專利名稱：非對映選擇性轉化手性亞胺的方法
非對映選擇性轉化手性亞胺的方法本發(fā)明涉及一種通過在氫氣和非均相含銅催化劑存在下轉化式I的手性亞胺而 將式I的亞胺非對映選擇性轉化成式II的胺的方法 其中R1、R2各自為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代鏈烯基、 C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6鏈烯氧羰基、C3-C6炔氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨 基羰基、C3-C6鏈烯基氨基羰基、C3-C6炔基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰氨基羰基、二 -C1-C6烷 基氨基羰基、N-C3-C6鏈烯基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷基氨基羰基、 N-C1-C6烷氧基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6鏈烯基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、N-C3-C6炔 基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫羰基、二 -C1-C6烷基氨基硫羰基或C1-C6烷基 幾基-C1-C6焼基，其中所述烷基、環(huán)烷基和烷氧基可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個下 列基團氰基、羥基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4 燒氧基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4燒硫基、氨基、C1-C4燒基氨基、二 -C1-C4燒基氨基、 C1-C4烷基羰基氨基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二 -C1-C4烷 基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4鏈烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4鹵代烷 基、芳基-C2-C4鹵代鏈烯基、芳基-C3-C4鹵代炔基、芳基-C1-C4羥烷基、芳基羰基-C1-C4烷 基、芳基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、芳基羰氧基-C1-C4烷基、芳氧羰基-C1-C4烷基、芳氧 基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亞磺酰基-C1-C4烷基、芳基 磺?；?C1-C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C2-C4炔基、雜環(huán) 基-C1-C4鹵代烷基、雜環(huán)基-C2-C4鹵代鏈烯基、雜環(huán)基-C3-C4鹵代炔基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷 基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、 雜環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氨基-C1-C4烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4 烷基、雜環(huán)基亞磺?；?C1-C4烷基、雜環(huán)基磺?；?C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、硝基,C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基W1-C6羥烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰 基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6 烷基氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、羥基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷 氧基、氨基X1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基A1-C6商代烷基磺酰氨基、C1-C6燒基氨基羰基氨基、二 -C1-C6燒基氨基羰基氨基、芳基禾口芳基-C1-C6燒基；其中基團R1和R2相互不同；R3 SC1-C6 烷基；R4為可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團的芳基氰基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基 羰基、C1-C6燒氧羰基、C1-C6燒基氨基、二 -C1-C6燒基氨基、芳基禾口芳基-C1-C6燒基；*表示S或R構型，和**表示S和/或R構型。在文獻中對于亞氨基氮上的取代基具有手性的手性亞胺在氫氣和氧化鉬、碳載鈀 等存在下非對映選擇性轉化成對應胺經常有描述。EP 443606描述了光學活性1_苯基乙基 胺與4-(4-甲氧基苯基)-2- 丁酮反應并隨后在碳載鈀存在下用氫氣氫化(實施例4)。已知亞氨基氮上的取代基具有手性的亞胺非對映選擇性氫化成對應胺可以在鎳 骨架催化劑(Raney 型)存在下進行。EP 443606同樣描述了光學活性1-苯基乙基胺與 4-(4-甲氧基苯基)-2_ 丁酮反應并隨后在阮內鎳存在下用氫氣氫化(實施例1B)。這些方法中的缺點是氫化的非對映選擇性有時差和/或難以除去鎳骨架催化劑 (Raney 型)。WO 01/09080進一步描述了一種通過使環(huán)狀酮與手性胺反應成對應的亞胺以及隨 后使該亞胺在含銅催化劑，尤其是亞鉻酸銅存在下進行催化氫化而順式選擇性制備舍曲林 (sertraline)型環(huán)狀胺的方法。本發(fā)明的目的是提供一種將亞氨基氮上的取代基具有手性的手性亞胺非對映選 擇性轉化成對應胺的通用方法，該方法不具有上述缺點。按照上述目的，已經發(fā)現(xiàn)在式I的手性亞胺形成式II的胺的反應中非對映選擇性 和/或轉化率可以在使用包含鎳、鈷和/或鋅并且額外包含銅的非均相催化劑時得到改善。本發(fā)明方法由式I的手性亞胺開始，其中亞氨基氮上的取代基(-C女HR3R4)呈R 或S構型。該反應通常在溶劑中進行。然而，還可以在本體中進行該反應，尤其當式I的亞胺 在反應溫度下為液體時。所用溶劑是在反應條件下呈惰性的溶劑，如醇類，例如甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、丙二醇等，芳烴類，例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等， 氯代烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯甲烷、氯苯等，醚類如乙醚、甲基叔丁基 醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二噁烷，偶極非質子溶劑如N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán) 丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，或其混合物。優(yōu)選在醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、丙二醇等，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇，或芳族烴類如苯、甲苯、乙 苯、二甲苯等，優(yōu)選甲苯或乙苯，或其混合物中進行該反應。亞胺與溶劑的重量比可以在寬范圍內變化。其通常為0.01-99%，優(yōu)選0. 1-95%, 尤其是1_90%，更優(yōu)選10-70%，格外優(yōu)選15-60%。該反應通常在室溫至反應混合物的回流溫度，通常是室溫至200 V的溫度下進行。該反應通常在標準壓力至200巴，優(yōu)選40-150巴，尤其是50-100巴的壓力下進 行?？梢苑侄位蜻B續(xù)將壓力提高到所需壓力。氫氣或含氫氣流的氫氣可完全或部分反應。在后一情況下，可能有利的是視情況而定部分或完全循環(huán)該氣流或將其再循環(huán)。在所用含銅催化劑在反應之前活化的情況下， 該氣流也可以用于該目的。通常使用工業(yè)級質量的氫氣。然而，氫氣還可以以含氫氣體形式使用，即作為惰性 氣體如氮氣、氦氣、氖氣、氬氣或二氧化碳，優(yōu)選氮氣或氬氣的混合物。本發(fā)明的反應在非均相含銅催化劑存在下進行。該非均相含銅催化劑優(yōu)選基于該催化劑的總重量包含0.1-95 重量 ％銅；0. 1-85重量％至少一種選自鎳、鈷和鋅的金屬；0-15重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲；其中重量百分數(shù)的總和不超過100%。該非均相含銅催化劑通常包含載體材料。有用的載體材料包括碳，例如活性炭、石 墨或碳黑，或多孔金屬氧化物。合適的多孔金屬氧化物實例是氧化鋁、二氧化硅、鋁硅酸鹽、 二氧化鈦、二氧化鋯、氧化鎂或其混合物，優(yōu)選氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。然而，還可以 使用磷酸鋁、富鋁紅柱石、硅藻土、鐵鋁氧石和鋁酸鉀作為載體材料。上述催化活性金屬和合適的話促進劑在該非均相含銅催化劑中的總重量基于其 總重量尤其為至多95重量％，優(yōu)選至多90重量％。在另一實施方案中，該非均相含銅催化劑為未負載催化劑。在一個實施方案中，該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量包含1-90 重量 ％銅；0. 1-80重量％至少一種選自鎳、鈷和鋅的金屬；0-15重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、
錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量尤其包含2-85 重量 ％銅；0. 1-80重量％至少一種選自鎳、鈷和鋅的金屬；0-15重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。在另一實施方案中，該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量包含2-50 重量 ％銅；0-30重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；0.5-50 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量優(yōu)選包含5-40 重量 ％銅；0-30重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；5-50 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量尤其包含10-35 重量 ％銅；0-30重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；10-45 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量更優(yōu)選包含10-35 重量 ％銅；10-40 重量 ％鋅；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該含銅催化劑尤其優(yōu)選僅包含銅和鋅作為催化活性金屬，尤其是在每種情況下 (但獨立地)基于催化劑的總重量為5-50重量％，更優(yōu)選10-45重量％，尤其優(yōu)選20-40重 量％。載體材料優(yōu)選多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量包含2-50 重量 ％銅；0.1-70 重量 ％鎳；0-30重量％至少一種選自鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量優(yōu)選包含2-40 重量％銅；1-65 重量％鎳；0-10重量％至少一種選自鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量尤其包含2-25 重量％銅；3-60 重量％鎳；0-10重量％至少一種選自鈷和鋅的金屬；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量更優(yōu)選包含2-25 重量 ％銅；3-50 重量％鎳；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲，優(yōu)選鉬。該含銅催化劑優(yōu)選僅包含銅和鎳作為催化活性組分，尤其是在每種情況下(但獨立地)基于催化劑的總重量為2-15重量％，更優(yōu)選2-10重量％，尤其優(yōu)選3-8重量％。載 體材料優(yōu)選多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。同樣優(yōu)選該含銅催化劑僅包含銅、鎳和鉬作為催化活性金屬或促進劑，尤其是基 于催化劑的總重量為2-25重量％的銅、20-60重量％的鎳、0. 01-5重量％的鉬，更優(yōu)選5_20 重量％銅、30-50重量％鎳、0. 1-2重量％鉬，尤其優(yōu)選10-15重量％銅、35-45重量％鎳、 0. 5-1. 5重量％鉬。載體材料優(yōu)選多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量包含2-40 重量 ％銅；0. 1-80重量％至少一種選自鎳和鈷的金屬；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量優(yōu)選包含2-40 重量 ％銅；0.1-40 重量 ％鎳；0.1-40 重量 ％鈷；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量尤其包含2-30 重量 ％銅；0.5-35 重量％鎳；0.5-35 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量更優(yōu)選包含2-20 重量％銅；1-30 重量％鎳；1-30 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲，優(yōu)選鉬。該含銅催化劑優(yōu)選僅包含銅、鎳和鈷作為催化活性金屬，尤其是基于催化劑的總 重量為2-25重量％的銅和在每種情況下獨立地為1-35重量％的鎳和/或鈷，更優(yōu)選2-20 重量％銅和在每種情況下獨立地為10-30重量％的鎳和/或鈷，尤其優(yōu)選5-15重量％銅和 在每種情況下獨立地為15-25重量％的鎳和/或鈷。載體材料優(yōu)選多孔金屬氧化物，尤其 是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。同樣優(yōu)選該含銅催化劑僅包含銅、鎳和鈷作為催化活性金屬，更優(yōu)選基于催化劑 的總重量為2-10重量％的銅和在每種情況下獨立地為1-10重量％的鎳和/或鈷，尤其優(yōu) 選2-5重量％銅和在每種情況下獨立地為2-5重量％的鎳和/或鈷。載體材料優(yōu)選多孔金 屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量包含
2-40 重量％銅；0.1-80 重量 ％鈷；0-15重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量尤其包含2-20 重量％銅；2-20 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量更優(yōu)選包含2-15 重量％銅；2-15 重量％鈷；0-5重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該含銅催化劑優(yōu)選僅包含銅和鈷作為催化活性金屬，尤其是在每種情況下(但獨 立地)基于該催化劑的總重量為2-15重量％，更優(yōu)選3-10重量％，尤其優(yōu)選3-8重量％。 該載體材料優(yōu)選為多孔金屬氧化物，尤其是氧化鋁、二氧化鈦或二氧化鋯。在另一實施方案中，該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量包含5-40 重量％銅；20-80 重量％鈷；0-15重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、 錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲。該非均相含銅催化劑基于該催化劑的總重量更優(yōu)選包含10-25 重量 ％銅；40-70 重量％鈷；0. 1-15重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、 鎢、錸、鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲，優(yōu)選鉬、錳和磷。該含銅催化劑優(yōu)選僅包含銅、鈷、鉬和錳作為催化活性金屬或促進劑，尤其是基于 催化劑的總重量為5-40重量％的銅、30-80重量％的鈷和在每種情況下獨立地為0. 1-15 重量％的鉬、錳和磷，更優(yōu)選10-35重量％銅、40-75重量％鈷和在每種情況下獨立地為 0. 5-15重量％的鉬、錳和磷，尤其優(yōu)選12-25重量％銅，45-60重量％鈷和在每種情況下獨 立地為0. 5-15重量％的鉬、錳和磷。在特殊實施方案中，該催化劑為未負載催化劑。該催化劑通常的BET表面積(根據DIN 66131測定)為50-150m2/g，優(yōu)選 70-130m2/g，尤其是75-120m2/g。該催化劑的孔體積(借助Hg孔度法根據DIN 66133測定) 為 0. 1-0. 4ml/g，優(yōu)選 0. 15-0. 35ml/g，尤其是 0. 15-0. 3ml/g。然而，該催化劑還可以通過常規(guī)方法(A. Farkas, Ullmann' sEncyclopedia Of Industrial Chemistry, Electronic Release 2000,第 5· 3、5· 4、5· 6_5· 10 章)制備。例如，可以由在煅燒時轉化成特定載體的氧化物的對應化合物制備該載體。為此， 氫氧化物、碳酸鹽和羧酸鹽尤其合適。氧化物或在煅燒時轉化成特定載體的氧化物的對應前體可以通過本身已知的方法制備，例如通過溶膠-凝膠方法、通過沉淀、對應羧酸鹽的脫 水、干混、淤漿化或噴霧干燥。在沉淀中，通常使用鋁、鈦、鋯等的可溶性鹽，例如對應的鹵化 物，優(yōu)選氯化物，醇鹽，硝酸鹽等，優(yōu)選鋁、鈦、鋯等的硝酸鹽。此外，可以通過常規(guī)方法向載 體中摻入穩(wěn)定劑。同樣可以向載體中摻入促進載體成型的助劑，例如石墨或硬脂酸。這之 后進行成型。通常通過常規(guī)方法制備擠出物、片、球、碎屑、單塊等。煅燒通常使用空氣或空氣和氮氣的混合物在300-800°C，優(yōu)選500-600°C的溫度 下進行。可能有利的是向空氣或空氣/氮氣混合物中加入水蒸氣?，F(xiàn)在可以將本發(fā)明的催化活性金屬和/或促進劑施用于該載體上。該載體通常用 對應金屬前體或促進劑前體的溶液浸漬或在其中飽和。浸漬可以通過初濕含浸法進行，其 中將載體的孔體積用約相同體積的浸漬溶液填充以及-合適的話在熟化之后-干燥該載 體；或者使用過量溶液，此時該溶液的體積大于該載體的孔體積。此時將該載體與浸漬溶液 混合并攪拌足夠長時間。將過量浸漬溶液抖去、離心分離或通過過濾除去。視情況而定，加 入酸、中性鹽或堿也可促進浸漬/飽和。該載體的徹底浸漬視情況而定可以通過例如在浸 漬/飽和過程中加熱該溶液、加入表面活性物質或抽空該載體而實現(xiàn)。此外，可以用合適前 體的溶液噴霧該載體。此時，用合適金屬前體和/或促進劑前體的溶液處理合適的載體，使 得載體吸收該溶液。然而，其他本領域熟練技術人員已知的制備方法如化學氣相淀積、溶膠浸漬等也 是可能的。合適的金屬前體和/或促進劑前體是對應的可溶性金屬鹽，包括商化物，尤其是 氯化物，硝酸鹽，乙酸鹽，堿性碳酸鹽，甲酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽。金屬和/或促進劑前體可以通過上述方法一起或依次施用。還可能有利的是在這 里采用特定順序。然而，其他本領域熟練技術人員已知的制備方法如化學氣相淀積、溶膠浸漬等也 是可能的?，F(xiàn)煅燒本發(fā)明催化活性金屬前體施用于其上的載體。煅燒通常使用空氣或空氣和 氮氣的混合物在300-800°C，優(yōu)選400-600°C的溫度下進行?？赡苡欣氖窍蚩諝饣蚩諝? 氮氣混合物中加入水蒸氣。在煅燒之后，適當調理非均相含銅催化劑，不管是通過研磨將其調節(jié)到特定粒度 還是在研磨之后將其與成型助劑如石墨或硬脂酸混合，借助壓片機壓成模壓制品并熱處 理。熱處理溫度通常對應于煅燒中的溫度。然而，還可以通過使用沉淀方法制備非均相含銅催化劑。例如，它們可以通過金屬 和/或促進劑前體借助無機堿在微溶性含氧載體前體化合物或載體本身的淤漿存在下由 包含這些金屬/促進劑的含水鹽溶液中共沉淀并隨后洗滌、干燥和煅燒所得沉淀而得到。所用微溶性含氧載體前體化合物或載體本身例如可以為氧化物、水合氧化物、磷 酸鹽、硼酸鹽和硅酸鹽，例如氧化物、水合氧化物、磷酸鹽、硼酸鹽和硅酸鹽，例如二氧化鋯、 水合氧化鋯、磷酸鋯、硼酸鋯和硅酸鋯、二氧化硅、氧化鋁、水合氧化鋁、二氧化鈦，以及適合 該目的且本領域熟練技術人員已知的其他化合物。微溶性載體前體化合物或載體本身的淤 漿可以通過將這些載體前體化合物或載體本身的細粉在劇烈攪拌下懸浮于水中而制備。有 利的是通過借助無機堿由含水鹽溶液沉淀微溶性載體前體化合物而制備這些淤漿。
