專利名稱：制備取代的γ-氨基酸的方法
制備取代的Y-氨基酸的方法
背景技術(shù)：
普瑞巴林是化學(xué)結(jié)構(gòu)式⑴所示的一種化合物，國際上通常采納的名稱 為(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基-1-己酸，分子式為C8H17N02。普瑞巴林又被稱為 (S)-(+)-3_(2-甲基丙基)-4_氨基丁酸或者(S)-(+)_3-異丁基Y-氨基丁酸。普瑞巴林 是一種商業(yè)化銷售的醫(yī)藥活性物質(zhì)，已知其可作為治療劑用于治療疼痛、抽搐和一般焦慮 相關(guān)的障礙和癲癇發(fā)作。 美國專利US6197819 (簡稱“819專利”)描述了普瑞巴林及其可用于制藥的鹽，并 對其制備提供兩種不同的合成方法。但這兩種方法路線都涉及到昂貴的和/或處理起來困 難的物質(zhì)，如(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-惡唑烷酮，η-丁基鋰和“疊氮化物”中間體。通 過引用將“819專利”并入本文。一些專利和專利申請公開(例如美國專利US5616793(簡稱“793專利”)，和國 際專利申請公開W02006/122258(簡稱“258公開”)，W02006/122255 (簡稱“255公開”) 和TO2006/121557(簡稱“557公開”))披露了一種更簡便的制備普瑞巴林的方法，如方 案1所示，這種方法是在溴和堿金屬氫氧化物存在條件下，通過化學(xué)式(II)的化合物 (R) - (-) -3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排進(jìn)行。 通過引用將“793專利”和“258、255及577公開”并入本文。 方案1但是，這種方法對于工業(yè)化實(shí)施并不理想，因?yàn)樗枰褂娩?，而溴具有非常大?毒性和腐蝕性。而且這種方法會產(chǎn)生不希望得到的副產(chǎn)物。就這方面而言，眾所周知雜質(zhì) 的存在會對藥物制劑的安全性和儲放期造成負(fù)面影響。借鑒方案1所述的合成方法(即將化學(xué)式(II)的化合物通過霍夫曼重排反應(yīng) 制備普瑞巴林的方法)，Hoekstra等人在《有機(jī)方法研發(fā)(Organic Process Research & Development)》1997，第1期，26-38頁上報道了使用次氯酸鈉作為溴的替代物的方法轉(zhuǎn)化率差。鑒于前面討論的情況，有必要提供適于工業(yè)化實(shí)施的制備普瑞巴林的改進(jìn)方法， 這種方法避免使用溴而且其所生產(chǎn)出的普瑞巴林基本不含雜質(zhì)。發(fā)明概要本發(fā)明提供了工業(yè)化可實(shí)施的制備化學(xué)式(I)的化合物(即普瑞巴林)的方法。 舉例來說，本發(fā)明的方法避免了使用溴，制備普瑞巴林的產(chǎn)率高，不希望得到的副產(chǎn)物含量 低。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備化學(xué)式(I)的普瑞巴林的方法，它通過將化 學(xué)式(II)表示的00-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸與次氯酸鈉反應(yīng)進(jìn)行。在另 一些實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供了基本不含雜質(zhì)的普瑞巴林和含普瑞巴林的藥物制劑。本發(fā)明的詳細(xì)描述在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林的方法 所述方法包括用化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲酰基甲基)-5_甲基己
酸 與次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)。在本發(fā)明的方法中，次氯酸鈉用來將化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲?；?甲基)-5_甲基己酸轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林。申請人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與Hoekstra 等人在《有機(jī)方法研發(fā)》1997，第1期，26-38頁上中所教授的正好相反，化學(xué)式(II)的化合 物的霍夫曼重排反應(yīng)在使用次氯酸鈉代替溴時可得到高產(chǎn)率的普瑞巴林。因?yàn)榇温人徕c與 溴相比更便宜而且更容易操作，所以本發(fā)明的方法適于工業(yè)規(guī)模。本發(fā)明的方法在合適的溶劑(包括混合溶劑)中進(jìn)行。符合本發(fā)明的典型 的溶劑包含水。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用次氯酸鈉從化學(xué)式(II)表示的 (R)-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5_甲基己酸制備化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林的方法，其中 的溶劑包含水。在另外一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種在堿性氫氧化物存在下用次氯酸鈉從 化學(xué)式(II)表示的化合物制備普瑞巴林的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，堿性氫氧化物為氫 氧化鈉。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨基甲?