專利名稱：用作電壓-門控鈉通道抑制劑的雜芳基酰胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作電壓-門控鈉通道抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化 合物的藥學(xué)可接受的組合物和使用該組合物治療各種疾病的方法。
背景技術(shù)：
Na通道是所有可興奮細胞(例如神經(jīng)元和肌細胞)產(chǎn)生動作電位的中心。它 們在可興奮組織，包括腦、胃腸道平滑肌、骨骼肌、外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和氣道中發(fā)揮重 要作用。因此，它們在多種疾病狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，例如癲癇(參見,Moulard, B.和 D. Bertrand (2002) "Epi lepsy and sodium channel blockers，，Expert Opin. Ther. Patents 12(1) :85_91))，疼痛(參見,Waxman, S. G.，S. Dib-Hajj 等人，(1999) "Sodium channels and pain，，Proc Natl Acad Sci USA 96(14) :7635_9 禾口 Waxman, S. G., T. R. Cummins 等 人’ (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain -.a review" J Rehabil Res Dev 37(5) :517_28),肌強直(參 見，Meola, G. and V. Sansone(2000) “Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies^ Neurol Sci 21(5) :S953_61 以及 Mankodi，A.和 C. A. Thornton (200 2) "Myotonicsyndromes,> Curr Opin Neurol 15(5) 545-52),^ ^^ζ (參見，Meisler, Μ. H. , J. Α. Kearney 等人’ (2002) "Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy，，Novartis Found Symp 241 :72_81),多發(fā)性硬化(參 見，Black, J. Α. , S. Dib-Haj i 等人,(2000) "Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis，，Proc Natl Acad Sci USA 97(21) :11598-602,禾口 Renganathan，Μ·，Μ· Gelderblom 等人，(2003) "Expression ofNa(ν)1. 8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2) :235_42)，腸易激(參見，Su, Χ. , R. Ε. Wa chtel 等人， (1999)"Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root RanRlia，，Am J Physiol 277 (6Ptl) :G1180_8,禾口 Laird, J. Μ. , V. Souslova ^A (2002) "Deficitsinvisceralpain and referred hyperalgesia in Navl. 8(SNS/PN3)-null mice^.T Neurosci 22(19) :8352_6),尿失禁和內(nèi)臟疼痛(參見, Yoshimura, N. , S. Seki 等人，(2001) “The involvement of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1. 8 (PN3/SNS) in arat model of visceral pain，，J Neurosci 21(21) 8690-6)，以及一系列精神病學(xué)功能障礙，例如焦慮和抑郁(參見，Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders” AnnPharmacother 36(5) :860-73)。電壓-門控Na通道包括由9種不同的亞型組成的基因家族(NaVl. I-NaVl. 9)。 如表1所示，這些亞型表現(xiàn)出組織特異性定位作用和功能性差異(參見，Goldin, A. L (2001) “Resurgence of sodiumchannel research，，Annu Rev Physiol 63 :871_94)。該基因家族有三種成員(NaV1.8，1.9，1.5)耐受公知的Na通道阻滯劑TTX的阻滯，證明 在這種基因家族內(nèi)存在亞型特異性。突變分析已經(jīng)鑒別出，谷氨酸387是TTX結(jié)合的關(guān) WBM (參見，Noda, M. ， H. Suzuki 等)κ, (1989) "A · single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel 11，，F(xiàn)EBS Lett 259(1) 213-6)。表1 (縮寫CNS =中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PNS =外周神經(jīng)系統(tǒng)，DRG =背根神經(jīng)節(jié)，TG = 三叉神經(jīng)節(jié)) 一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負責(zé)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可興奮組織中動 作電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常和異常疼痛感覺的電信號。NaV通道的 拮抗劑能夠減弱這些疼痛信號，可用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性、慢 性、炎性和神經(jīng)性疼痛。已知的NaV拮抗劑，例如TTX、利多卡因(參見，Mao，J. and L. L.Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief"Pain 87 (1) 7-17)、布比卡因、苯妥英(參見，Jensen, Τ. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain :rationale and clinicalevidence，，Eur J Pain 6 (Suppl A) :61_8)、 拉 莫 三 嗪(參 見，Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of clusterheada che and trigeminal neuralgia，，Headache 41 Suppl 1 :S25_32 禾口 Jensen,T.S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain-rationale and clinical evidenceIur J Pain 6 (Suppl A) :61_8)和卡馬西平(參見，Backon ia，Μ. Μ. (2002) "Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain，，Neurology 59 (5Suppl 2) S14-7)，已經(jīng)顯示可用于緩解人和動物模型的疼痛。