鈉(13.6g)溶于水(300ml)中，將(3R)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(30.0g)懸浮于其中，加入四氫呋喃(120ml)。將4-聯(lián)苯基磺酰氯(42.9g)加入所生成的溶液中，于室溫下，攪拌該混合物1小時(shí)。在冰冷卻下，用10％的鹽酸酸化該反應(yīng)混合物，并用水稀釋，然后用乙酸乙酯提取兩次。用水和飽和鹽水溶液洗該提取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后用活性碳處理。過濾除去該提取液中的不溶物，并減壓蒸除溶劑。其殘余物經(jīng)乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生無色結(jié)晶狀的(3R)-N-(4-聯(lián)苯基磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(36.5g)。
收率55％m.p.195-202℃[α]D29+8.02°(c＝1.08，二甲基甲酰胺)IR(Nujol，cm-1)3300，2924，1743，1456
MS(m/z)394(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.10-3.15(2H，m)，4.48(1H，d，J＝15.6Hz)，4.67(1H，d，J＝15.6Hz)，4.93(1H，dd，J＝4.0 and 5.3Hz)，6.95-7.20(4H，m)，7.40-7.53(3H，m)，7.56-7.69(4H，m)，7.83-7.88(2H，m)參照實(shí)施例4將(3R)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(5.32g)和氫氧化鈉(2.40g)加入二氯甲烷-水(200ml∶200ml)的混合物中，在冰冷卻的條件下，用30分鐘滴加4-硝基苯磺酰氯(6.62g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在冰冷卻下，攪拌該混合物3小時(shí)，按照順序再加入氫氧化鈉(1.20g)和4-硝基苯磺酰氯(3.32g)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。在冰冷卻下，攪拌該混合物2小時(shí)，及在室溫下，再攪拌17小時(shí)，用氯仿和10％鹽酸稀釋該反應(yīng)混合物。收集其氯仿層，用水，然后用飽和鹽水溶液洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后用活性炭處理。從氯仿層過濾除去不溶物，減壓蒸除溶劑。其殘余物用硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化，經(jīng)乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生無色結(jié)晶狀的(3R)-N-(4-硝基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(4.01g)。
收率37％m.p.140℃[α]D25+27.2°(c＝0.5，乙醇)IR(Nujol，cm-1)3316，1743，1531，1169MS(m/z)361(M-H+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.15-3.30(2H，m)，4.40(1H，d，J＝15Hz)，4.73(1H，d，J＝15Hz)，5.01(1H，dd，J＝3.7 and 5.7Hz)，7.04-7.20(4H，m)，7.99(2H，d，J＝9.0Hz)，8.20(2H，d，J＝9.0Hz)
參照實(shí)施例5在氬氣存在下，于-4℃將三乙胺(13.94g)加入2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(43.41g)在四氫呋喃(600ml)中的懸浮液中，還于-4℃至-3℃用5分鐘滴加氯化三甲基硅烷(14.41g)。于相同溫度下，攪拌該混合物55分鐘，并于-4℃至4℃下用7分鐘滴加N-氯-琥珀酰胺(17.00g)在四氫呋喃(400ml)中的混懸液。于0-4℃再攪拌該反應(yīng)混合物4.5小時(shí)，于0℃下加入水(1升)，用乙酸乙酯提取該混合物。其提取液經(jīng)洗滌、干燥、用活性碳處理、過濾，然后蒸除溶劑。其殘余物經(jīng)乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶，產(chǎn)生無色針晶狀的2-氯-2-[6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亞丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫-7-吲哚哩啶基]乙酸乙酯(40.28g)。
收率84％m.p.153-155℃IR(Nujol，cm-1)2227，1749，1662，1615，1541，1311，1241，1202，1179，1161，1143，1065，967，835，715APCIMS(m/z)381 and 383(MH+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.88(3H，s)，1.28(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52-2.58(2H，m)，3.60-3.70(4H，m)，4.13-4.21(2H，m)，4.22-4.37(2H，m)，5.63(1H，s)，6.77(1H，s)參照實(shí)施例6(1)將3-氨基丙醇(6.0g)溶于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷卻及攪拌下，滴加碳酸二叔丁基酯(18.3g)。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，濃縮該反應(yīng)混合物，然后用硅膠柱層析純化，產(chǎn)生無色油狀的3-叔丁氧基羰基氨基丙醇(13.98g)。
收率99.9％
IR(純品)，vmaxcm-13380，1790MS(m/z)176(M+H+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.45(9H，s)，1.62-1.72(2H，m)，3.0(1H，brs.)，3.29(2H，dd，J＝12Hz and 6Hz)，3.66(2H，dd，J＝12Hz and 6Hz)，4.80(1H，brs)(2)將3-叔丁氧基羰基氨基丙醇(10.0g)溶于二氯甲烷中(100ml)，在冰冷卻及攪拌下，加入三乙胺(8.66g)和甲苯磺酰氯(16.3g)。其混合物于室溫下攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)混合物，其殘余物溶于水-乙酸乙酯中，分出有機(jī)層，用飽和鹽水溶液洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。用硅膠柱層析純化該殘余物，產(chǎn)生淺黃色油狀的對(duì)甲苯磺酸3-叔丁氧基羰基氨基丙酯(15.37g)。