；谆?-5_甲 基己酸與次氯酸鈉反應(yīng)制備普瑞巴林是在水與氫氧化鈉的混合物中進(jìn)行。申請人:驚奇地發(fā)現(xiàn)，(i)使用一定摩爾當(dāng)量數(shù)的氫氧化鈉(例如少于約1. 3摩爾 當(dāng)量)，和(ii)在溫度大約50°C至大約70°C下進(jìn)行反應(yīng)，二者具有獨(dú)立而又相互補(bǔ)充的改 善化學(xué)式(II)的化合物的霍夫曼重排反應(yīng)，從而有效率地且含少量雜質(zhì)(特別是HPLC相 對保留時間為1. 3的雜質(zhì))地得到化學(xué)式(I)的普瑞巴林的作用。因此，以上描述的方法適于工業(yè)化實(shí)施，因?yàn)樗苊饬耸褂娩?，生產(chǎn)普瑞巴林的產(chǎn)率高而且不希望得到的副產(chǎn)物 含量少。申請人:發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)用次氯酸鈉將化學(xué)式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為化學(xué)式(I)的化合物 的反應(yīng)的溫度會帶來出人意料的好處。例如，當(dāng)將化學(xué)式(II)的化合物用次氯酸鈉在溫度 為大約40°c至大約50°C下進(jìn)行霍夫曼重排反應(yīng)時，會產(chǎn)生相當(dāng)可觀量的HPLC相對保留時 間為1. 3的不希望得到的雜質(zhì)(當(dāng)使用本文描述的HPLC條件時)。這些雜質(zhì)經(jīng)過多次重結(jié) 晶后仍會以制藥應(yīng)用不可接受的濃度存在。與之相對的是，當(dāng)將化學(xué)式(II)的化合物用次氯酸鈉在溫度為大約50°C至大約 70°C下進(jìn)行霍夫曼重排反應(yīng)時，HPLC相對保留時間為1. 3的雜質(zhì)(使用本文描述的HPLC條 件)的數(shù)量降低到幾乎檢測不到的水平，在某些情況下，所述雜質(zhì)降低到檢測不到的水平。所以，為符合本發(fā)明的要求，選擇反應(yīng)溫度和反應(yīng)條件以得到低的或者甚至檢測 不到水平的相對保留時間為1. 3的雜質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備化學(xué)式(I)普瑞巴林的方法，所述的方法 包括用化學(xué)式(II)表示的00-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸與次氯酸鈉在溫度 為大約50°C至大約70°C下進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施本發(fā)明的方法的典型的反應(yīng)溫度為大約50°C至大約70°C。在優(yōu)選的實(shí)施方 案中，本發(fā)明的方法在大約60°C的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括在大約50°C至大約70°C下，優(yōu)選60°C下進(jìn) 行反應(yīng)之前，先用化學(xué)式(II)表示的化合物與次氯酸鈉在大約5°c至大約10°C的溫度下接 觸的步驟。次氯酸鈉與化學(xué)式(II)表示的化合物的反應(yīng)是放熱的。因此，為符合本發(fā)明的 要求，在將次氯酸鈉在大約5°C至大約10°C的溫度下加到化學(xué)式(II)表示的化合物中時， 次氯酸鈉的加料須經(jīng)過一段時間以保證反應(yīng)混合物的溫度維持在大約5°C至大約10°C。申請人:驚奇地發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)根據(jù)本發(fā)明的將化學(xué)式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為化學(xué)式(I) 的化合物的反應(yīng)中所用的次氯酸鈉的量會帶來出人意料的好處。例如，當(dāng)化學(xué)式(II)的化 合物在少于約1. 3摩爾當(dāng)量的次氯酸鈉存在的情況下進(jìn)行霍夫曼重排時，由反應(yīng)得到普瑞 巴林的產(chǎn)率出人意料地從約60%增長到約70%。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林的方法，所述 的方法包括用化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5_甲基己酸與少于約 1. 3摩爾當(dāng)量的次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明的典型的方法中使用少于大約1. 3摩爾當(dāng)量的次氯酸鈉。在優(yōu)選的實(shí)施方 案中，使用的次氯酸鈉的量為大約0.9摩爾當(dāng)量到大約1. 1摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選的次氯酸鈉使 用量為大約0. 95摩爾當(dāng)量。在另外一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林的方法， 所述的方法包括用化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5_甲基己酸與(i) 少于約1. 3摩爾當(dāng)量的次氯酸鈉，和(ii)在大約50°C至大約70°C溫度下進(jìn)行反應(yīng)。相應(yīng) 地，在這樣的一些實(shí)施方案中，次氯酸鈉的用量和反應(yīng)的溫度也可以根據(jù)以上所述進(jìn)行改 變。例如，反應(yīng)優(yōu)選在60°C下進(jìn)行，次氯酸鈉的使用量優(yōu)選為大約0.9摩爾當(dāng)量到大約1. 