在存在組織損傷或炎癥下形成的痛覺過敏(對某些疼痛極度敏感)至少在部分程度上反映了支配損傷部位的高閾值初級傳入神經(jīng)元的興奮性增加。電壓敏感性鈉通道活化 對神經(jīng)元動作電位的產(chǎn)生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據(jù)表明，NaV電流的調(diào)控是 用于控制神經(jīng)元興奮性的內(nèi)源性機制(,參見，Goldin, A. L. (2001) "Resurgenceof sodium channel research”Annu Rev Physiol 63:871-94)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn) 了幾種動力學(xué)和藥理學(xué)不同的電壓-門控鈉通道。TTX-耐受性電流對微摩爾濃度的河豚毒 素不敏感，并且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現(xiàn)出緩慢的活化與失活動力學(xué)和更去極 化的活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要局限于可能涉及傷害感受的感覺神經(jīng)元的亞群。具 體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細胞體直徑小的神經(jīng)元中表達；引起小直徑的、減緩 傳導(dǎo)的軸突，并且對辣椒堿有響應(yīng)。大量實驗證據(jù)證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖維上表 達，并且在感受傷害的信息傳遞至脊髓中發(fā)揮重要作用。靶向于TTX-耐受性鈉通道(NaVl.8)的獨特區(qū)域的反義寡-脫氧核苷酸的鞘 內(nèi)給藥導(dǎo)致PGE2-誘導(dǎo)的痛覺過敏的顯著減少(參見，Khasar, S. G.，M. S. Gold等人， (1998)"Atetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat” Neurosci Lett256(l) =17-20) 最近，Wood和同事培養(yǎng)了一種剔除小鼠品系，它缺乏 功能性NaVl. 8。在評估動物對致炎劑角叉菜膠響應(yīng)的試驗中，該突變具有鎮(zhèn)痛作用(^， Akopian,Α· N. ,V. Souslova 等人，(1999) “The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways，Wat Neurosci 2(6) :541_8)。另夕卜， 在這些動物中觀察到機械和溫度感受的缺陷。由NaVl. 8剔除突變體所表現(xiàn)出的痛覺缺失 與關(guān)于TTX-耐受性電流在傷害感受中的作用的觀察結(jié)果是一致的。免疫組織化學(xué)實驗、原位雜交實驗和體外電生理學(xué)實驗都顯示出，鈉通道NaVl. 8 選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小的感覺神經(jīng)元(參見，Akopian, A. N.， L. Sivilotti 等人，(1996) "Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons，，Nature 379(6562) :257_62)。這些神經(jīng)元的主要作用是 傷害性刺激的檢測和傳輸。反義和免疫組織化學(xué)證據(jù)也支持了 NaVl. 8在神經(jīng)性疼痛中 的作用(參見，Lai, .1.，M. S. Gold 等人，(2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resi stant sodium channel, NaVL8，，Pain 95(1-2) : 143-52，禾口 Lai，J. ，J. C. Hunter 等人，(2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons Methods Enzymol 314 :201_13)。NaVl. 8蛋白沿著與神經(jīng)損傷相鄰的未損傷C-纖 維被上調(diào)。反義治療可以預(yù)防NaVl. 8沿著神經(jīng)的再分布，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛。綜合基因-剔 除和反義數(shù)據(jù)，支持了 NaVl. 8在炎性疼痛與神經(jīng)性疼痛的檢測和傳遞中的作用。在神經(jīng)性疼痛狀態(tài)中，存在Na通道分布和亞型的改造。在受損的神經(jīng)中，NaVl. 8 和NaVl. 9的表達大大減少，而TTX-敏感性亞單位NaVl. 3的表達則上調(diào)了 5_10倍(參見， Dib-Haj j, S. D. , J. Fjell 等人，(1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRGneurons in the chronic constriction injury model of neuropathicpain. ” Pain 83(3) 591-600) 0在神經(jīng)損傷之后的動物模型中，NaVl. 3增加的時程與異常性疼痛的表現(xiàn) 相平行。NaVl. 3通道的生物物理學(xué)的特有之處在于其在跟隨動作電位的失活之后顯示出 非?？斓脑倩罨?。產(chǎn)生了持續(xù)的高放電速率，這在受損的神經(jīng)中經(jīng)常見到(參見,Cummins, Τ. R.，F(xiàn). Aglieco 等人，(2001) "Navl. 3 sodium channels :rapid repriming and slowclosed-state inactivation displayquantitative differences after expression in a mammalian cellline and in spinal sensory neurons”.T Neurosci 21 (16) :5952_61)。 NaV 1. 3在人的中樞和外周系統(tǒng)中表達。NaVl. 9與NaVl. 8相似，它也選擇性地集中在背根 神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小的感覺神經(jīng)元(參見，F(xiàn)ang, X.，L. Djouhri等人，(2002)。"The presence and role ofthe tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1. 9(NaN) innociceptive primary afferent neurons·，，J Neurosci 22(17) :7425_33)。它具 有緩慢的失活速率和就活化而言左移的電壓依賴性(參見，Dib-Haii, S.