收率82％IR(純品)，vmaxcm-13400，3340，1700，1600MS(m/z)352(M+Na+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.42(9H，s)，1.78-1.90(2H，m)，2.45(3H，s)，3.11-3.22(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，4.5-4.65(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.77-7.83(2H，m)(3)將5-羥基-2-硝基苯甲醛(6.0g)溶于干燥的四氫呋喃(90ml)中，于-78℃及攪拌下，滴加乙烯基溴化鎂(2.3當(dāng)量)。逐漸升高該反應(yīng)混合物的溫度。在該反應(yīng)完成后，將1N HCl加入該反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物，分出其有機(jī)層，用飽和鹽水液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。其殘余物用硅膠柱層析純化，產(chǎn)生黃棕色粉末狀的1-(5’-羥基-2’-硝基苯基)-2-丙烯-1-醇(5.09g)。
收率73％m.p.126-130℃IR(Nujol)，vmaxcm-13440，1600
MS(m/z)195(M+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.4(1H，br)，5.19(1H，dd，J＝10.5Hz and 1.5Hz)，5.38(1H，dd，J＝17Hz and 1.5Hz)，5.89(1H，m)，6.08(1H，ddd，J＝17Hz，10.5Hz and5Hz)，6.80(1H，dd，J＝9Hz and 3Hz)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.97(1H，d，J＝9Hz)，9.90(1H，brs)(4)將1-(5’-羥基-2’-硝基苯基)-2-丙烯-1-醇(2.0g)溶于干燥的二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碘化鈉(1當(dāng)量)、碳酸鉀和對(duì)甲苯磺酸3-叔丁氧基羰基氨基丙酯(1.5當(dāng)量)。于50℃下攪拌該混合物6小時(shí)，加入乙酸乙酯。用飽和鹽水液洗該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥。在蒸除溶劑后，其殘余物用硅膠柱層析純化，產(chǎn)生淺棕色焦糖狀的1-[5’(3”-叔丁氧基-羰基氨基丙氧基)-2’-硝基苯基]-2-丙烯-1-醇(3.53g)。
收率98％IR(純品)，vmaxcm-13400，1690，1680MS(m/z)375(M+Na+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.44(9H，s)，1.96-2.06(2H，m)，2.80(1H，brs)，3.33(2H，q，J＝6.5Hz)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，4.8(1H，brs)，5.24(1H，dd，J＝10.5Hz and1.5Hz)，5.42(1H，dd，J＝17Hz and 1.5Hz)，5.92(1H，d，J＝5Hz)，6.08(1H，ddd，J＝17Hz，10.5Hz and 5Hz)，6.86(1H，dd，J＝9Hz and 3Hz)，7.25(1H，d，J＝3Hz)，8.04(1H，d，J＝9Hz)(5)將1-[5’(3”-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-2’-硝基苯基]-2-丙烯-1-醇(9.66g)溶于氯仿(300ml)中，加入活化二氧化錳(7.2g)，在回流狀態(tài)下加熱該混合物。在完成該反應(yīng)后，用硅藻土濾去無機(jī)物，濃縮其濾液，加入乙酸乙酯。分出有機(jī)層，用飽和鹽水溶液洗，經(jīng)硫酸鈉干燥。在蒸除溶劑后，其殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，產(chǎn)生黃色結(jié)晶狀的1-[5’(3”-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-2’-硝基苯基]-2-丙烯-1-酮(6.01g)。
m.p.65-71℃收率63％IR(純品)，vmaxcm-13350，1700MS(m/z)351(M+H+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.44(9H，s)，1.98-2.18(2H，m)，3.28-3.37(2H，q，J＝6.5Hz)，4.08-4.16(2H，m)，4.67(1H，brs)，5.85(1H，d，J＝17.5Hz)，6.02(1H，d，J＝10.5Hz)，6.62(1H，dd，J＝17.5Hz and 10.5Hz)，6.82(1H，d，J＝3Hz)，7.03(1H，dd，J＝9Hz and 3Hz)，8.17(1H，d，J＝9Hz)(6)將1-[5’(3”-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-2’-硝基苯基]-2-丙烯-1-酮(325mg)溶于乙醇(15ml)中，加入10％的鈀-碳(40mg)，在氫氣中攪拌該混合物1.5小時(shí)。過濾除去該催化劑后，濃縮其濾液，用硅膠柱層析純化，產(chǎn)生黃色粉末狀的1-[5’(3”-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-2’-氨基苯基]丙-1-酮(248mg)。
m.p.112-115℃收率83％IR(Nujol)，vmaxcm-13450，3400，3340，1700，1650MS(m/z)323(M+H+)NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.90-2.01(2H，m)，2.95(2H，q，J＝7.5Hz)，3.33(2H，q，J＝6.5Hz)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，4.48(1H，brs)，5.96(2H，brs)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，6.95(1H，dd，J＝9Hz and 3Hz)，7.24(1H，d，J＝3Hz)