1 摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選的次氯酸鈉使用量為大約0. 95摩爾當(dāng)量。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括分離普瑞巴林的步驟，具體為在溫度大約30°C至大約35°C下，用無機(jī)酸處理反應(yīng)混合物使其pH值達(dá)到大約5. 0至大約5. 5。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括從異丙醇和水的混合物中結(jié)晶出普瑞巴林 的步驟。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化學(xué)式(I)表示的普 瑞巴林。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過用化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)-3-(氨 基甲?；谆?-5_甲基己酸與次氯酸鈉在大約50°C至大約70°C溫度下(優(yōu)選在大約 600C )進(jìn)行反應(yīng)得到的化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林。在另外一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過用化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨 基甲?；谆?-5_甲基己酸與少于約1.3摩爾當(dāng)量次氯酸鈉(優(yōu)選大約0.9摩爾當(dāng)量到 大約1. 1摩爾當(dāng)量的次氯酸鈉，最優(yōu)選大約0. 95摩爾當(dāng)量的次氯酸鈉)進(jìn)行反應(yīng)得到的化 學(xué)式⑴表示的普瑞巴林。在另外一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過用化學(xué)式(II)表示的(R)-(-)_3-(氨 基甲?；谆?-5_甲基己酸與次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)得到的化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林，其中 的反應(yīng)溫度和次氯酸鈉使用量如本文中所描述進(jìn)行調(diào)節(jié)。典型地，符合本發(fā)明的普瑞巴林基本上不含HPLC相對保留時間為1. 3的雜質(zhì)。本申請實(shí)施例中所描述的HPLC條件闡述了一種檢測本發(fā)明的方法所產(chǎn)生的雜質(zhì) 的測試方法。因此，為符合本發(fā)明的要求，采用HPLC方法測定普瑞巴林的純度，包括對由本 發(fā)明的方法制備的普瑞巴林所含HPLC相對保留時間為1. 3的雜質(zhì)的存在進(jìn)行分析。在一 個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用了下述的HPLC條件分析普瑞巴林。通過混合(大約)76份 體積的流動相A和24份體積的流動相B制備出雙組分的流動相(A B)。組分A是通過 溶解0. 58克一元磷酸銨和1. 83克高氯酸鈉于1000克水中并用高氯酸調(diào)節(jié)pH值至1. 8制 得。組分B為乙腈。普瑞巴林的試樣在流動相A中制備，并通過一個裝備有波長215納米 UV檢測監(jiān)測的反相色譜柱進(jìn)行色譜分析。典型地，符合本發(fā)明的普瑞巴林含少于0. 5%的HPLC相對保留時間為1. 3 (用本文 所描述的HPLC條件)的雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的普瑞巴林含少于0. 25%的所述 的雜質(zhì)。在一些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的普瑞巴林含所述的雜質(zhì)少于0. 1%，最優(yōu) 選用本文所描述的HPLC條件檢測不到HPLC相對保留時間為1. 3的雜質(zhì)。在另外一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了僅含根據(jù)本發(fā)明制備的普瑞巴林，或包含 根據(jù)本發(fā)明制備的普瑞巴林以及其它成分(例如，賦形劑或其它活性成分)的藥物制劑。以下的一些實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明，但是不應(yīng)認(rèn)為這些實(shí)施例以任何方式限 制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例下述的HPLC方法用來測試存在的雜質(zhì)。通過混合76份體積的流動相A和24份 體積的流動相B制備出雙組分的流動相(A B)。其中組分A是通過溶解0.58克一元磷 酸銨和1. 83克高氯酸鈉于1000克水中并用高氯酸調(diào)節(jié)pH值至1. 8再經(jīng)過濾和脫氣制得； 組分B為乙腈。普瑞巴林試樣(30微升，20毫克/毫升)用流動相A制備，并在室溫下用 Symmetry C18柱(5微米；250x4. 6毫米)進(jìn)行色譜分析，該柱配有波長215納米UV檢測監(jiān) 測，流速為0. 6毫升/分鐘。色譜圖在等度模式至少運(yùn)行40分鐘。
