專利名稱：：1″,2″,3″,7″-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機化學領(lǐng)域，具體涉及一種新的茶黃素類衍生物。
背景技術(shù)：
：茶黃素是紅茶中的主要成分，是一類具有苯并酚酮結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，通過兒茶素苯并環(huán)化作用而形成。目前國內(nèi)外大量研究證實茶黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌及抗心血管疾病等作用，是一類極具開發(fā)潛力的天然產(chǎn)物。目前已發(fā)現(xiàn)并鑒定的茶黃素種類共有28種，其中茶黃素-3-沒食子酸酯(TF2A)(Sa"gSM丄函6eW/A『'.朋5*a/"五，願".c，/7zw、o/加Aea7謂'"tfe"'v加'ws朋d/7zez>(1)所示。本發(fā)明人曾發(fā)現(xiàn)TF2A具有抑制HIV-1入侵靶細胞的作用，其對HIV包膜介導的細胞-細胞融合的活性的ICso為26.76土6.71nM，對HIV包膜介導的病毒-細胞融合的IC50為3.10士0.38^M;本發(fā)明人進一步通過對HIV進入階段各藥物靶點(包括gpl20與CD4結(jié)合，gpl20與輔助受體結(jié)合，gpl20構(gòu)象改變等)的檢測，發(fā)現(xiàn)TF2A能特異性地作用于gp41，抑制gp41六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的形成，其IC5o為4.30土0.33nM(丄/w,丄w,7/,Z/zao，0,""
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種茶黃素衍生物。本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案是1〃，2〃，3〃，7〃-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯，其化學結(jié)構(gòu)式如(2)所示。3OH(2)本發(fā)明所述化合物可通過茶黃素-3-沒食子酸酯經(jīng)氫化還原得到，反應過程如式(3)所示，具體方法由以下步驟組成將茶黃素-3-沒食子酸酯溶于四氫呋喃中，加入茶黃素-3-沒食子酸酯質(zhì)量40%的鈀碳催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應47天，過濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇即可。0HOH(3)本發(fā)明化合物為淡黃色固體，它是在保留茶黃素-3-沒食子酸酯原有結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)及酚羥基基團的基礎(chǔ)上，對其苯并酚酮結(jié)構(gòu)中的七元酚酮環(huán)進行碳環(huán)氫化還原而來。由于茶黃素_3-沒食子酸酯的苯環(huán)結(jié)構(gòu)可與HIVgp41靶穴中保守的疏水殘基結(jié)合，其酚羥基呈弱堿性，可與耙穴中保守的正電荷殘基K574結(jié)合，因此本發(fā)明化合物具有抑制HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的活性，可阻止HIV病毒進入宿主細胞；同時，本發(fā)明化合物還可抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。對茶黃素-3-沒食子酸酯苯并酚酮結(jié)構(gòu)中的七元酚酮環(huán)進行碳環(huán)氫化還原后，其對HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的抑制作用得到增強，這是因為一方面將烯鍵還原后比原有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有所增強，而苯環(huán)和酚羥基仍然保持與HIVgp41的六股螺旋核心結(jié)構(gòu)靶位相結(jié)合的活性，另一方面氫化還原后七元環(huán)的空間構(gòu)型發(fā)生改變使該化合物更能與HlVgp41靶穴相結(jié)合，因此本發(fā)明化合物穩(wěn)定性更好，抗HIV活性更強。本發(fā)明化合物可用于制備抗艾滋病的藥物。所述的藥物可以是片劑，也可以是水凝膠劑，其中本發(fā)明化合物在所述藥物中的質(zhì)量百分比含量為120%。為了更好地理解本發(fā)明，下面將通過實驗證明本發(fā)明化合物具有的技術(shù)效果。一、本發(fā)明化合物的抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性檢測。1、試齊ll:EnzchekReverseTranscriptaseAssayKit。2、實驗方法1)將polyA和oligod(T)16混勻，室溫放置60分鐘。2)用polymerizationbuffer200倍稀釋polyA和oligod(T)16的反應物，即得reactionmix加re,將其轉(zhuǎn)入96孔板，每孔加20pl。