具體而言，本發(fā)明非均相含銅催化劑借助所有其組分的共沉淀制備。為此，將包含 催化劑組分的含水鹽溶液在熱條件下和在攪拌下與含水無機堿，尤其是堿金屬堿_例如碳 酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀_混合，直到沉淀完全。所用鹽的類型通常并不重要-因 為該程序中的主要因素是該鹽的水溶性，標準是它們的良好水溶性，這對制備這些較高度 濃縮鹽溶液是需要的。認為顯而易見的是當選擇單個組分的鹽時，當然僅選擇那些陰離子 不導致破壞作用的鹽，無論是通過引起不希望的沉淀還是通過形成配合物而使沉淀復雜化 或阻止沉淀。在這些沉淀反應中得到的沉淀通常是化學上不均勻的且尤其由所用金屬/促進 劑的氧化物、水合氧化物、氫氧化物、碳酸鹽和不溶性堿性鹽的混合物組成?？赡馨l(fā)現(xiàn)對沉 淀的可過濾性有利的是將它們陳化，即在沉淀之后將它們單獨放置一定時間，合適的話在 熱條件下或同時通入空氣。通過這些沉淀反應獲得的沉淀按常規(guī)進一步加工而得到本發(fā)明的非均相含銅催 化劑。洗滌之后，通常將它們在80-200°C，優(yōu)選100-150°C的溫度下干燥，然后煅燒。煅燒 (熱處理)通常在300-800°C，優(yōu)選400-600°C，尤其是450-550°C的溫度下進行。在煅燒之后，適當調理非均相含銅催化劑，不管是通過研磨將其調節(jié)到特定粒度 還是在研磨之后將其與成型助劑如石墨或硬脂酸混合，借助壓片機壓成模壓制品并熱處 理。熱處理溫度通常對應于煅燒中的溫度。以此方式得到的非均相含銅催化劑以其含氧化合物的混合物形式，即尤其作為氧 化物和混合氧化物包含催化活性金屬/促進劑。以此方式得到的非均相含銅催化劑可以直接儲存。如此得到的催化劑可以在用于式I化合物的非對映選擇性氫化之前活化。為此， 將其用氫氣或氫氣和氮氣的混合物在100-300°C的溫度下處理。此時可能有利的是以低氫 氣比例的氫氣/氮氣混合物開始并在活化方法過程中連續(xù)或分段提高氫氣比例。預還原例 如可以首先在150-200°C下在氮氣/氫氣氣氛中進行12-20小時，然后在200-300°C下在氫 氣氣氛中繼續(xù)進行約24小時。該催化劑的活化通常在其中要進行本發(fā)明氫化的反應器中進行。然而，還可以在 裝入所述反應器之前進行催化劑的活化。通常將該催化劑以還原形式用于本發(fā)明氫化中。就此而言，可能有利的是再次活 化以還原形式存在的催化劑。為此，將其用氫氣或氫氣和惰性氣體如氮氣的混合物在室溫 至300°C，優(yōu)選150-300°C的溫度和10-60巴，優(yōu)選最大50巴的氫氣壓力下處理。就此而言， 可能有利的是用不含惰性氣體的氫氣活化。然而，還可能有利的是用氫氣和惰性氣體的混 合物活化，此時用氫氣/惰性氣體混合物開始并在活化方法過程中連續(xù)提高氫氣比例。然而，還可以不進行任何其他在先活化而將該催化劑以其氧化形式或以其還原形 式用于式I的亞胺的非對映選擇性氫化。本發(fā)明方法可以分批、半連續(xù)或連續(xù)進行。在分批程序中，通過常規(guī)方法后處理反應混合物，例如通過除去催化劑，例如通過 過濾、使其沉降并除去液相或通過離心，并例如通過蒸除而從如此得到的濾液、上層清液或 離心液中除去溶劑。本發(fā)明氫化在本領域熟練技術人員已知的氫化反應器中進行。其實例包括所謂的淤漿反應器、滴流床反應器和泡罩塔(P.N. Rylander，Ullmann，s Encyclopedia, 2007電子 版，“氫化和脫氫” 一章，第2-3頁)。通常在液相中例如在攪拌式高壓釜、泡罩塔、循環(huán)反應器如環(huán)管反應器或固定床 反應器中進行式I的亞胺的氫化。固定床反應器可以液相模式或滴流模式操作。然而，尤其當式I的亞胺具有一定程度的揮發(fā)性時，還可以不使用溶劑在氣相中 進行氫化。適合該目的的反應器實例是固定床反應器或流化床反應器。反應輸出物可以通過常規(guī)方法后處理和提純。對該目的有用的方法實例是蒸餾、 液體萃取和/或結晶。由本發(fā)明方法得到的式II化合物具有的非對映體比> 0. 70，優(yōu)選> 0. 9，尤其> 0. 95，格外優(yōu)選> 0. 98 (其中非對映體比是所需非對映體不希望的非對映體的摩爾比)。 若希望實現(xiàn)甚至更高的非對映體比，則可以通過已知方法如重結晶提高根據本發(fā)明得到的 式II化合物的非對映體比。非對映體比可以通過本領域熟練技術人員已知的常規(guī)方法測定；通常經由旋光度 間接測定或借助氣相或液相色譜法直接測定。該測定可以直接進行或經由目標化合物的合 適衍生物進行。催化劑可以再用于本發(fā)明方法中。式I化合物是已知的或者可以通過文獻方法制備。例如可以通過使式III的酮與式IV的胺反應而得到式I化合物，其中基團R1-R4 各自如對式I化合物所定義。 式III的酮和式IV的胺通常以化學計算量使用。視情況而定，還可能有利的是過 量使用一種或另一種反應物。該反應通常在溶劑中進行。合適的溶劑是惰性溶劑，例如醇 類、醚類、烴類、商代烴類等，尤其是與水形成共沸物的那些，例如甲苯或乙苯，由此可以除 去反應中形成的水。當所用反應物之一與水形成共沸混合物時，該反應物可以過量使用，并 且可以共沸除去形成的水。這可以在額外溶劑存在或不存在下進行。此外，可能有利的視 情況而定加入催化量的酸，例如對甲苯磺酸。該反應還可以在非均相催化劑如鋁氧化物、二 氧化鈦、二氧化鋯、硅氧化物或粘土礦物如蒙脫土存在下進行。視情況而定，還可能有利的是用分子篩清除在反應中釋放的水?；蛘哌€可能有利 的是蒸除反應中形成的水。該反應通常在從室溫至反應混合物的回流溫度的溫度下進行。 反應混合物通過本領域熟練技術人員已知的方法后處理。在上述反應中，代替式IV的手性胺，還可以使用對應的外消旋體。當反應完成且 合適的話后處理時，可以通過本領域熟練技術人員已知的方法進行外消旋體分離。式I化合物還可以通過使式V的炔與式IV的胺反應而得到 基團R2-R4的定義對應于對式I化合物所述的那些。R1’ -CH2表示與其相容的R1 定義。相同的情況適用于R1 ’。式V的炔和式IV的胺通常以化學計量比使用。然而，可能有利的是過量使用式V 的炔。該反應通常在惰性溶劑如醚類、烴類、鹵代烴類等或其混合物中在室溫至反應混合物 的回流溫度下進行。該反應通常在標準壓力下進行。然而，視情況而定，還可能有利的是在 升高的壓力，優(yōu)選10-200巴下進行該反應。反應完成后通過本領域熟練技術人員已知的方 法后處理。在上述反應中，代替式IV的手性胺，還可以使用對應的外消旋體。當反應完成且 合適的話后處理時，可以通過本領域熟練技術人員已知的方法進行外消旋體分離。同樣可以通過使式VII的亞硝基化合物與式VI的磷葉立德反應而制備式I的亞
胺 基團R1-R4各自如式I化合物下所定義。式VI的磷葉立德和式VII的亞硝基化合物通常以化學計量比使用。然而，視情況 而定，還可能有利的是以過量或不足量使用一種或另一種反應組分。該反應通常在惰性溶 劑如醚類、烴類、鹵代烴類等或其混合物中在室溫至反應混合物的回流溫度下進行。該反應 通常在標準壓力下進行。反應完成后通過本領域熟練技術人員已知的方法后處理。在上述反應中，代替式VII的手性亞硝基化合物，還可以使用對應的外消旋體。當 反應完成且合適的話后處理時，可以通過本領域熟練技術人員已知的方法進行外消旋體分 罔。式I的亞胺可以連續(xù)、半連續(xù)或分批制備。優(yōu)選在本發(fā)明方法中使用其中各基團各自獨立地如下所定義的式I的亞胺或式 II的胺R1、R2各自為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代鏈烯基、 C2-C6鹵代炔基或C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基和烷氧基可以部分或完 全被鹵代和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、羥基、CfC4烷基、C3-C6環(huán)烷基,C1-C6烷氧 基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基-C1-C4燒氧基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4燒硫基、氨基、 C1-C4燒基氨基、二 -C1-C4燒基氨基；
芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4鏈烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4鹵代 烷基、芳基-C2-C4鹵代鏈烯基、芳基-C3-C4鹵代炔基、芳基-C1-C4羥烷基、芳基羰基-C1-C4 燒基、芳基-C1-C4燒基羰基-C1-C4燒基、芳氧基-C1-C4燒基、芳基氨基-C1-C4燒基、芳硫 基-C1-C4烷基、芳基亞磺酰基-C1-C4烷基、芳基磺酰基-C1-C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C2-C4炔基、雜環(huán) 基-C1-C4鹵代烷基、雜環(huán)基-C2-C4鹵代鏈烯基、雜環(huán)基-C3-C4鹵代炔基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷 基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán) 基氨基-C1-C4烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4烷基、雜環(huán)基亞磺?；?C1-C4烷基、雜環(huán)基磺酰基-C1-C4 焼基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、 C1-C6燒氧羰基、二 -C1-C6燒基氨基羰基、氨基、C1-C6燒基氨基、二 -C1-C6燒基氨基、C1-C6燒 基磺酰氨基、C1-C6鹵代烷基磺酰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；R3為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基；和R4為可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團的芳基氰基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基^1-C6鹵代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；優(yōu)選苯基或1-萘基。在本發(fā)明方法中，尤其使用如下式I的亞胺或制備如下式II的胺，其中各基團各 自獨立地如下所定義R1、! 2各自為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被 鹵代和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、 C1-C4燒氧基-C1-C4燒氧基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4燒硫基、氨基、C1-C4燒基氨基、 二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨 基羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；尤其是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被鹵代 和/或可以帶有如下基團之一氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4 烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；同樣優(yōu)選C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被鹵 代和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、C「C4烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C「C4 烷基羰氧基；更優(yōu)選C1-C6烷基，其中所述烷基可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個下 列基團氰基、二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰
氧基；格外優(yōu)選C1-C6烷基；苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4鏈烯基、苯基-C2-C4炔基、苯基-C1-C4鹵代烷 基、苯基-C2-C4鹵代鏈烯基、苯基-C3-C4鹵代炔基、苯基-C1-C4羥烷基、苯基羰基-C1-C4烷 基、苯基-C1-C4燒基羰基-C1-C4燒基、苯基羰氧基-C1-C4燒基、苯氧羰基-C1-C4燒基、苯氧 基-C1-C4烷基、苯基氨基-C1-C4烷基、苯硫基-C1-C4烷基、苯基亞磺?；?C1-C4烷基、苯基 磺?；?C1-C4烷基，
雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C2-C4炔基、雜環(huán) 基-C1-C4鹵代烷基、雜環(huán)基-C2-C4鹵代鏈烯基、雜環(huán)基-C3-C4鹵代炔基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷 基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、 雜環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氨基-C1-C4烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4 烷基、雜環(huán)基亞磺?；?C1-C4烷基、雜環(huán)基磺?；?C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、 羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、羥基羰 基-C1-C6燒氧基、C1-C6燒氧羰基-C1-C6燒氧基、氨基、C1-C6燒基氨基、二 -C1-C6燒基氨基、 C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6商代烷基磺酰基氨基^1-C6烷基氨基羰基氨基、二 -C1-C6烷基 氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；尤其是苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4鏈烯基、苯基-C1-C4鹵代烷基、苯 基-C1-C4輕燒基、苯基幾基-C1-C4燒基、苯基-C1-C4燒基幾基-C1-C4燒基、苯基幾氧基-C1-C4 燒基、苯氧幾基-C1-C4燒基、苯氧基-C1-C4燒基、苯基氨基-C1-C4燒基、苯硫基-C1-C4燒基、 苯基磺?；?C1-C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C1-C4 鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷 基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氨 基-C1-C4烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4烷基、雜環(huán)基磺?；?C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、 羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、羥基羰 基-C1-C6燒氧基、二 -C1-C6燒基氨基、二 -C1-C6燒基氨基羰基氨基、芳基禾口芳基-C1-C6燒基；更優(yōu)選苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4鹵代烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧 羰基-C1-C4燒基、苯氧基-C1-C4燒基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4鹵代烷基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、雜 環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基,C1-C6鹵代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨 基羰基、C1-C6燒基氨基羰基、二 -C1-C6燒基氨基羰基、二 -C1-C6燒基氨基、芳基禾口芳基-C1-C6 燒基；R3 SC1-C4烷基，優(yōu)選甲基；和R4為可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團的芳基氰基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基^1-C6鹵代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；優(yōu)選苯基或1-萘基。在本發(fā)明方法中，特別優(yōu)選使用如下式I的亞胺或制備如式II的胺，其中各基團 各自獨立地如下所定義R1、! 2各自為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被 鹵代和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、 C1-C4燒氧基-C1-C4燒氧基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4燒硫基、氨基、C1-C4燒基氨基、二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨 基羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；尤其是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被鹵代 和/或可以帶有如下基團之一氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4 烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；同樣優(yōu)選C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被鹵 代和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、C「C4烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C「C4 烷基羰氧基；更優(yōu)選C1-C6烷基，其中所述烷基可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個下 列基團氰基、二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰
氧基；格外優(yōu)選C1-C6烷基；R3為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基；和R4為可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團的芳基氰基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基^1-C6鹵代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；優(yōu)選可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團的苯基或 1-萘基氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、芳基和芳 基"C1-C6焼基；尤其是苯基或1-萘基。在本發(fā)明方法中同樣特別優(yōu)選使用如下式I的亞胺或制備如下式II的胺，其中各 基團各自獨立地如下所定義R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被鹵代和 /或可以帶有1-3個下列基團氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基-C1-C4燒氧基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4燒硫基、氨基、C1-C4燒基氨基、二 -C1-C4 烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、 二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；尤其是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被鹵代 和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、C1-C4烷氧基,C1-C4烷硫基、二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4 烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；同樣優(yōu)選C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以部分或完全被鹵 代和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、C「C4烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C「C4 烷基羰氧基；更優(yōu)選C1-C6烷基，其中所述烷基可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個下 列基團氰基、二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、二 -C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰
氧基；格外優(yōu)選C1-C6烷基；R2為芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4鏈烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4鹵 代烷基、芳基-C2-C4鹵代鏈烯基、芳基-C3-C4鹵代炔基、芳基-C1-C4羥烷基、芳基羰基-C1-C4 烷基、芳基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、芳基羰氧基-C1-C4烷基、芳氧羰基-C1-C4烷基、芳氧基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亞磺?；?C1-C4烷基、芳 基磺?；?C1-C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C2-C4炔基、雜環(huán) 基-C1-C4鹵代烷基、雜環(huán)基-C2-C4鹵代鏈烯基、雜環(huán)基-C3-C4鹵代炔基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷 基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、 雜環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氨基-C1-C4烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4 烷基、雜環(huán)基亞磺?；?C1-C4烷基、雜環(huán)基磺?；?C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、硝基,C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基W1-C6羥烷基、羥基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰 基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6 烷基氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、羥基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷 氧基、氨基X1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基A1-C6商代烷基磺酰氨 基、C1-C6燒基氨基羰基氨基、二 -C1-C6燒基氨基羰基氨基、芳基禾口芳基-C1-C6燒基；優(yōu)選苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4鏈烯基、苯基-C2-C4炔基、苯基-C1-C4鹵 代烷基、苯基-C2-C4鹵代鏈烯基、苯基-C3-C4鹵代炔基、苯基-C1-C4羥烷基、苯基羰基-C1-C4 燒基、苯基-C1-C4燒基羰基-C1-C4燒基、苯基羰氧基-C1-C4燒基、苯氧羰基-C1-C4燒基、苯 氧基-C1-C4烷基、苯基氨基-C1-C4烷基、苯硫基-C1-C4烷基、苯基亞磺?；?C1-C4烷基、苯 基磺酰基-C1-C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C2-C4炔基、雜環(huán) 基-C1-C4鹵代烷基、雜環(huán)基-C2-C4鹵代鏈烯基、雜環(huán)基-C3-C4鹵代炔基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷 基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、 雜環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氨基-C1-C4烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4 烷基、雜環(huán)基亞磺?；?C1-C4烷基、雜環(huán)基磺?；?C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、 羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、羥基羰 基-C1-C6燒氧基、C1-C6燒氧羰基-C1-C6燒氧基、氨基、C1-C6燒基氨基、二 -C1-C6燒基氨基、 C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6鹵代烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二 -C1-C6烷基氨基 羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基；尤其是苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4鏈烯基、苯基-C1-C4鹵代烷基、苯 基-C1-C4輕燒基、苯基幾基-C1-C4燒基、苯基-C1-C4燒基幾基-C1-C4燒基、苯基幾氧基-C1-C4 燒基、苯氧幾基-C1-C4燒基、苯氧基-C1-C4燒基、苯基氨基-C1-C4燒基、苯硫基-C1-C4燒基、 苯基磺?；?C1-C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C1-C4 鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷 基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氨 基-C1-C4烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4烷基、雜環(huán)基磺酰基-C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、羥基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、 羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、羥基羰基-C1-C6燒氧基、二 -C1-C6燒基氨基、二 -C1-C6燒基氨基羰基氨基、芳基禾口芳基-C1-C6燒基；更優(yōu)選苯基、苯基-C1-C4烷基、苯基-C1-C4鹵代烷基、苯基羰氧基-C1-C4烷基、苯氧 羰基-C1-C4燒基、苯氧基-C1-C4燒基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4鹵代烷基、雜環(huán)基羰氧基-C1-C4烷基、雜 環(huán)基氧羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰 基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基羰基、C1-C6烷氧羰基、 二 -C1-C6燒基氨基、芳基禾口芳基-C1-C6燒基；R3為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基；和R4為可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團的芳基氰基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基^1-C6鹵代烷氧基、芳基和芳基-C1-C6烷基；優(yōu)選苯基或1-萘基?？