，J.A.Black等 人’ (2002) "NaN/Navl. 9 -.a sodiumchannel with unique properties，，Trends Neurosci 25(5) :253-9)。這兩個生物物理學(xué)性質(zhì)允許NaVl. 9在建立傷害感受性神經(jīng)元的靜息膜電 位中發(fā)揮作用。表達NaVl. 9的細胞的靜息膜電位在-55至_50mV范圍內(nèi)，相比之下大多 數(shù)其他外周和中樞神經(jīng)元為_65mV。這種持續(xù)性去極化在很大程度上是由于持續(xù)低水平的 NaVl. 9通道活化。這種去極化使得神經(jīng)元更容易達到響應(yīng)于傷害感受性刺激而激發(fā)動作電 位的閾值。阻滯NaVl. 9通道的化合物可以在確定疼痛刺激檢測的調(diào)定點中發(fā)揮重要作用。 在慢性疼痛狀態(tài)中，神經(jīng)和神經(jīng)末梢可能變得腫脹和過敏，表現(xiàn)出在溫和的刺激甚至沒有 刺激下發(fā)出高頻率的動作電位。這些病理性神經(jīng)腫脹被稱為神經(jīng)瘤，在其中表達的主要的 Na通道是NaVl. 8和NaVl. 7 (參見，Kretschmer, T.，L. T. Happel 等人，(2002)"Accumulation of PNl and PN3 sodium channels in painful humanneuroma-evidence from immunocy tochemistry^ActaNeurochir(Wien)144(8) 803-10 ；discussion 810)。NaVL 6 禾口 NaVL 7 也在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達，并且對見于這些細胞中的小的TTX-敏感性組分有作用。因 此，除了它在神經(jīng)內(nèi)分泌興奮性中的作用以外，NaVl. 7還特別可能是潛在的疼痛靶(參見, Klugbauer，N·，L Lacinova 等人，(1995) "Structure and functional expression of a newmember of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodiumchannel family from human neuroendocrine cells，，Embo J 14(6) :1084_90)oNaV 1. 1( # SuRawara, T. ， Ε. Mazaki-Miyazaki 等人，(2001) "Navl. 1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures. NeuroloRy57(4) :703_5)和 NaV 1. 2(參見，Sugawa ra，Τ.，Y. Tsurubuchi 等人， (2001) “Amissense mutationof the Na+channel alpha II subunit gene Na(ν)1. 2 in a patientwith febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction，，Proc Natl Acad Sci USA 98(11) :6384_9)與癲癇病癥包括熱性癲癇發(fā)作有關(guān)。在NaVl. 1 中有9種以上基因突變與熱性癲癇發(fā)作有關(guān)(參見，Meisler, M. H.，J. A. Kearney等 人，(2002) "Mutationsof vol tage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy，，Novartis Found Symp 241 :72_81)。已經(jīng)幵發(fā)了 NaVl. 5的拮抗劑，用于治療心律失常。NaVl. 5中產(chǎn)生更大的電流非失 活性組分的基因缺陷與人類的長QT有關(guān)，口服有效的局部麻醉劑美西律已用于治療這種
(參見，ffang，D. W. ， K. Yazawa ^A. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels. ”.丁 Clin Invest 99(7) :1714_20)o有若干種Na通道阻滯劑目前用于或者臨床試用于治療癲癇(參見，Moulard，B.和 D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channelblockersExpert Opin. Ther. Patents 12(1) 85-91)；急性疼痛(參見，ffiffen, P.，S. Collins 等人，(2000) "Anticonvulsantdrugsfor acute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev 3), f曼 t生 疼 痛(參見，Wiffen, P.，S. Collins 等人，(2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain，，CochraneDatabase Syst Rev3,禾口 Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agentsin the management of chronic vain" Pharmacotherapy 21(9) 1070-81), I 個生；(參見，Gold, Μ. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+currents and inflammatory hyperalgesia. ^ProcNatl Acad Sci USA 96(14) 7645-9),以及神個生疼 _ (參見，Strichartz, G. R. ， Z. Zhou 等人，(2002) "Therapeuticconcentrat ions of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain，，Novartis Found Symp 241 189-201, 禾口 Sandner-Kiesling, A. , G. Rumpold Seitlinger 等 人’ (2002) “Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia afternerve section，，Acta Anaesthesiol Scand 46 (10) 1261-4)； 心律失常(參見，An, R. H.，R. Bangalore 等人，(1996) "Lidocaine blockof LQT-3 mutant human Na+channe Is" Circ Res 79(1) 103-8,禾口 Wang, D. W. , K. Yazawa 等人’ (1997)"Pharmacological targetingof long QT mutant sodium channels”.T Clin Invest 99(7) 1714-20)；神經(jīng)保護(參見,Taylor,C. P. and L. S. Narasimhan(1997)"Sodiumchann els and therapy of central nervous system diseases^AdvPharmacol 39 47~98)禾口用 酉卒齊U (參見，Strichartz, G. R. , Ζ. Zhou 等人,(2002) "Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain. ”Novartis Found Symp 241 189-201)。