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普瑞巴林和雜質(zhì)的HPLC大致保留時間和相對保留時間如下表所示。 實(shí)施例1此實(shí)施例闡釋了一個符合本發(fā)明實(shí)施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學(xué)式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。再按順序向反?yīng)器中加入47. 38 克(0. 253摩爾)的化學(xué)式(II)表示的化合物和56. 85克水。攪拌混合物得到一濃稠懸浮液，冷卻至5-10°C。在約25分鐘內(nèi)邊攪拌邊向懸浮液中滴加24. 07克(0. 301摩爾，1. 2摩爾當(dāng) 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應(yīng)器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ?按順序向反應(yīng)器中加入274. 23克(0. 329摩爾，1. 3摩爾當(dāng)量)的8. 93% w/w的次氯酸鈉 水溶液，22. 74克水和34. 12克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學(xué)式(II)表示的化合物的水 溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持?jǐn)嚢枳尫磻?yīng)升溫。在大約25°C左右自發(fā)的放熱反應(yīng)開 始，使反應(yīng)溫度升至40-50°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度40-50°C保持1小時，為 維持溫度可根據(jù)需要加熱。經(jīng)過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約82克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達(dá)到 5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸浮液形成。然后將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用23. 69克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用 23. 69克冷水洗滌，得到27. 93克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 14. 95%，估計干物 質(zhì)量23. 75克，產(chǎn)率58. 9% )。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ侔错樞蛳蚍磻?yīng)器中加入24. 44 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質(zhì)量20. 79克)，81. 60克異丙醇和 62. 37克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。
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過濾懸浮液，用16. 32克異丙醇洗滌收集的固體，得到18. 53克濕的，白色的普瑞 巴林(L0D 4. 35%，估計干物質(zhì)量17. 72克，產(chǎn)率85. 2% )0色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 03%，雜質(zhì)RRT 1. 3 0. 22%。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。再按順序向反?yīng)器中加入15.46 克按前述步驟制得的濕普瑞巴林(估計干物質(zhì)量14. 79), 58. 01克異丙醇和51. 73克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 75-80°C并過濾除去不溶顆粒。將此溶液再進(jìn)一步冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小 時。過濾懸浮液，用11. 61克異丙醇洗滌收集的固體，得到13. 36克濕的，白色的普瑞 巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到13. 11克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 0. 08%，產(chǎn)率88· 6% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 37%，雜質(zhì)RRT 1. 3 0. 19%。這些試驗(yàn)結(jié)果證明，根據(jù)本發(fā)明的方法能以高產(chǎn)率制造出基本上不含HPLC相 對保留時間為1.3的雜質(zhì)的化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質(zhì)含量低于大約 0. 20%。實(shí)施例2此實(shí)施例闡釋了一個符合本發(fā)明實(shí)施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學(xué)式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。再按順序向反?yīng)器中加入29. 08 克(0. 155摩爾)的化學(xué)式(II)表示的化合物和34. 90克水。攪拌混合物得到一濃稠懸浮 液，冷卻至5-10°C。在約25分鐘內(nèi)邊攪拌邊向懸浮液中滴加14.91克(0. 186摩爾，1.2摩爾當(dāng) 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應(yīng)器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。?