3)用IXHIVRT緩沖液將10單位的HIVRT稀釋到0.8單位，將各濃度本發(fā)明化合物10pl和2.5^10.8單位的HIVRT混合。4)每孔中加入5pl本發(fā)明化合物化合物和HIVRT的混合物，43°C反應一小時。5)每孔加2^Lof200mMEDTA中止反應，4°C放置15分鐘。6)每孔加173nLPicoGreenWorkingSolution,閉光孵育3分鐘。7)用酶標儀測OD值，激發(fā)光485nm,發(fā)射光535nm。抑制率按以下公式計算抑制率=(對照孔0D值-實驗孔0D值)/對照孔0D值)X100%，化合物的半效抑制濃度(IC5。)采用CalcuSyn軟件計算。同時設TF2A對照。2、實驗結(jié)果表1抑w\濃制申\度組終濃度(pg/ml)IC50(ug/ml)1010.10.010細本發(fā)明化合物92.40±3.3169.78±2.9635,18±6.0121.15±3.4410.02±5.890.1369±0.17茶黃素TF2A84.63±2.9152.17±3.6529.46±4.2719.92±4.739.57±3.080.3796±0.23結(jié)果如表1所示，本發(fā)明化合物能有效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，半數(shù)有效濃度(IC50)為0.1369±0.17pg/ml，其抑制率隨著劑量的加大而遞增，且效果比TF2A好，可見本發(fā)明化合物具有較好的抗HIV活性。二、本發(fā)明化合物抑制HIVgp41六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成活性的檢測。(一)采用夾心ELISA法進行本發(fā)明化合物抑制HlVgp41六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成活性的檢測1、實驗方法(1)用pH8.8的0.1MTris-HCl緩沖液將單克隆抗體2pg/mlNC-1包被在96孔酶標板上，每孔10(HU,4'C過夜。每孔加入1%的脫脂牛奶(用pH7.2的PBS溶解)200pl進行封閉，37"C孵育60分鐘，洗板三次。(2)將2pMN363(Hil與化合物各混合，37。C孵育30分鐘，再加入60^1的lpMC34，37"C孵育30分鐘。(3)將它們加入到已封閉好的酶標板中，37'C孵育60分鐘，洗板三次。(4)每孔加入100nllng/ml的單克隆抗體NC-1，37'C孵育60分鐘，洗板三次。(5)每孔加入10(^11:5000的兔抗N36/C34復合物的多克隆抗體IgG，37。C孵育60分鐘，洗板三次。(6)每孔加入100nl1:5000的辣根過氧化物酶標記的羊抗兔IgG(SA-HRP)，37'C孵育60分鐘，洗板三次。(7)每孔加入100^1的顯色底物3，3'，5,5'-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)終止，用酶標儀測定在波長為450nm處的吸光度值(OD值)，570nm作為參考波長。抑制率按公式抑制率=(對照孔OD值-實驗孔OD值)/對照孔OD值)X100M計算，化合物的半效抑制濃度(IC5。)采用CalcuSyn軟件計算。2、實驗分組本發(fā)明實驗組所加化合物為本發(fā)明化合物，并使其在反應體系的終濃度分別為1.5625嗎/ml、3.125(_ig/ml、6.25pg/ml、12.5ng/ml和25ng/ml。TF2A對照組所加化合物為TF2A，并使其在反應體系的終濃度分別為1.5625pg/ml、3.125嗎/ml、6.25|ig/ml、12.5|ig/ml禾口25|ig/ml。3、實驗結(jié)果結(jié)果表2所示，本發(fā)明化合物能有效抑制HIVgp41六股螺旋結(jié)構(gòu)束的形成，具有較好的抗HIV活性，其抑制率隨著劑量的加大而遞增，半數(shù)有效濃度(IC5Q)約為3.9pg/ml;當本發(fā)明化合物劑量為25pg/ml時，對gp41六螺旋束結(jié)構(gòu)形成的抑制率大于90%。表2抑w\濃制率\度終濃度(Jig/ml)IC50(pg/ml)2512.56.253.1251.5625本發(fā)明化合物92.08±0.%78.%±2.5565.61±6.0849.32±5,5120.72±6.373.8996±0.72茶黃素TF2A82.53±1.4663.64±1.3953.73±4.5740.67±5.3215.94±2.855.9948±0.49(二)采用天然凝膠電泳(NativePAGE,N-PAGE)法進行本發(fā)明化合物抑制HIVgp41六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成活性的檢測1、實驗方法1)配制不連續(xù)天然聚丙烯酰胺凝膠，其中分離膠為18°/。，積層膠為5%。2)將化合物3^1與100的N366|al在37'C共同孵育30分鐘，再加入100piM的C346pl在37'C共同孵育30分鐘。3)將孵育好的混合液與15^12XTris-甘氨酸天然凝膠上樣緩沖液混勻，加樣到10X0.1cm的天然聚丙烯酰胺凝膠孔中(每孔25^1)，靜置5分鐘。