梢酝ㄟ^本身已知的方法將式II的胺氫解成式VIII的手性胺 其中基團R1和R2各自如對式I化合物所定義。通常，該氫解在惰性溶劑中進行，所述溶劑例如為醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇或丁 醇，醚類，如四氫呋喃、二噁烷，烴類，例如苯、甲苯、乙苯或二甲苯，或其混合物。氫解借助氫 氣在催化量的鉬族金屬元素存在下進行，優(yōu)選在Pt/c、Pd/C或Pd/Al203上進行，更優(yōu)選在 Pd/C或PdAI2O3上進行。此時，通常過量使用氫氣。該反應通常在室溫至反應混合物的回 流溫度以及標準壓力至200巴下進行。在反應結束后，通過本領域熟練技術人員已知的方 法后處理反應混合物。然而，還可以借助金屬氫化物如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、乙硼烷等進 行氫解。此時通常以化學計量比使用反應物。視情況而定，還可能有利的是過量使用金屬 氫化物。該反應通常在室溫至反應混合物的回流溫度和標準壓力下進行。在反應結束后， 通過本領域熟練技術人員已知的方法后處理反應混合物。式II的胺的氫解可以連續(xù)、半連續(xù)或分批進行。式I、II、III、VI和VIII化合物的基團R1和R2以及式V化合物的基團R1’可以根 據取代方式帶有其他手性中心。這些化合物也落入本發(fā)明主題中。對取代基R1-R4或作為苯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)等上的基團所述的有機分子 結構部分對各具體基團成員的單獨列舉構成集合性術語。所有烴鏈可以是直鏈或支化的。除非另有指明，鹵代取代基優(yōu)選帶有1-5個相同或不同雜原子。定義“鹵素”在每 種情況下表示氟、氯、溴或碘。其他定義的實例是
-芳基具有6-14個環(huán)成員的單環(huán)至三環(huán)芳族碳環(huán)，例如苯基、萘基和蒽基，優(yōu)選
苯基、萘基；-雜環(huán)基具有3-6個環(huán)成員且除了碳原子外可以包含1-4個氮原子，或1_3個氮 原子和1個氧或硫原子，或1-3個氧原子，或1-3個硫原子并且例如可以經由碳原子或氮原 子鍵合的單環(huán)飽和或部分不飽和烴。例如2-環(huán)氧乙烷基、2-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)丁烷基、2-氮丙啶基、3_硫雜環(huán) 丁烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、2-氮雜環(huán)丁烷基，例如2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2_吡咯烷基、
3-吡咯烷基、3-異噁唑烷基、4-異噁唑烷基、5-異噁唑烷基、3-異噻唑烷基、4-異噻唑烷 基、5-異噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁 唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1，2，4-噁二唑 烷-3-基、1，2，4-噁二唑烷-5-基、1，2，4-噻二唑烷-3-基、1，2，4-噻二唑烷-5-基、1，2，
4-三唑烷-3-基、1，3，4-噁二唑烷-2-基、1，3，4-噻二唑烷-2-基、1，3，4-三唑烷-2-基、 1,2,3,4-四唑烷-5-基;例如1-吡咯烷基、2-異噻唑烷基、2-異噻唑烷基、1-吡唑烷基、3-噁唑烷基、 3-噻唑烷基、1-咪唑烷基、1，2，4-三唑烷-1-基、1，2，4-噁二唑烷_2_基、1，2，4-噁二唑 烷-4-基、1，2，4-噻二唑烷-2-基、1，2，4-噻二唑烷-4-基、1，2，3，4-四唑烷-1-基，例如2，3- 二氫呋喃-2-基、2，3_ 二氫呋喃_3_基、2，4_ 二氫呋喃_2_基、2，4_ 二 氫呋喃-3-基、2，3- 二氫噻吩-2-基、2，3- 二氫噻吩-3-基、2，4- 二氫噻吩_2_基、2，4- 二 氫噻吩-3-基、4，5- 二氫吡咯-2-基、4，5- 二氫吡咯-3-基、2，5- 二氫吡咯_2_基、2，5- 二 氫吡咯-3-基、4，5- 二氫異噁唑-3-基、2，5- 二氫異噁唑-3-基、2，3- 二氫異噁唑-3-基、 4，5- 二氫異噁唑-4-基、2，5- 二氫異噁唑-4-基、2，3- 二氫異噁唑_4_基、4，5- 二氫異噁 唑-5-基、2，5-二氫異噁唑-5-基、2，3-二氫異噁唑-5-基、4，5-二氫異噻唑-3-基、2，5-二
氫異噻唑-3-基、2，3-二氫異噻唑-3-基、4，5-二氫異噻唑-4--基、2，5_二氫異噻唑-4-基、2，3-二氫異噻唑-4-基、'4，5- 二氫異噻唑-5-基、2，5- 二氫異噻唑-5-—、2，3— ._..氫異噻唑-5-基、2，3-二二氫吡唑—2— ^S、2，3—二氫吡唑-3-基、2，3_:二氫吡唑_-4-基、2，3-二氫吡唑-5-基、3，4-二氫吡唑-3-基、3，4_二氫吡唑-4-基、3，二氫吡唑--5-基、4，5-二氫吡唑-3-基、4，5-二二氫吡唑-4-基、4，5-二氫吡唑-5-基、2，二氫咪唑--2— ^S、2，3—二氫咪唑-3-基、2，3-二二氫咪唑-4-基、2，3-二氫咪唑-5-基、4，5_:二氫咪唑_-2-基、4，5-二氫咪唑-4-基、4，5-二二氫咪唑-5-基、2，5-二氫咪唑-2-基、2，5_:二氫咪唑_-4-基、2，5-二氫咪唑-5-基、2，3-二氫噁唑—3— ^S、2，3—二氫噁唑-4-基、2，3_:二氫噁唑_-5-基、3，4_二氫噁唑-3-基、3，4-二氫噁唑-4-基、3，4-二氫噁唑-5-基、2，3_:二氫噻唑_~3— ^S、2，3—二氫噻唑-4-基、2，3-二氫噻唑-5-基、3，4_二氫噻唑-3-基、3，4_:二氫噻唑_-4-基、3，4-二氫噻唑-5-基、3，4-二二氫噻唑-2-基、3，4_-二氫噻唑-3-基、3，4-二氫噻唑-4-基， 例如4，5- 二氫吡咯-1-基、2，5_ 二氫吡咯基、4，5_ 二氫異噁唑_2_基、2，3_ 二 氫異噁唑-1-基、4，5- 二氫異噻唑-1-基、2，3- 二氫異噻唑-1-基、2，3- 二氫吡唑-1-基、 4，5- 二氫吡唑-1-基、3，4- 二氫吡唑-1-基、2，3- 二氫咪唑基、4，5- 二氫咪唑+基、 2，5- 二氫咪唑-1-基、2，3- 二氫噁唑-2-基、3，4- 二氫噁唑_2_基、2，3- 二氫噻唑_2_基、 3，4-二氫噻唑-2-基；
例如2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3- 二噁烷_2_基、1，3_ 二噁烷_4_基、 1，3_ 二噁烷-5-基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，4-二噻烷-3-基、1，3-二 噻烷-4-基、1，4-二噻烷-2-基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻 喃基、3-四氫噻喃基、4-四氫噻喃基、3-六氫噠嗪基、4-六氫噠嗪基、2-六氫嘧啶基、4-六 氫嘧啶基、5-六氫嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氫三嗪-2-基、1，2，4-六氫三嗪_3_基、四 氫-1，3-噁嗪-2-基、四氫-1，3-噁嗪-6-基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、1，3，5-三噁烷-2-基；例如1-哌啶基、1-六氫噠嗪基、1-六氫嘧啶基、1-哌嗪基、1，3，5-六氫三 嗪-1-基、1，2，4-六氫三嗪-1-基、四氫-1，3-噁嗪-1-基、1-嗎啉基；例如2H-吡喃-2-基、2H-吡喃_3_基、2H-吡喃~4~基、2H-吡喃_5_基、2H-吡 喃-6-基、3，6_ 二氫-2H-吡喃-2-基、3，6_ 二氫-2H-吡喃-3-基、3，6_ 二氫-2H-吡 喃-4-基、3，6_ 二氫-2H-吡喃-5-基、3，6_ 二氫-2H-吡喃-6-基、3，4_ 二氫-2H-吡 喃-3-基、3，4- 二氫-2H-吡喃-4-基、3，4- 二氫-2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、 2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、5，6- 二氫-4H-1，3-噁 嗪-2-基；以及雜芳基。-雜芳基具有5-10個環(huán)成員且除了碳原子外包含1-4個氮原子，或1_3個氮原 子和1個氧或1個硫原子，或1個氧或1個硫原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜芳基，例如單環(huán)如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)，噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩 基)，吡咯基(例如吡咯-2-基、吡咯-3-基)，吡唑基(例如吡唑-3-基、批唑-4-基)，異噁 唑基(例如異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基)，異噻唑基(例如異噻唑-3-基、 異噻唑-4-基、異噻唑-5-基)，咪唑基(例如咪唑-2-基、咪唑-4-基)，噁唑基(例如噁 唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基)，噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)， 噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1， 2,4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基、1，2， 3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑 _2_ 基)， 三唑基(例如1，2，3_三唑-4-基、1，2，4_三唑-3-基)，四唑-5-基，吡啶基(例如吡 啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)，噠嗪基(例如噠嗪-3-基、噠嗪-4-基)，嘧啶基(例 如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)，吡嗪-2-基，三嗪基(例如1,3,5-三嗪-2-基、 1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基)，四嗪基(例如1,2,4,5-四 