具有臨床顯著性的各種動物模型已經(jīng)被開發(fā)出來用于研究多種不同疼痛適應(yīng) 癥的鈉通道調(diào)節(jié)劑。例如，惡性慢性疼痛(參見，Kohase, H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ；48 (3) :382_3)；股骨癌疼痛(參見，Kohase, H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ；48 (3) :382_3)；非惡性慢性骨痛(參見，Ciocon, J. 0.等人，JAm GeriatrSoc. 1994 ；42 (6) :593_6)；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見，Calvino，B.等人，Behav Brain Res. 1987 ；24(1) 11-29)；骨關(guān)節(jié)炎(參見，Guzman, R. Ε.等人，Toxicol Pathol. 2003 ； 31(6) 619-24)；脊管狹窄(參見，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods. 2001 ； 104 (2) 191-8)；神經(jīng)性腰痛(參見，Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) :361_5 ；Massie, J. B.等 人，J Neurosci Methods. 2004 ； 137 (2) 283-9)；神經(jīng)性腰痛(參見，Hines,R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) :361_5 ；Massie, J. B.等人，J Neurosci Methods. 2004 ；137 (2) :283_9)；肌筋膜痛綜合征(參見， Dalpiaz & Dodds， J Pain Palliat CarePharmacother. 2002 ； 16(1) 99-104 ；Sluka KA 等人，Muscle Nerve. 2001 ；24(1) :37_46)；纖維肌痛(參見，Bennet & Tai，Int J ClinPharmacol Res. 1995 ；15(3) 115-9)；顳下頌關(guān)節(jié)痛(參見，Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999 ；67(1) :87_97)；慢性內(nèi)臟痛，包括腹痛(參見，Al-Chaer，E. D.等人， Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) 1276-85)；骨盆 / 會陰疼痛(參見，Wesselmann 等人， Neurosci Lett. 1998 ；246(2) :73_6)；胰腺疼痛(參見，Vera-Portocarrero，L. B.等人， Anesthesiology. 2003 ；98(2) :474_84)；IBS 疼痛(參見，Verne，G.N.等人，Pain. 2003 ;105 (1-2) :223_30 ;La JH 等人，World Gastroenterol. 2003 ；9 (12) :2791_5)；慢性頭痛(參見，Willimas &Stark, Cephalalgia. 2003 ；23 (10) :963_71)；偏頭痛(參見，Yamamura, H.等人，J Neurophysiol. 1999 ；81 (2) :479_93)；緊張性頭痛，包括叢集性頭痛(參見，Costa, Α.等 人，Cephalalgia. 2000 ；20 (2) :85_91)；慢性神經(jīng)性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛(參見， Attal, N.等人，Neurology. 2004 ；62 (2) :218_25 ；Kim & Chung 1992，Pain 50 355)；糖 尿病性神經(jīng)病(參見，BeidounA 等人，Clin J Pain. 2004 ；20 (3) 174-8 ；Courteix, C.等 人，Pain. 1993 ；53(1) :81_8) ；HIV-相關(guān)的神經(jīng)病(參見，Portegies &Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 ；145(15) :731_5 Jos 印 hEK 等人，Pain. 2004 ；107 (1-2) 147-58 ； Oh, S. B.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (14) :5027_35)；三叉神經(jīng)痛(參見，Sato, J.等人， Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004 ；97(1) 18-22 ；Imamura Y 等 A, Exp Brain Res. 1997 ；116(1) :97_103)；夏-馬-圖三氏(Charcot-MarieTooth)神經(jīng)病(參見，Sereda, Μ.等人， Neuron. 1996 ； 16 (5) 1049-60)；遺傳性感覺神經(jīng)病(參見，Lee，M. J.等人，Hum Mol Genet. 2003 ；12(15) :1917_25)；周圍神經(jīng)損傷(參見，Attal, N.等人，Neurology. 2004 ； 62(2) ;Kim&Chung 1992, Pain 50 355 ；Bennett & Xie，1988， Pain 33 87 ； Decostered, I. & Woolf，C. J. ，2000, Pain 87 149 ；Shir, Y. & Seltzer， Ζ. 1990 ；Neurosci Lett 115:62)；疼痛性神經(jīng)瘤(參見，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg. 2001 ； 46(1) 15-22 ；Devor & Raber，Behav Neural Biol. 1983 ；37 (2) :276_83)；異位近端和遠 端放電(參見，Liu，X.等人，Brain Res. 2001 ；900(1) 119-27)；神經(jīng)根病(參見，Devers & Galer,(參見，Clin J Pain. 2000 ； 16 (3) :205_8 ；Hayashi N 等人，Spine. 1998 ；23 (8) 877-85)；化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛(參見，Aley, K. 0.等人，Neuroscience. 1996 ；73(1) 259-65)；放療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛(參見，Devers& Galer, Clin J Pain. 2000 ；16(3) :205_8)； 中樞性疼痛(Cahana, A.