按順序向反應(yīng)器中加入144. 02克(0. 171摩爾，1. 1摩爾當(dāng)量)的8. 83% w/w的次氯酸鈉 水溶液，13. 95克水和20. 94克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學(xué)式(II)表示的化合物的水 溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持?jǐn)嚢枳尫磻?yīng)升溫。在大約25°C左右自發(fā)的放熱反應(yīng)開 始，使反應(yīng)溫度升至49°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度40-50°C保持1小時，為維 持溫度可根據(jù)需要加熱。經(jīng)過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約50克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達(dá)到 5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸浮液形成。將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。
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過濾懸浮液，用14. 54克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用 14. 54克冷水洗滌，得到20. 19克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 14. 51%，估計干物 質(zhì)量17. 26克，產(chǎn)率69. 8% )。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ侔错樞蛳蚍磻?yīng)器中加入18.09 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質(zhì)量15. 47克)，60. 72克異丙醇和 54. 15克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液進(jìn)一步 冷卻到5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用5. 5克水和5. 6克異丙醇洗滌收集的固體，得到14. 49克濕的，白 色的普瑞巴林(L0D 9. 57%，估計干物質(zhì)量13. 10克，產(chǎn)率84. 7% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 45%，雜質(zhì)RRT 1. 3 0. 21%.在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ侔错樞蛳蚍磻?yīng)器中加入12.47 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質(zhì)量11. 28克)，44. 27克異丙醇和 56. 39克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用4. 7克水和4. 8克異丙醇洗滌收集的固體，得到10. 66克濕的，白 色的普瑞巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到9. 48克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 11. 07%，產(chǎn)率84. 0% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 63%，雜質(zhì)RRT 1. 3 0. 17%.這些試驗(yàn)結(jié)果證明，根據(jù)本發(fā)明的方法能以高產(chǎn)率制造出基本上不含HPLC相 對保留時間為1.3的雜質(zhì)的化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質(zhì)含量低于大約 0. 20%。實(shí)施例3此實(shí)施例闡釋了一個符合本發(fā)明實(shí)施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學(xué)式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。再按順序向反?yīng)器中加入12.00 克(0. 064摩爾)的化學(xué)式(II)表示的化合物和14. 4克水。攪拌混合物得到一濃稠懸浮液，冷卻至5-10°C。在約20分鐘內(nèi)邊攪拌邊向懸浮液中滴加6. 15克(0.077摩爾，1.2摩爾當(dāng)量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應(yīng)器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。?按順序向反應(yīng)器中加入70. 24克(0.083摩爾，1.3摩爾當(dāng)量)的8. 83% w/w的次氯酸鈉水 溶液，5. 76克水和8. 64克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學(xué)式(II)表示的化合物的水溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持?jǐn)嚢枳尫磻?yīng)升溫。在大約25°C左右自發(fā)的放熱反應(yīng)開 始，使反應(yīng)溫度升至大約40°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度70士2°C保持1小時， 為維持溫度可根據(jù)需要加熱。經(jīng)過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約21克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達(dá)到