嗪-3-基)；以及雙環(huán)如上述單環(huán)的苯并稠合衍生物，例如喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、 苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻二 唑基、苯并三唑基；優(yōu)選具有1-4個氮原子或1-3個氮原子和1個氧或硫原子或具有1個氧或硫原子 的5或6員雜芳基例如經由碳原子鍵合且除了碳原子外可以包含1-4個氮原子，或1-3個氮原子和1 個硫或氧原子，或1個硫或氧原子作為環(huán)成員的芳族5員雜環(huán)，例如2-呋喃基、3-呋喃基、 2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異 噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1， 2,4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑 ~5~ 基、1，2，4-三唑-3-基、1，3， 4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-三唑-2-基;例如經由碳原子鍵合且除了碳原子外可以包含1-4個，優(yōu)選1-3個氮原子作為環(huán) 成員的芳族6員雜環(huán)，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶 基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
實施例下列實施例中所用含銅催化劑如下列文獻所述制備DE 19826396，DE 4428004， EP 383132 和 DE 3717111在下列實施例I和II中制備的化合物的非對映體比按如下測定用三氟乙酸衍 生，在BGB 175柱上氣相色譜分離。在下列實施例III和VI中制備的化合物的非對映體比按如下測定用三氟乙酸衍 生，在Hydrodex beta 6-TBDM柱上氣相色譜分離。在下列實施例VII中制備的化合物的非對映體比按如下測定在CP-SIL 19CB柱 上氣相色譜分離。在下列實施例VIII中制備的化合物的非對映體比按如下測定在0V1701柱上氣 相色譜分離。在下列實施例IX中制備的化合物的非對映體比按如下測定在RTX-5-Amine柱上 氣相色譜分離。I.通用方法A-(R)-仲亞丁基(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺與2-丁 酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化將540mg催化劑引入15ml高壓釜中并用氮氣惰性化。然后將該催化劑用氫氣在 50巴的壓力和表1所示溫度下預活化2小時。這之后用氮氣吹洗，在相同時間內冷卻至室 溫，然后在氮氣下加入5. 97ml (R)-仲亞丁基(1-苯基乙基)胺和1. 03ml甲醇的混合物。然 后注入氫氣直到壓力為約20巴并將反應混合物加熱到10(TC。在達到該溫度后，用氫氣將 壓力升至70巴并在IOOOrpm下啟動攪拌器。在這些反應條件下6小時后，取樣并通過氣相 色譜法分析。結果示于下表1中。表 1 為了對比，在相同條件下使用未負載的鐵催化劑(100%氧化鐵)、在二氧化鈦上 的銅催化劑、在二氧化鈦上的鎳催化劑和在二氧化鈦上的鎳/鈷催化劑進行反應。結果列 于表2中。表2-對比例 表1和2的結果對比清楚地表明在特定的不含銅催化劑中加入銅導致非對映選擇 性提高。II.通用方法B-(R)-仲亞丁基(1-苯基乙基)胺((R)-(l-苯基乙基)胺與2_ 丁 酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化首先將(R)-仲亞丁基(1-苯基乙基)胺(亞胺)、溶劑和如表3所述的鈍化催化 劑的混合物在每種情況下加入300ml高壓釜中。然后用氮氣將該混合物惰性化并加熱到 100°C。然后在該溫度下注入氫氣至所需壓力，正如同樣在每種情況下如表3所示那樣，并 且當內部壓力下降時恢復到所需壓力。在每種情況下如表3所示操作時間之后(從注入氫氣開始測量)，取樣并通過氣相色譜法分析。結果示于下表3中。表3 例如在相同條件下使用Pt/C催化劑進行反應。結果列于表4中。該實施例表明 本發(fā)明試驗呈現(xiàn)更高非對映選擇性。表4-對比例 III.通用方法C-(R)-I, 2-二甲基亞丙基(苯基乙基)胺((R)-(l-苯基乙基)胺 與3-甲基-2- 丁酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化將540mg催化劑加入15ml高壓釜中并用氮氣惰性化。然后將該催化劑用氫氣在 50巴的壓力和表5所示溫度下預活化2小時。這之后用氮氣吹洗，在相同時間內冷卻至室 溫，然后在氮氣下加入6. Oml(R)-I, 2-二甲基亞丙基(1-苯基乙基)胺和1.0ml乙苯的混 合物。然后注入氫氣直到壓力為約20巴并將反應混合物加熱到10(TC。在達到該溫度后， 用氫氣將壓力升至70巴并在IOOOrpm下啟動攪拌器。在這些反應條件下3小時后，取樣并 通過氣相色譜法分析。結果示于下表5中。表 5 為了對比，在相同條件下使用未負載的鐵催化劑進行反應。結果列于表6中。所 有實施例表明本發(fā)明試驗具有更高非對映選擇性。表6-對比例 IV.通用方法D-(R)-I, 2-二甲基亞丙基(苯基乙基)胺((R)-(l-苯基乙基)胺 與3-甲基-2- 丁酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化 首先將(R)-1，2-二甲基亞丙基(1-苯基乙基)胺(亞胺)、溶劑和如表7所述的 鈍化催化劑的混合物在每種情況下加入高壓釜中。然后用氮氣將該混合物惰性化并加熱到 所需溫度。然后在該溫度下注入氫氣至所需壓力，正如同樣在每種情況下如表7所示那樣， 并且當內部壓力下降時恢復到所需壓力。在每種情況下如表7所示操作時間之后(從注入 氫氣開始測量)，取樣并通過氣相色譜法分析。結果示于下表7中。
V.通用方法E_(R)-1，2-二甲基亞丙基-(1-苯基乙基)胺((R)_(l_苯基乙基) 胺與3-甲基-2- 丁酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化
首先向連續(xù)操作的250ml環(huán)管反應器(長度=48. 5cm，直徑=2. 5cm，填充高度 =46. 5cm)中加入在&02上的鈍化Cu/Ni/Co催化劑(金屬負載量基于催化劑的總重量為 11/21/21重量％)并在表8所述反應條件下用氫氣以連續(xù)模式氫化(R)-l，2-二甲基亞丙 基(1-苯基乙基)胺在表8所述溶劑中的30重量％溶液。從輸出物中取樣并通過氣相色 譜法分析。由此得到的結果示于表8中。表8 VI.通用方法F-(S)-I，2-二甲基亞丙基-(1-苯基乙基)胺((S)_(l_苯基乙基) 胺與3-甲基-2- 丁酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化首先向連續(xù)操作的250ml環(huán)管反應器(長度=48. 5cm，直徑=2. 5cm，填充高度 =46. 5cm)中加入在&02上的鈍化Cu/Ni/Co催化劑(金屬負載量基于催化劑的總重量為 13/40/1重量％)并在表9所述反應條件下用氫氣以連續(xù)模式氫化(S)-l，2-二甲基亞丙 基(1-苯基乙基)胺在甲醇中的30重量％溶液。從輸出物中取樣并通過氣相色譜法分析。 由此得到的結果示于表9中。表9 VII.通用方法G-(R)-(1-環(huán)亞丙基)(1-苯基乙基)胺((R)-(l-苯基乙基)胺與 ι-環(huán)丙基-ι-乙酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化將315mg催化劑引入15ml高壓釜中并用氮氣惰性化。然后將該催化劑用氫氣在 50巴的壓力和表10所示溫度下預活化2小時。這之后用氮氣吹洗，在相同時間內冷卻至室 溫，然后在氮氣下加入3. 5ml(R)-(l-環(huán)亞丙基)(1-苯基乙基)胺和3. 5ml乙苯的混合物。 然后注入氫氣直到壓力為約20巴并將反應混合物加熱到10(TC。在達到該溫度后，用氫氣 將壓力升至70巴并在IOOOrpm下啟動攪拌器。在這些反應條件下3小時后，取樣并通過氣 相色譜法分析。結果示于下表10中。表 10 為了對比，在相同條件下使用在二氧化鈦上的鎳/鈷催化劑進行反應。結果列于 表11中。表11-對比例 表10和11的結果對比清楚地表明在特定的不含銅催化劑中加入銅可以在類似非 對映選擇性下實現(xiàn)更高轉化率。VIII.通用方法H-(R)_(1-苯基亞乙基)(1-苯基乙基)胺((R)-(l-苯基乙基) 胺與1-苯基-1-乙酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化將315mg催化劑引入15ml高壓釜中并用氮氣惰性化。然后將該催化劑用氫氣在 50巴的壓力和表12中所示溫度下預活化2小時。這之后用氮氣吹洗，在相同時間內冷卻至 室溫，然后在氮氣下加入3. 5ml (R)-(1-苯基亞乙基)(1-苯基乙基)胺和3. 5ml乙苯的混 合物。然后注入氫氣直到壓力為約20巴并將反應混合物加熱到10(TC。在達到該溫度后， 用氫氣將壓力升至70巴并在IOOOrpm下啟動攪拌器。在這些反應條件下3小時后，取樣并 通過氣相色譜法分析。結果示于下表12中。表 12 為了對比，在相同條件下使用在二氧化鈦上的銅催化劑和在二氧化鈦上的鎳/鈷 催化劑進行反應。結果列于表13中。
表13-對比例 表12和13的結果對比清楚地表明在特定的不含銅催化劑中加入銅導致非對映選 擇性提高。IX.通用方法I-(R)-I-苯基亞丁基(1-苯基乙基)胺((R)-(1-苯基乙基)胺與 ι-苯基-ι- 丁酮的席夫堿)的非對映選擇性氫化首先在每種情況下將在甲醇中的35重量％ (R)-I-苯基亞丁基(1-苯基乙基)胺 (亞胺)和如表14所述的鈍化催化劑的混合物加入300ml高壓釜中。這之后用氮氣惰性化 并加熱到100°C。然后在該溫度下注入氫氣直到壓力為100巴并且當內部壓力下降時恢復 到所需壓力。24小時后(從注入氫氣開始測量)，取樣并通過氣相色譜法分析。結果示于 下表14中。表14 X.通用方法J-合成亞胺亞胺(席夫堿)可以通過Charles 等人，Bull. Soc. Chim. Fr. 1970,12,4439-4446 的改性方法合成。首先向該酮中加入1. 25當量(1-苯基乙基)胺的純對映體和0. 01當量在甲苯中 的對甲苯磺酸。反應形成的水借助共沸蒸餾連續(xù)除去。當借助GC不再檢測到進一步轉化 時，除去溶劑并借助分餾提純產物。
權利要求