等人，Anesth Analg. 2004 ；98 (6) 1581-4)，脊髓損傷痛(參 見，Hains, B. C.等人，Exp Neurol. 2000 ；164(2) :426_37)；中風(fēng)后疼痛；丘腦痛(參見， LaBuda, C. J.等人，Neurosci Lett. 2000 ；290(1) :79_83)；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(參見， Wallace, Μ. S.等人，Anesthesiology. 2000 ；92(1) :75_83 ；Xantos D 等人，J Pain. 2004 ； 5(3 Suppl 2) :S1)；幻痛(參見，Weber, W. Ε.，Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 ；145(17) 813-7 ；Levitt & Heyback,Pain. 1981 ；10(1) :67_73)；頑固性疼痛(參見，Yokoyama，Μ·等 人，Can J Anaesth. 2002 ；49 (8) :810_3)；急性疼痛，急性手術(shù)后疼痛(參見，Koppert，W.等 人，Anesth Analg. 2004 ；98 (4) 1050-5 ；Brennan, T. J.等人，Pain. 1996 ；64 (3) :493_501)； 急性肌肉骨骼痛；關(guān)節(jié)痛(參見，Gotoh, S.等人，Ann Rheum Dis. 1993 ；52(11) :817_22)； 機械性腰背部疼痛(參見，Kehl, L. J.等人，Pain. 2000 ；85 (3) :333_43)；頸痛；肌腱炎；損 傷 / 運動痛(參見，Sesay, M.等人，Can J Anaesth. 2002 ；49(2) 137-43)；急性內(nèi)臟痛， 包括腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸梗阻；疝氣等(參見，Giambernardino, Μ. A.等 人，Pain. 1995 ；61 (3) :459_69)；胸痛，包括心臟疼痛(參見，Vergona, R. A.等人，Life Sci. 1984 ；35 (18) 1877-84)；骨盆痛，腎絞痛，急性產(chǎn)科痛，包括分娩痛(參見，Segal, S.等人，Anesth Analg. 1998 ；87 (4) :864_9)；剖腹產(chǎn)痛；急性炎性疼痛、灼傷疼痛和創(chuàng)傷 疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位癥(參見，Cason, Α. M.等人，Horm Behav. 2003 ； 44(2) 123-31)；
急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞貧血；急性胰腺炎(參見，Toma, H ； Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) 1373-81)；貫穿性疼痛；口面疼痛，包括鼻竇炎痛、 牙痛(參見，Nusstein, J.等人，J Endod. 1998 ；24 (7) :487_91 ；Chidiac, J. J.等人， Eur J Pain. 2002 ；6(1) :55_67)；多發(fā)性硬化(MS)疼痛(參見，Sakurai & Kanazawa， J NeurolSci. 1999 ； 162 (2) 162-8)；抑郁中的疼痛(參見，Greene B, CurrMed Res Opin. 2003 ； 19 (4) :272_7)；麻風(fēng)病疼痛；貝切特病疼痛；痛性肥胖癥(參見，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol. 1999 ；24 (3) :240_1)；靜脈炎性疼痛；格-巴二氏病 (Guillain-Barre)疼痛；下肢疼痛和足趾運動癥；Haglund綜合征；紅斑性肢痛(參見， Legroux-Crespel, E.等人，Ann Dermatol Venereol. 2003 ； 130 (4) :429_33)；法布萊病疼 痛(參見，Germain, D. P.，J Soc Biol. 2002 ；196 (2) 183-90)；膀胱和泌尿生殖系統(tǒng)疾病， 包括尿失禁(參見，Berggren, T.等人，J Urol. 1993 ；150(5 Pt 1) 1540-3)；膀胱活動 過度(參見，Chuang, Y. C.等人，Urology. 2003 ；61 (3) :664_70)；疼痛性膀胱綜合征(參 見，Yoshimura, N.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (21) 8690-6)；間質(zhì)性膀胱炎(IC)(參見， Giannakopoulos &Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992 ；64(4) :337_9 ； Boucher, Μ.等人，J Urol. 2000 ；164(1) :203_8)；以及前列腺炎(參見，Mayersak, J. S.， Int Surg. 1998 ；83 (4) :347_9 ；Keith, I. Μ.等人，J Urol. 2001 ；166(1) :323_8)。令人遺憾的是，如上文所述，目前用于上述疾病狀態(tài)的鈉通道阻滯劑的功效在很 大程度上受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、惡 心和鎮(zhèn)靜，以及更潛在威脅生命的心律失常和心力衰竭。這類不希望有的副作用可通過使 用在其抗Na通道亞型活性中顯示一定程度選擇性的Na通道阻滯劑來避免。然而，當(dāng)前市 場上的Na通道阻滯劑缺乏這種選擇性。也許因為缺乏分子選擇性，當(dāng)前市場上的藥物顯示 出用藥依賴性阻斷，并通常在去極化電位顯示較高的親和力，導(dǎo)致對主動放電性神經(jīng)元的 優(yōu)先靶向作用，這被認為是現(xiàn)有Na通道阻滯性藥物的治療窗中的關(guān)鍵因素。盡管每一藥物 都具有自己獨特的治療特征，但是目前的Na通道阻滯劑通常伴隨有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和 心血管(CV)副作用，包括血壓改變，所述副作用通常對劑量產(chǎn)生限制。頭暈、鎮(zhèn)靜、惡心、共 濟失調(diào)和意識模糊是使用苯妥英 、美西律 和利多卡因 時所觀察到的一些特異性不良 反應(yīng)。因此，仍然需要開發(fā)其他Na通道拮抗劑，優(yōu)選具有更高效力和更少副作用的那些 拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受的組合物可用作電壓門控鈉通道抑制 劑。這些化合物為通式I 或其藥學(xué)可接受的衍生物。這些化合物和藥學(xué)可接受的組合物可用于治療多種疾病、障礙或病癥或減輕其嚴 重程度，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉 神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、一般性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性疾病、精神性障礙如焦慮 和抑郁、雙相性精神障礙、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性 硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神 經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭或頸疼痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、貫穿性疼痛、手術(shù) 后疼痛、癌癥疼痛、中風(fēng)、腦缺血、外傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、應(yīng)激或運動誘發(fā)的心 絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常的胃腸活動。