5.0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸浮液形成。將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用6. 00克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用
6.00克冷水洗滌，得到6. 94克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 14. 44%，估計干物質(zhì) 量5. 94 克，產(chǎn)率58. 2% )。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的 滴液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。再按順序向反?yīng)器中加入 5. 84克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質(zhì)量4. 99克)，19. 59克異丙醇和 17. 47克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一個黃色的溶液。將此溶液冷卻到 5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用1. 77克水和1. 80克異丙醇洗滌收集的固體，得到4. 27克濕的，白 色的普瑞巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥，得到4. 18克干的，白色的普瑞巴林 (L0D 2. 00%，產(chǎn)率83· 9% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 26%，雜質(zhì)RRT 1.3 0.01%0這些試驗(yàn)結(jié)果證明，根據(jù)本發(fā)明的方法能以高產(chǎn)率制造出基本上不含HPLC相對 保留時間為1. 3的雜質(zhì)的化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質(zhì)含量在僅僅單次從 異丙醇和水混合物中結(jié)晶后為0. 01%。實(shí)施例4此實(shí)施例闡釋了一個符合本發(fā)明實(shí)施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學(xué)式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ侔错樞蛳蚍磻?yīng)器中加入56. 38 克(0. 301摩爾)的化學(xué)式(II)表示的化合物和67. 66克水。攪拌混合物，得到一濃稠懸 浮液，冷卻至5-10°C。在約25分鐘內(nèi)邊攪拌邊向懸浮液中滴加28. 92克(0. 362摩爾，1. 2摩爾當(dāng) 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌混合物20分鐘。在另一個500毫升圓底三頸反應(yīng)器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ?按順序向反應(yīng)器中加入206. 90克(0. 316摩爾，1. 05摩爾當(dāng)量)的11. 38% w/w的次氯酸 鈉水溶液，27. 06克水和40. 59克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學(xué)式(II)表示的化合物的水
10溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持?jǐn)嚢枳尫磻?yīng)升溫。在大約25 °C左右自發(fā)的放熱反應(yīng)開 始，使反應(yīng)溫度升至40-50°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度60 士 2°C保持1小時，為 維持溫度可根據(jù)需要加熱。經(jīng)過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約 92克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達(dá)到5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸 浮液形成。將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用28. 19克冷的5% w/w的氯化鈉水溶液洗滌收集的固體，接著用 28. 19克冷水洗滌，得到41. 04克濕的，淡橘黃色的粗制普瑞巴林(L0D 12. 44%，估計干物 質(zhì)量35. 93克，產(chǎn)率74. 9% )。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 液漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ侔错樞蛳蚍磻?yīng)器中加入41. 04 克按前述步驟制得的濕的粗制普瑞巴林(估計干物質(zhì)量35. 93克)，141. 