室溫120V電壓電泳2小時，考馬斯藍R250染色，脫色后用FluorChem8800凝膠成像儀拍照記錄。2、實驗分組本發(fā)明實驗組所加化合物為本發(fā)明化合物，用PBS配成濃度為100(Hig/ml、500ng/ml和250嗎/ml的溶液。TF2A對照組:所加化合物為茶黃素-3-沒食子酸酯(TF2A)，用PBS配成濃度為1000嗎/ml、500嗎/ml和250嗎/ml的溶液。ADS-J1對照組所加化合物為ADS-J1，購自匈牙利ComGenexInc.公司，用PBS配成濃度為1000pg/ml。陰性對照組所加化合物為疊氮胸苷(AZT)，由美國NIH艾滋病試劑計劃提供，用PBS配成濃度為1000|ig/ml。3、實驗結(jié)果結(jié)果如圖l所示，空白對照中的等摩爾的N36和C34混合物能夠形成兩條帶，上方帶與六股螺旋束結(jié)構(gòu)對應，下方的帶是過量的C34，因N36發(fā)生部分聚集導致不能充分與C34結(jié)合形成六股螺旋束；陽性對照化合物ADS-J1能特異作用HlVgp41并抑制其形成六股螺旋束結(jié)構(gòu)，陰性對照化合物疊氮胸苷(AZT)的靶點為HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶，不能抑制HIVgp41六股螺旋束的形成。本發(fā)明化合物在終濃度200嗎/ml和100pg/ml時抑制大部分HIVgp41六螺旋束結(jié)構(gòu)的形成，在50ng/ml時能抑制部分HIVgp41六螺旋束結(jié)構(gòu)的形成，其抑制程度與劑量的遞增成正相關(guān)，且作用比TF2A強，證明本發(fā)明化合物能夠靶向于HIVgp41，抑制其六股螺旋束結(jié)構(gòu)形成?？梢姳景l(fā)明化合物具有較好的抗HIV活性。三.采用細胞融合實驗進行本發(fā)明化合物抑制HIV包膜介導的細胞-細胞融合的活性檢測(一)采用CHO-WT和MT2細胞融合實驗進行本發(fā)明化合物抑制HIV包膜介導的細胞-細胞融合的活性檢測CHO-WT上表達HIV的包膜糖蛋白gpl20，MT2細胞上表達gpl60的受體和輔助受體，兩種細胞共培養(yǎng)，能夠模擬感染HIV細胞與正常靶細胞的作用過程。1、實驗方法1)CHO-WT用0.5mMEDTA-EGTA消化液消化收集，并用GMEM-S培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計數(shù)后稀釋到lX107ml,每孔75W，加入本發(fā)明化合物50nl，37'C共同孵育30分鐘；同時設空白孔、陰性對照孔(不加任何藥物)和陽性對著孔(所加藥物為TF2A)。2)MT2細胞用0.25%胰酶消化液消化收集，并用1640培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計數(shù)后稀釋到1X107ml,每孔加入75plMT2細胞(lX106Zml)至上步孵育的混合物中，37°C，5%.0)2培養(yǎng)箱培養(yǎng)；3)培養(yǎng)48小時后，在倒置顯微鏡下觀察合胞體的數(shù)目并拍照記錄(20X);4)按公式計算抑制率-抑制率=1-(實驗孔OD值-空白OD值)/(對照孔OD值-空白OD值)X100。/。計算，化合物的半效抑制濃度(IC5。)采用CalcuSyn.軟件計算。2、實驗結(jié)果觀察不加本發(fā)明化合物的對照孔，CHO-WT和MT2細胞混合培養(yǎng)后融合形成大量合胞體。加入本發(fā)明化合物的培養(yǎng)孔中合胞體數(shù)目明顯減少，說明本發(fā)明化合物能夠作用于HIV進入耙細胞的環(huán)節(jié)，抑制CH0-WT和MT2細胞的融合，其抑制率如表3所示，當本發(fā)明化合物劑量為6.25pg/ml時，對兩種細胞融合的抑制率大于50%,其抑制率隨著劑量的加大而增加，可見本發(fā)明化合物能有效抑制HIV包膜介導的CHO-WT和MT-細胞融合，具有較好的抗mv活性。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(二)采用HeLa-CD4-LTR-JJ-gal和HL2/3細胞融合實驗進行本發(fā)明化合物抑制HIV包膜介導的細胞-細胞結(jié)合的活性檢測HeLa-CD4-LTR-fi-gal細胞載有表達CD4和LTR啟動的日-半乳糖苷酶基因，HeLa細胞能表達包膜蛋白gpl20/gp41和Tat等HIV蛋白，兩種細胞結(jié)合后啟動B-gal酶表達，對B-gal酶進行染色，出現(xiàn)藍色斑點表明兩種細胞融合，從而模擬感染HIV細胞與正常靶細胞的作用過程。1、實驗方法1)HL2/3細胞用0.25%胰酶消化液消化收集，并用DMEM培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計數(shù)后稀釋到lX10Vml,每孔75nl，加入本發(fā)明化合物50til，37。C共同孵育30分鐘；同時設空白孔、陰性對照孔(不加任何藥物)和陽性對著孔(所加藥物為TF2A);2)HeLa-CD4-LTR-13-gal細胞用0.5mMEDTA-EGTA消化液消化收集，并用DMEM培養(yǎng)基洗滌充分打勻，計數(shù)后稀釋到1X107ml,每孔加入75^1HeLa-CD4-LTR-B-gal細胞(1X107ml)至上步孵育的混合物中，37°C,5%(:02培養(yǎng)箱培養(yǎng)；3)培養(yǎng)48小時后，棄去培養(yǎng)基，用？