通過在氫氣和非均相含銅催化劑存在下轉化式I的手性亞胺而將式I的亞胺非對映選擇性轉化成式II的胺其中R1、R2各自為C1 C6烷基、C3 C6環(huán)烷基、C2 C6鏈烯基、C2 C6炔基、C2 C6鹵代鏈烯基、C2 C6鹵代炔基、C1 C6烷氧羰基、C3 C6鏈烯氧羰基、C3 C6炔氧羰基、氨基羰基、C1 C6烷基氨基羰基、C3 C6鏈烯基氨基羰基、C3 C6炔基氨基羰基、C1 C6烷基磺酰氨基羰基、二 C1 C6烷基氨基羰基、N C3 C6鏈烯基 N C1 C6烷基氨基羰基、N C3 C6炔基 N C1 C6烷基氨基羰基、N C1 C6烷氧基 N C1 C6烷基氨基羰基、N C3 C6鏈烯基 N C1 C6烷氧基氨基羰基、N C3 C6炔基 N C1 C6烷氧基氨基羰基、C1 C6烷基氨基硫羰基、二 C1 C6烷基氨基硫羰基或C1 C6烷基羰基 C1 C6烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基和烷氧基可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1 3個下列基團氰基、羥基、C1 C4烷基、C3 C6環(huán)烷基、C1 C6烷氧基 C1 C4烷基、C1 C4烷氧基 C1 C4烷氧基 C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、氨基、C1 C4烷基氨基、二 C1 C4烷基氨基、C1 C4烷基羰基氨基、羥基羰基、C1 C4烷氧羰基、氨基羰基、C1 C4烷基氨基羰基、二 C1 C4烷基氨基羰基或C1 C4烷基羰氧基；芳基、芳基 C1 C4烷基、芳基 C2 C4鏈烯基、芳基 C2 C4炔基、芳基 C1 C4鹵代烷基、芳基 C2 C4鹵代鏈烯基、芳基 C3 C4鹵代炔基、芳基 C1 C4羥烷基、芳基羰基 C1 C4烷基、芳基 C1 C4烷基羰基 C1 C4烷基、芳基羰氧基 C1 C4烷基、芳氧羰基 C1 C4烷基、芳氧基 C1 C4烷基、芳基氨基 C1 C4烷基、芳硫基 C1 C4烷基、芳基亞磺?；?C1 C4烷基、芳基磺?；?C1 C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基 C1 C4烷基、雜環(huán)基 C2 C4鏈烯基、雜環(huán)基 C2 C4炔基、雜環(huán)基 C1 C4鹵代烷基、雜環(huán)基 C2 C4鹵代鏈烯基、雜環(huán)基 C3 C4鹵代炔基、雜環(huán)基 C1 C4羥烷基、雜環(huán)基羰基 C1 C4烷基、雜環(huán)基 C1 C4烷基羰基 C1 C4烷基、雜環(huán)基羰氧基 C1 C4烷基、雜環(huán)基氧羰基 C1 C4烷基、雜環(huán)氧基 C1 C4烷基、雜環(huán)基氨基 C1 C4烷基、雜環(huán)硫基 C1 C4烷基、雜環(huán)基亞磺?；?C1 C4烷基、雜環(huán)基磺?；?C1 C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1 3個選自如下的基團氰基、硝基、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、羥基羰基 C1 C6烷基、C1 C4烷氧羰基 C1 C6烷基、羥基、C1 C6羥烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷氧基、羥基羰基、C1 C6烷氧羰基、氨基羰基、C1 C6烷基氨基羰基、二 C1 C6烷基氨基羰基、羥基羰基 C1 C6烷氧基、C1 C6烷氧羰基 C1 C6烷氧基、氨基、C1 C6烷基氨基、二 C1 C6烷基氨基、C1 C6烷基磺酰氨基、C1 C6鹵代烷基磺酰氨基、C1 C6烷基氨基羰基氨基、二 C1 C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基 C1 C6烷基；其中基團R1和R2相互不同；R3為C1 C6烷基；R4為可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1 3個選自如下的基團的芳基氰基、硝基、C1 C6烷基、C1 C6鹵代烷基、羥基、C1 C6羥烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6鹵代烷氧基、羥基羰基、C1 C6烷氧羰基、C1 C6烷基氨基、二 C1 C6烷基氨基、芳基和芳基 C1 C6烷基；＊表示S或R構型，和＊＊表示S和/或R構型。FPA00001161620000011.tif
2.根據權利要求1的方法，其中所述非均相含銅催化劑基于催化劑的總重量包含如下 組分 0. 1-95重量％銅，0. 1-85重量％至少一種選自鎳、鈷和鋅的金屬；0-15重量％至少一種選自如下的促進劑鐵、銠、釕、鈀、鉬、銥、鋨、銀、金、鉬、鎢、錸、 鎘、鉛、錳、錫、鉻、鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鋇、磷、砷、銻、鉍、硒和碲； 其中重量百分數(shù)的總和不超過100%。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述含銅催化劑包含載體材料。
4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中所述非均相含銅催化劑包含碳或選自氧化 鋁、二氧化硅、鋁硅酸鹽、二氧化鈦、二氧化鋯、氧化鎂的多孔金屬氧化物或其混合物作為載 體材料。
5.根據權利要求1或2的方法，其中所述含銅催化劑為未負載催化劑。
6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其中所述反應在溶劑存在下或在本體中進行。
7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中所述反應在標準壓力至200巴下進行。
8.根據權利要求1-7中任一項的方法，其中所述反應在室溫至反應混合物的回流溫度 下進行。
9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中 R3為C1-C4烷基，和R4為可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團的芳基 氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、芳基和芳 基"C1-C6焼基。
10.根據權利要求1-9中任一項的方法，其中R1、R2各自為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代鏈烯基、 C2-C6鹵代炔基或C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基和烷氧基可以部分或完 全被鹵代和/或可以帶有1-3個下列基團氰基、羥基、CfC4烷基、C3-C6環(huán)烷基,C1-C6烷氧 基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基-C1-C4燒氧基-C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4燒硫基、氨基、 C1-C4燒基氨基、二 -C1-C4燒基氨基；芳基、芳基-C「C4燒基、芳基-C2-C4鏈烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4商代燒基、 芳基-C2-C4鹵代鏈烯基、芳基-C3-C4鹵代炔基、芳基-C1-C4羥烷基、芳基羰基-C1-C4烷基、 芳基-C1-C4燒基羰基-C1-C4燒基、芳氧基-C1-C4燒基、芳基氨基-C1-C4燒基、芳硫基-C1-C4 烷基、芳基亞磺?；?C1-C4烷基、芳基磺?；?C1-C4烷基，雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C2-C4鏈烯基、雜環(huán)基-C2-C4炔基、雜環(huán)基-C1-C4鹵 代烷基、雜環(huán)基-C2-C4商代鏈烯基、雜環(huán)基-C3-C4商代炔基、雜環(huán)基-C1-C4羥烷基、雜環(huán)基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基-C1-C4烷基羰基-C1-C4烷基、雜環(huán)氧基-C1-C4烷基、雜環(huán)基氨基-C1-C4 烷基、雜環(huán)硫基-C1-C4烷基、雜環(huán)基亞磺酰基-C1-C4烷基、雜環(huán)基磺酰基-C1-C4烷基，其中上述基團可以部分或完全被鹵代和/或可以帶有1-3個選自如下的基團氰基、硝 基、C1-C6烷基、C1-C6商代烷基、羥基X1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6商代烷氧基、C1-C6烷 氧羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰 基氨基、C1-C6鹵代烷基磺?；被?、芳基和芳基-C1-C6烷基。
11. 一種制備式II的胺的方法，其中式I的亞胺通過使式III的酮與式IV的胺反應而 制備 其中基團R1-R4以及*各自如權利要求1、9或10中所定義。
12.根據權利要求11的方法，其中式I的亞胺在酸或選自氧化鋁、二氧化鈦、二氧化鋯、 氧化硅和粘土礦物及其混合物的非均相催化劑存在下制備。
13.一種制備式VIII的手性胺的方法 其中基團R1和R2以及* *各自如權利要求1、9或10中所定義，其中氫解通過權利要 求1-12中任一項的方法得到的式II的胺。
14.根據權利要求13的方法，其中氫解借助氫氣在選自鉬族金屬元素的非均相催化劑 存在下進行。
15.根據權利要求13的方法，其中氫解借助金屬氫化物或金屬氫化物的混合物進行。
16.根據權利要求1-15中任一項的方法，其中該工序或下面的工序連續(xù)、半連續(xù)或分 批進行。
17.根據權利要求1-16中任一項的非均相含銅催化劑在用氫氣非對映選擇性轉化手 性亞胺中的用途，其中所述手性亞胺的母體胺是手性的且所述手性亞胺的母體酮是前手性 的。
全文摘要
通過在氫氣和非均相含銅催化劑存在下轉化式(I)的手性亞胺而將式(I)的亞胺非對映選擇性轉化成式(II)的胺，其中基團R1-R4具有說明書中所給含義且R1和R2相互不同。
文檔編號C07C211/07GK101903329SQ200880122093
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月10日 優(yōu)先權日2007年12月21日
發(fā)明者T·哈恩, T·施泰普, W·塞格爾 申請人:巴斯夫歐洲公司