具體實施例方式定義和一般術(shù)語本發(fā)明涉及式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 SO2N (R2)2, SO2R1、NR2SO2R1 ；R1為CV6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個原子任選被 0、S、NRn、或 C(O)代替；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4 ；Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRj、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRjC (0) -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj, -CORj, -OCORj, -OCON (Rj)2, -SORj, -NRjSO2N (Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R'、商素、-N02、-CN、-OR'、-SR ‘、-N(R' )2、_NR' C (O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2Rt, -CORt, -CON(Rt)2, -OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt, -SO2N(Rt)2、或-NRtSO2Rt ；其中各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自 氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORk、-SRk、-N(Re)2, -NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-CN、-CO2Rk、-CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1-3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、-CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw、-COCH2CORw、-OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs、-N(Rs) 2、-SRs、-ORs、C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5-10 元雜芳基、5-10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs 、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°)2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6,芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或 具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2 個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述Cp8脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基。本發(fā)明的化合物包括如上述一般性描述的那些，并且由本文公開的類、小類和具 體化合物進一步闡述。除非另有說明，應(yīng)當(dāng)使用本文所用的下列定義。出于本發(fā)明的目的， 化學(xué)元素的鑒別按照元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版進 行。另外，有機化學(xué)的一般原理參見“Organic Chemistry”，Thomas Sorrel 1, University Science Books, Sausalito : 1999 禾口“March' s Advanced Organic Chemistry，，，第 5 片反， 編輯Smith，M. B.和 March，J.，John Wiley & Sons，New York :2001，其全部內(nèi)容通過引用 并入本文。如本文所述，本發(fā)明的化合物可以如上文一般性描述的那樣，或者例如對本發(fā)明 具體的類、小類和具體化合物所例舉的那樣，任選被一個或多個取代基取代。應(yīng)當(dāng)理解的 是，短語“任選被取代的”可與短語“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語“(被)取 代的”無論前面有無術(shù)語“任選”，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子被指定的取代基團替代。除 非另有說明，任選取代的基團可以在該基團的各個可取代的位置具有取代基。當(dāng)任意給定 結(jié)構(gòu)中一個以上的位置可以被選自指定組的一個以上的取代基取代時，各個位置上的取代 基可以相同或不同。如本文所述，當(dāng)術(shù)語“任選取代的”在一系列列舉詞之前，則所述術(shù)語適用于該列 舉中后面所有的可取代基團。例如，如果X是鹵素、任選取代的CV3烷基或苯基；則X可以 是任選取代的烷基或任選取代的苯基。同樣，如果術(shù)語“任選取代的”在列舉詞之后，除非 另有說明，所述術(shù)語也適用于該列舉中所有的可取代基團。例如如果X是鹵素、Ci_3烷基 或苯基，其中X任選被Jx取代，則CV3烷基和苯基都可以任選被Jx取代。對于本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員顯而易見的是，基團例如H、鹵素、N02、CN、NH2, OH或OCF3不包括在內(nèi)，因為它們不 是可被取代的基團。如果一個取代基團或結(jié)構(gòu)未加鑒別或沒有定義為是“任選取代的”，則 該取代基團或結(jié)構(gòu)是未取代的。本發(fā)明所包括的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的 那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示當(dāng)受到允許其生產(chǎn)、檢測，優(yōu)選回收、精制的條件和用 于本文公開的一種或多種目的時基本上不發(fā)生改變的化合物。