03克異丙醇和 125. 76 克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。由此得到一種黃色的溶液。將此溶液冷卻到 75-80°C并過濾掉不溶的顆粒。再進(jìn)一步將溶液冷卻到5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小 時。過濾懸浮液，用28. 21克異丙醇洗滌收集的固體，得到32. 35克濕的，白色的普瑞 巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到30. 13克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 6. 87%，產(chǎn)率83· 9% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 63%，雜質(zhì)RRT 1. 3 測不到。這些試驗(yàn)結(jié)果證明，根據(jù)本發(fā)明的方法能以高產(chǎn)率制造出基本上不含HPLC相對 保留時間為1.3的雜質(zhì)的化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林，其中所述的雜質(zhì)含量在僅僅單次從 異丙醇和水混含物中結(jié)晶后測不到。實(shí)施例5此實(shí)施例闡釋了一個符合本發(fā)明實(shí)施方案的制備(S)-(+)_3-氨甲基-5-甲 基-ι-己酸(即化學(xué)式⑴的普瑞巴林)的方法。在一個1升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一個500毫升壓力平衡的滴 加漏斗，一支溫度計和一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ侔错樞蛳蚍磻?yīng)器中加入43. 16 克(0. 231摩爾)的化學(xué)式(II)表示的化合物和51. 79克水。攪拌混合物，得到一濃稠懸 浮液，冷卻至5-10°C。在約30分鐘內(nèi)邊攪拌邊向懸浮液中滴加22. 13克(0. 277摩爾，1. 2摩爾當(dāng) 量)50% w/w的氫氧化鈉溶液，保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，再繼續(xù)攪拌混合物30分 鐘。在另一個250毫升圓底三頸反應(yīng)器上，裝上一個葉片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。?在5-10°C按順序向反應(yīng)器中加入158. 57克(0. 219摩爾，0. 95摩爾當(dāng)量)的10. 28% w/w 的次氯酸鈉水溶液，20. 72克水和31. 08克50% w/w的氫氧化鈉水溶液。
將這樣制備的次氯酸鈉堿液通過滴液漏斗滴加到化學(xué)式(II)表示的化合物的水 溶液中，同時保持溫度為5-10°C。滴加完畢后，撤去冷卻，保持?jǐn)嚢枳尫磻?yīng)升溫。在大約25°C左右自發(fā)的放熱反應(yīng)開 始，使反應(yīng)溫度升至40-50°C。放熱一旦消退，將混合物加熱至溫度60 士 2°C保持1小時，為 維持溫度可根據(jù)需要加熱。經(jīng)過這段時間加熱后，將混合物冷卻到30_35°C。保持溫度在30_35°C，加入大約 70克的35% w/w的高氯酸水溶液，直至pH值達(dá)到5. 0-5. 5。在加入過程中觀察到桃紅色懸 浮液形成。然后將此懸浮液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用25.0克冷水洗滌收集的固體，接著用19. 63克冷的異丙醇洗滌， 得到30. 64克濕的，桃紅色的粗制普瑞巴林(L0D 2. 00%，估計干物質(zhì)量30. 03克，產(chǎn)率 81. 8% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林98. 42%，雜質(zhì)RRT 1.3 0.01%0在一個500毫升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一支溫度計和一個葉 片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾摺Ｔ侔错樞蛳蚍磻?yīng)器中加入30. 64克按前述步驟制得的濕的粗 制普瑞巴林(估計干物質(zhì)量30. 03克)，117. 87克異丙醇和105. 11克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。將此溶液冷卻到5-10°C，并在此溫度下攪拌1 小時。過濾懸浮液，用12.97克異丙醇和12. 90克水的混合物洗滌收集的固體，得到 27. 09克濕的，偏白色的普瑞巴林(L0D 1. 56%，估計干物質(zhì)量26. 67克，產(chǎn)率88. 8% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 79%，雜質(zhì)RRT 1.3 0.01%0在一個500毫升圓底四頸反應(yīng)器上，裝上一個回流冷凝器，一支溫度計和一個葉 片式攪拌器，并用氮?dú)獯祾?。再按順序向反?yīng)器中加入27. 09克按前述步驟制得的濕的粗 制普瑞巴林(估計干物質(zhì)量26. 67克)，104. 68克異丙醇和93. 35克水。加熱懸浮液至回流，直至完全溶解。將此溶液冷卻到75-80°C并過濾掉不溶的顆 粒。再進(jìn)一步將溶液冷卻到5-10°C，然后在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，用11.52克異丙醇和11. 46克水的混合物洗滌收集的固體，得到 25. 50克濕的，白色的普瑞巴林。將濕固體在真空條件下60°C溫度下干燥4小時，得到23. 