權(quán)利要求
1.用于制備式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物或其鹽的方法 它包括使式[VII]S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物除去R0基， 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是由該羧酸的羧基上除去羥基后得到的(其中，在所述殘基中含有的氮原子被保護(hù))。
2.用于制備式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物或其鹽的方法 它包括使式[II]S型2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物催化還原，以便還原其氰基，然后使其經(jīng)鏈烷酰基化，產(chǎn)生式[V]S型2-取代羥基-2-(6-取代氨甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物，及使該化合物[V]經(jīng)亞硝化反應(yīng)和重排，產(chǎn)生式[VI]S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物，使化合物[VI]經(jīng)酯水解，產(chǎn)生式[IX]S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物或其鹽，使化合物[IX]經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，并在其后或該環(huán)化反應(yīng)的同時(shí)使其縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥翱蛇x將其產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，其中式[II]、[V]、[VI]和[IX]如下 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是由該羧酸的羧基上除去羥基后得到的(其中，在所述殘基中含有的氮原子被保護(hù))，R1和R2為低級(jí)烷基，及E是酯殘基， 其中，R3為低級(jí)鏈烷?；?，及其它符號(hào)如上所定義， 其中符號(hào)如上所定義， 其中符號(hào)如上所定義。
3.用于制備式[XIII]S型4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物的方法它包括使式[II]S型2-取代羥基-2-吲哚哩啶基丁酸酯化合物催化還原，以便還原其氰基，然后使其經(jīng)鏈烷酰基化，產(chǎn)生式[V]S型2-取代羥基-2-(6-取代氨甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物，及使該化合物[V]經(jīng)亞硝化反應(yīng)和重排，產(chǎn)生式[VI]S型2-取代羥基-2-(6-取代羥甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物，使化合物[VI]經(jīng)酯水解，產(chǎn)生式[IX]S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物或其鹽，使化合物[IX]經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，及可選將其產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，產(chǎn)生式[X]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物或其鹽，使化合物[X]或其鹽與式[XI]低級(jí)鏈烷酸或其反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)，產(chǎn)生式[XII]S型4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物及使化合物[XII]的縮醛基轉(zhuǎn)變?yōu)橥?，其中式[XIII]、[II]、[V]、[VI]、[IX]、[X]、[XI]和[XII]如下 其中，R4是低級(jí)鏈烷?；?， 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是由該羧酸的羧基上除去羥基后得到的(其中，在所述殘基中含有的氮原子被保護(hù))，R1和R2為低級(jí)烷基，及E是酯殘基， 其中，R3是低級(jí)鏈烷?；渌?hào)如上所定義， 其中符號(hào)如上所定義， 其中符號(hào)如上所定義， 其中符號(hào)如上所定義，R4OH[XI]其中R4如上所定義， 其中符號(hào)如上所定義。
4.用于制備式[XVI]喜樹堿化合物或其鹽的方法，它包括使式[VII]S型4-取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物與式[XIV]鄰?；桨坊衔锓磻?yīng)，產(chǎn)生式[XV]在其20位羥基上有取代基的喜樹堿化合物，使化合物[XV]除去R0基，及當(dāng)R5-R9基團(tuán)被保護(hù)時(shí)，使其還除去保護(hù)基，還可選將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，其中式[XVI]、[VII]、[XIV]和[XV]如下 其中R51-R91基團(tuán)各為氫原子或未保護(hù)的取代基， 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是由該羧酸的羧基上除去羥基后得到的(其中，在所述殘基中含有的氮原子被保護(hù))， 其中，R5-R9基團(tuán)為氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的取代基， 其中符號(hào)如上所定義。