在一些實施方案中，穩(wěn)定的 化合物或化學(xué)上可行的化合物是指當(dāng)在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下，在40°C 或更低的溫度下保持至少一周時基本上不改變的化合物。本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基”表示直鏈(即未分支)或支鏈的、取代或未 取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元。除非另有說明，脂族基含有1-20個脂族碳原子。在一些實施方案中，脂族基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施方 案中，脂族基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施方案中，脂族基含有1-6個脂族碳原子， 而在其他實施方案中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。適當(dāng)?shù)闹寤ǖ幌抻谥辨溁?支鏈的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂族基的進一步的實例包括但不限于，甲基、乙 基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。本文所用 的術(shù)語“烷基”和前綴“烷-，，包括直鏈和支鏈的飽和碳鏈。本文所用的術(shù)語“烷撐”是指飽和的二價直鏈或支鏈烴基，例如亞甲基、亞乙基、異 丙基等等。本文所用的術(shù)語“亞烷基”是指二價的直鏈烷基連接基團。本文所用的術(shù)語“烯基”是指包含2-8 (例如，2-6或2_4)個碳原子和至少一個 碳-碳雙鍵的脂族基。與烷基一樣，烯基可以是直鏈或支鏈的。烯基的實例包括但不限于， 烯丙基、異戊二烯基、2- 丁烯基和2-己烯基。本文所用的術(shù)語“炔基”是指包含2-8 (例如，2-6或2_4)個碳原子和至少一個 碳-碳三鍵的脂族基。炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基的實例包括但不限于，炔丙基和丁 炔基。本文所用的術(shù)語“脂環(huán)族基”(或“碳環(huán)”)是指單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，它是 完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，它具有與分子其余部分連接 的單個連接點，其中所述二環(huán)系統(tǒng)的任一個環(huán)為3-7元。適當(dāng)?shù)闹h(huán)族基包括但不限于，環(huán) 烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。脂族基的進一步的實例包括，環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、 環(huán)庚基和環(huán)庚烯基。本文所用的術(shù)語“雜脂族基”是指其中一個或兩個碳原子獨立地被一個或多個氧、 硫、氮、磷或硅代替的脂族基。雜脂族基可以是取代或未取代的、直鏈或支鏈的、環(huán)狀或非環(huán) 狀的，包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”基團。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”是指非芳族的、單環(huán)、 二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。在一些實施方案中，該“雜 環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”基團具有3-14個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是 獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中各環(huán)含有3-8個環(huán)成員。雜環(huán)的實例包括但不限于，下列單環(huán)四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻 吩-2-基、四氫噻吩-3-基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎 啉代、4-硫代嗎啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氫哌嗪-1-基、四 氫哌嗪-2-基、四氫哌嗪-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡唑 啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、吡唑啉-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑 烷-4-基、噻唑烷-5-基、咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，咪唑烷-5-基；和下 列二環(huán)3-1Η-苯并咪唑-2-酮、3-(1_烷基)_苯并咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、 四氫異喹啉基、苯并四氫噻吩(benzothiolane)、苯并二噻烷和1，3_ 二氫-咪唑_2_酮。本文所用的術(shù)語“雜原子”是指一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或 硅的任意氧化形式；任意堿性氮季銨化形式，或；雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3，4_ 二 氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。本文所用的術(shù)語“不飽和的”是指具有一個或多個不飽和單元的部分。本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”是指通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接的如前文所定義的烷基。術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”是指視情況可被一個或多個鹵素