92克干的，白色的普瑞巴 林(L0D 6. 19%，產(chǎn)率89. 7% )。色譜分析純度(HPLC)普瑞巴林99. 80%，雜質(zhì)RRT 1. 3 測不到。這些試驗(yàn)結(jié)果證明，根據(jù)本發(fā)明的方法能以高產(chǎn)率制造出基本上不含HPLC相對 保留時間為1. 3的雜質(zhì)的化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林，以致于所述的雜質(zhì)含量在僅僅2次 從異丙醇和水混合物中結(jié)晶后測不到。所有在此引用的文獻(xiàn)，包括出版物，專利申請和專利都通過引用按相同的程度合 并到本申請中，就好像每篇文獻(xiàn)都單獨(dú)且明確地被說明以通過引用被并入，并且被整體地 在本申請中闡明。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在此得到了描述，包括發(fā)明人所知的最好的實(shí)施本發(fā)明的 模式。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀了上文描述后也會對這些優(yōu)選實(shí)施方案的變化明白了解。發(fā)
12明人希望技術(shù)人員能恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用這些變化，也有意使本發(fā)明能以有別于在此所特別描述的 方式得以付諸實(shí)踐。因此，根據(jù)適用法律所允許的，本發(fā)明包括了所附權(quán)利要求中引述的主 題的所有變化和等價體。此外，以上所述要素的任何組合及其所有可能變化都在本發(fā)明保 護(hù)范圍之內(nèi)，除非在本文或者其它地方明確作了與此相反的說明。
1權(quán)利要求
一種制備化學(xué)式(I)表示的普瑞巴林的方法所述方法包括使化學(xué)式(II)表示的(R) ( ) 3 (氨基甲?；谆? 5 甲基己酸在大約50℃至大約70℃的溫度下與次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)。FSB00000199863900011.tif,FSB00000199863900012.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述溫度為大約60°C。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述次氯酸鈉用量少于大約1. 3摩爾當(dāng)量。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述次氯酸鈉用量為大約0. 90摩爾當(dāng)量至大約1. 1摩爾當(dāng)
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述次氯酸鈉用量為大約0.95摩爾當(dāng)量。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在含水的溶劑中進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在堿性氫氧化物存在下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述反應(yīng)在堿性氫氧化物存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿性氫氧化物為氫氧化鈉。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿性氫氧化物為氫氧化鈉。
11.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其還包括在大約50°C至大約70°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng) 之前，先用化學(xué)式(II)表示的化合物與次氯酸鈉在大約5°C至大約10°C的溫度下接觸的步馬聚ο
12.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其還包括用無機(jī)酸在大約30°C至大約35°C的溫度下 處理反應(yīng)混合物，使其PH值達(dá)到大約5. 0至5. 5，從而分離出普瑞巴林的步驟。
13.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其還包括從異丙醇和水的混合物中結(jié)晶出制得的普 瑞巴林的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法制備的普瑞巴林。
15.權(quán)利要求14的普瑞巴林，其中所述普瑞巴林基本上不含HPLC相對保留時間為1.3 的雜質(zhì)。
16.基本上不含HPLC相對保留時間為1.3的雜質(zhì)的普瑞巴林。
17.含根據(jù)權(quán)利要求14的普瑞巴林的制劑。
18.含根據(jù)權(quán)利要求15的普瑞巴林的制劑。
19.含根據(jù)權(quán)利要求16的普瑞巴林的制劑。
全文摘要
本發(fā)明所涉及的是適于工業(yè)化合成普瑞巴林的一些方法，即按本文所述用次氯酸鈉由(R)-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸合成普瑞巴林。此外，本發(fā)明還涉及了基本上不含雜質(zhì)的普瑞巴林以及含普瑞巴林的藥物組合物。
文檔編號C07C229/08GK101910111SQ200880123266
公開日2010年12月8日 申請日期2008年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者B·曼吉昂 申請人:麥迪化學(xué)股份有限公司