117.283洗細胞；4)加4%多聚甲醛作為固定液，每孔100pl;5)室溫放置5分鐘，吸棄固定液，PBS洗細胞；6)加染色液，每孔100pl，37。C放置50分鐘；7)在倒置顯微鏡下觀察細胞結(jié)合情況(藍色斑點)并拍照記錄(20X);8)按以下公式計算抑制率抑制率=(實驗孔OD值-空白OD值)/(對照孔OD值-空白OD值)X10(F。計算，化合物的半效抑制濃度(IC5。)采用CalcuSyn軟件計算。2、實驗結(jié)果觀察不加本發(fā)明化合物的對照孔，HeLa-CD4-LTR-J3-gal和HL2/3混合培養(yǎng)后能夠產(chǎn)生大量藍色斑點，說明兩種細胞發(fā)生了融合。觀察加了本發(fā)明化合物的培養(yǎng)孔，藍色斑點數(shù)目明顯減少，說明本發(fā)明化合物能夠作用于HIV進入靶細胞的環(huán)節(jié)，抑制采用HeLa-CD4-LTR-B-gal和HL2/3細胞的結(jié)合，其抑制效果見表4。當本發(fā)明化合物劑量為6.25pg/ml時，對gp41HeLa-CD4-LTR-B-gal和HL2/3細胞的結(jié)合的抑制率大于60%，且具有劑量依賴性，證明本發(fā)明化合物具有較好的抗HIV活性。表4制\*由制率\度組^-c^終濃度(Hg/ml)IC50(yg/ml)2512.56.253.1251.5625本發(fā)明化合物93.92土4.5180.15±1.0967.52±.6238.23±4.0719.38±5.934.1803±0.87茶黃素TF2A85.67±3.6973.58±2.6450.33±3,9525.28±5.3114.45±1.296.2844±0.69圖1是N-PAGE電泳圖，其中，1是C34，2是N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，35是用終濃度分別為200pg/ml、10(Vg/ml和50昭/ml的本發(fā)明化合物處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，68是用終濃度分別為200pg/ml、100pg/ml和50|xg/ml的TF2A處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，9是用ADS-J1處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果，10是用AZT處理的N36和C34共孵育后的電泳結(jié)果。圖2是本發(fā)明化合物的HR-MS圖譜，其中m/z:719.1686處的峰為本發(fā)明化合物的[M+H]+準分子離子峰。具體實施例方式制備例例l將71.6mg茶黃素-3-沒食子酸酯溶于30ml四氫呋喃中，加入28.6mg鈀碳做催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應4天，過濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇，得34.5mg淡黃色固體，產(chǎn)率為48.18%。所得產(chǎn)物通過高分辨ESI質(zhì)譜鑒定由Q-TOF腿ssspectrometer(BrukerDaltonics，MA,USA)測定分析結(jié)果為HR-MS(ESI)m/z:[M+H]+719.1686(calcd.forC加H:"0,《719.1612)，如圖2所示，可知所得固體為單一化合物，分子式為CMH31016，分子量為719.1612。這個結(jié)果說明反應所得產(chǎn)物比反應原料茶黃素TF2A多了4個氫，考慮到茶黃素TF2A中的苯環(huán)不可能在鈀碳做催化劑的條件下被氫化還原，所以推斷氫化還原反應發(fā)生在七元酚酮環(huán)上。例2將71.6mg茶黃素-3-沒食子酸酯溶于30ml四氫呋喃中，加入28.6mg鈀碳做催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應5天，過濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇，得34.9mg淡黃色固體，產(chǎn)率為48.7%。釆用與例1相同方法進行分析鑒定，結(jié)果顯示所得到淡黃色固體為1"，2"，3"，7"-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯。例3將71.6mg茶黃素-3-沒食子酸酯溶于30ml四氫呋喃中，加入28.6mg鈀碳做催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應7天，過濾除去催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇，得35.3mg淡黃色固體，產(chǎn)率為49.3%。