5.用于制備式[XVI]喜樹堿化合物或其鹽的方法，它包括使在權(quán)利要求1或2中得到的式[VIII]S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物或其鹽與式[XIV]鄰?；桨坊衔锓磻?yīng)，產(chǎn)生式[XVII]喜樹堿化合物，及當(dāng)R5-R9基團(tuán)被保護(hù)時(shí)，使化合物[XVII]除去保護(hù)基，并可選進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，其中式[XVI]、[VIII]、[XIV]和[XVII]如下 其中，R51-R91基團(tuán)各為氫原子或未保護(hù)的取代基， 其中，R5-R9基團(tuán)為氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的取代基， 其中符號(hào)如上所定義。
6.用于制備式[XVI]喜樹堿化合物或其鹽的方法，它包括使在權(quán)利要求3中得到的式[XIII]S型4-鏈酰烷酰氧基-吡喃并吲哚哩啶化合物與式[XIV]鄰酰基苯胺化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式[XVIII]喜樹堿化合物，及使化合物[XVIII]除去R4基團(tuán)，當(dāng)R5-R9基團(tuán)被保護(hù)時(shí)，進(jìn)一步使其除去保護(hù)基，并可選將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，其中式[XVI]、[XIII]、[XIV]和[XVIII]如下 其中，R51-R91為氫原子或未保護(hù)的取代基， 其中R4為低級(jí)鏈烷酰基， 其中，R5-R9基團(tuán)為氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的取代基， 其中符號(hào)如上所定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中R0為除去下式[XIX]R型含氮稠合雜環(huán)羧酸羧基上的羥基得到的殘基 其中Y是取代或未取代的芳基磺?；蛲榛酋；皀是0或1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述取代基“Y”選自苯磺?；?、萘磺酰基或聯(lián)苯磺?；?它們可選被硝基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、鹵原子或噻酚基取代)或低級(jí)烷基磺酰基，及E為低級(jí)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中Y是4-聯(lián)苯基磺?；?-硝基苯基磺?；?，n是1，R1和R2各為甲基，R3是乙?；?，X是氯原子或溴原子，及E是甲基或乙基。
10.式[I]2-取代羥基-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”的含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是通過從該羧酸的羧基中除去羥基后得到的(其中，在該殘基中所含的氮原子已被保護(hù))，R1和R2為低級(jí)烷基及E為酯殘基。
11.式[V]S型2-取代羥基-2-(6-取代氨甲基吲哚哩啶基)丁酸酯化合物 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”的含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是通過從該羧酸的羧基中除去羥基后得到的(其中，在該殘基中所含的氮原子已被保護(hù))，R1和R2為低級(jí)烷基，E為酯殘基及R3為低級(jí)鏈烷酰基。
12.具有下式的化合物 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”的含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是通過從該羧酸的羧基中除去羥基后得到的(其中，在該殘基中所含的氮原子已被保護(hù))，R1和R2為低級(jí)烷基。
13.具有20位羥基上取代基的式[XV]喜樹堿化合物 其中，R0為具有絕對(duì)構(gòu)型“R”的含氮稠合雜環(huán)羧酸的殘基，它是通過從該羧酸的羧基中除去羥基后得到的(其中，在該殘基中所含的氮原子已被保護(hù))，及R5-R9基團(tuán)為氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的取代基。
14.具有下式[IX]S型2-羥基-2-(6-羥甲基吲哚哩啶基)丁酸化合物或其鹽 其中R1和R2為低級(jí)烷基。
15.具有下式[X]的S型4-羥基吡喃并吲哚哩啶化合物或其鹽 其中R1和R2為低級(jí)烷基。
16.具有下式[XII]的S型4-鏈烷酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物 其中R1和R2為低級(jí)烷基，及R4為低級(jí)鏈烷酰基。
17.具有下式[XIII]的S型4-鏈酰氧基吡喃并吲哚哩啶化合物 其中R4為低級(jí)鏈烷酰基。
18.具有下式[III]的2-鹵代-2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物 其中，X是鹵原子，R1和R2是低級(jí)烷基，及E是酯殘基，
19.具有下式[XXVI]的吲哚哩啶基甲烷化合物 其中R1和R2為低級(jí)烷基。
20.具有下式[XXVIII]的2-吲哚哩啶基乙酸酯化合物 其中R1和R2為低級(jí)烷基，E為酯殘基。
21.具有絕對(duì)構(gòu)型“R”的式[XIX]含氮稠合雜環(huán)羧酸或其鹽 其中Y是取代或未取代的芳基磺?；蛲榛酋；?，n是0或1。
22.具有式[XVIII]的喜樹堿化合物 其中，R4是低級(jí)鏈烷?；癛5-R9基為氫原子或保護(hù)或未保護(hù)的取代基。
全文摘要
本發(fā)明涉及S型4－取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物和其制備方法。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及用作制備具有抗癌活性的喜樹堿衍生物的中間體的S型2－取代羥基吡喃并吲哚哩啶化合物和以高收率和高立體選擇性制備該化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D471/22GK1915995SQ20061010119
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期1997年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者川口隆行, 野村純宏, 辻原健二 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社