采用與例1相同方法進行分析鑒定，結(jié)果顯示所得到淡黃色固體為1〃，2〃，3"，7"-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯。應用例例41、配方1〃，2〃，3〃，7〃-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯20g、淀粉50g、糊精28g、酒石酸lg、50%乙醇適量和硬脂酸鎂lg，共制1000片，每片含該化合物20mg。2、制法稱取化合物1〃，2〃，3〃，7〃-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯20g、淀粉50g、糊精28g混合均勻。另將lg酒石酸溶于50%乙醇中，按適宜量一次加入混合粉末中，制成軟材，通過18—20目尼龍篩制成濕粒，6(TC以下干燥，整粒，與過篩的lg硬脂酸鎂混勻，壓片(每片0.1g)。3、用法用量每次3片，每日3次。例51、配方1"，2"，3〃，7"-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯10g、淀粉58g、糊精30g、酒石酸lg、50%乙醇適量和硬脂酸鎂lg，共制1000片，每片含該化合物10mg。2、制法稱取化合物l"，2"，3"，7"-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯10g、淀粉58g、糊精30g混合均勻。另將lg酒石酸溶于50%乙醇中，按適宜量一次加入混合粉末中，制成軟材，通過18—20目尼龍篩制成濕粒，6(TC以下干燥，整粒，與過篩的lg硬脂酸鎂混勻，壓片(每片0.1g)。3、用法用量每次3片，每日3次。例61、配方1"，2"，3"，7"-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯2(^、卡波姆lg、50%乙醇適量、丙二醇40g、甘油35g和三乙醇胺適量，共制1000克，每克含該化合物20mg。2、制法取卡波姆lg，加少量水溶脹；另取l"，2〃，3",7"-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯2(^,用50%乙醇溶解后，依次加入丙二醇40g和甘油35g，然后緩慢加入溶脹后的卡波姆中，邊加邊攪拌，再滴加三乙醇胺至pH4-5，最后加純化水至1000g，攪勻。3、用法用量每次3克，每日3次，外用。例71、配方1"，2〃，3〃，7〃-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯10g、卡波姆lg、50%乙醇適量、丙二醇40g、甘油35g和三乙醇胺適量，共制1000克，每克含該化合物10mg。2、制法取卡波姆lg，加少量水溶脹；另取l"，2〃，3"，7"-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯10g，用50%乙醇溶解后，依次加入丙二醇40g和甘油35g，然后緩慢加入溶脹后的卡波姆中，邊加邊攪拌，再滴加三乙醇胺至pH4-5，最后加純化水至lOOOg，攪勻。3、用法用量:每次3克，每日3次，外用。權(quán)利要求1、1″，2″，3″，7″-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯，其化學結(jié)構(gòu)式如(2)所示。2、權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，該方法由以下步驟組成將茶黃素-3-沒食子酸酯溶于四氫呋喃中，加入茶黃素-3_沒食子酸酯質(zhì)量40%的鈀碳催化劑，在室溫和劇烈攪拌的條件下通入氫氣反應47天，過濾除去鈀碳催化劑，減壓蒸去四氫呋喃后溶于95%乙醇，經(jīng)反相柱層析，除去乙醇即可。3、權(quán)利要求l所述化合物在制備抗艾滋病藥物中的應用。4、一種抗艾滋病的藥物，該藥物由藥學上可接受的輔料和質(zhì)量百分比為120%的權(quán)利要求l所述化合物組成。5、如權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述藥物是片劑。6、如權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于所述藥物是水凝膠劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種新的化合物，該化合物是1″，2″，3″，7″-四氫茶黃素-3-沒食子酸酯，其化學結(jié)構(gòu)式如(2)所示。本發(fā)明所述化合物可通過茶黃素-3-沒食子酸酯經(jīng)氫化還原得到，具有抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的活性，可阻止HIV病毒進入宿主細胞，其對逆轉(zhuǎn)錄酶的活性和HIVgp41形成六股螺旋核心結(jié)構(gòu)的抑制作用比茶黃素-3-沒食子酸酯強。文檔編號C07D311/62GK101475555SQ20091003680公開日2009年7月8日申請日期2009年1月20日優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日發(fā)明者艷劉,劉叔文,姜志宏,潔楊申請人:南方醫(yī)科大學