原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵代脂族基”是指被1-3個鹵素取代的脂族基。例如，術(shù)語鹵代烷基包括基 團-CF3。本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。本文所用的術(shù)語“氧代”是指=0。本文所用的術(shù)語“硫代”是指=S。術(shù)語“羰基”是指-C(O) _。單獨使用或者作為較大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使 用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)(例如，苯基)；二環(huán)(例如，茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)； 和三環(huán)(例如，芴基、四氫芴基或四氫蒽基、蒽基)環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)系統(tǒng)是芳族的，或者二 環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的，并且該系統(tǒng)中的各環(huán)包含3-7個環(huán)成員。二環(huán)或 三環(huán)基團包括與苯稠合的2-3元碳環(huán)。例如，與苯稠合的基團包括與2個或更多個C4_8碳 環(huán)部分稠合的苯基。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳(基)環(huán)”互換使用。本文所用的術(shù)語“二環(huán)系統(tǒng)”包括形成2個環(huán)的8_12(例如9、10或11)元結(jié)構(gòu)， 其中這兩個環(huán)共同具有至少一個原子(例如，共同有2個原子)。二環(huán)系統(tǒng)包括二脂環(huán)族基 (例如，二環(huán)烷基或二環(huán)烯基)、二環(huán)雜脂族基、二環(huán)芳基和二環(huán)雜芳基。單獨使用或者作為較大部分如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù) 語“雜芳基”是指具有總計5-14個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)中的至少一 個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中的至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子(例如，N，0，S或其組合)，并 且該系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員，與該分子的其余部分只有一個連接點。雜芳基包括 與苯稠合的具有2-3個環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。例如，與苯稠合的基團包括與1或2個4-8元雜脂環(huán) 族基部分稠合的苯(例如，吲哚嗪基、噴哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b] 呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或異喹啉基)。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳(基)環(huán)” 或術(shù)語“雜芳族”互換使用。非限制性地，單環(huán)雜芳環(huán)包括下列基團呋喃基(例如，呋喃-2-基或呋 喃-3-基)；咪唑基(例如，N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基)；異噁唑 基(例如，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基)；噁唑基(例如，噁唑-2-基，噁 唑-4-基或噁唑-5-基)；吡咯基(例如，N-吡咯基，吡咯-2-基或吡咯-3-基)；吡啶基 (例如，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基)；嘧啶基(例如，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基或 嘧啶-5-基)；噠嗪基(例如，噠嗪-3-基，噠嗪-4-基，噠嗪-5-基或噠嗪-6-基)；噻唑基 (例如，噻唑-2-基，噻唑-4-基或噻唑-5-基)；四唑基(例如，四唑-1-基或四唑-5-基)； 三唑基(例如，2-三唑基或5-三唑基)；噻吩基(例如，噻吩-2-基或噻吩-3-基)；吡唑 基(例如，吡唑-2-基，吡唑-3-基或吡唑-4-基)；異噻唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，5-噁 二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，3-三唑基；1，2，3-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；1，2，5_噻 二唑基；吡嗪基；1，3，5_三嗪基。單環(huán)雜芳基根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。非限制性地，二環(huán)雜芳基包括下列基團噴嗪基、噴哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、 二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基或4-喹啉基)、異喹啉基(例如，I"異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)、吲嗪基、異吲哚基、吲 哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹啉 基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。二環(huán)雜 芳基根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。在一些實施方案中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基等)或雜芳基(包括 雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可以包含一個或多個取代基。在芳基或雜芳基的不飽和碳 原子上的適當(dāng)?shù)娜〈x自如妒，爐，妒，叭妒，妒，妒，…或Rw的定義中所列舉的那些。其 他適當(dāng)?shù)娜〈u素；_R° ；-OR0 ；-SR0 ； 1，2-亞甲二氧基；1，2-亞乙二氧基；任選被 R°取代的苯基(Ph)；任選被R°取代的-O(Ph)；任選被R°取代-(CH2UPh)；任選被1 °取 代的-CH = CH(Ph) ；-NO2 ；-CN ；-N (R0)2 ；-NR0C (0) R0 ；-NR0C (S) R0 ；-NR0C (O)N(R0)2 ；-NR0C (S) N(R0)2 ；-NR0CO2R0 ；-NR0NR0C(O) R0 -NR0NR0C(O)N(R0)2 ；-NR0NR0CO2R0 ；-C (O)C (O)R0 ；-C(O) CH2C(O) R0 ；-CO2R0 ；-C(O) R0 ；-C(S)R0 ；-C (O)N (R0)2 ；-C (S) N (R0)2 -OC(O)N(R0)2 ；-OC(O) R0 ；-C (0) N (OR0) R0 ；-C (NOR0) R0 ；-S (0) 2R° ；-S (0) 20R° ；-S (0) 2N (R°) 2 ；-S (0) R0 ；-NR0S (0) 2N (R。)2 ；-NR0S(O) 2R° ；-N (OR0) R0 ；-C ( = NH) -N(R0)2 ；-(CH2)ch2NHC(O)R0 ；-L-R0 ；-L-N (R0)2 ；-L-SR0 ；-L-OR0 ；-L- (C3_1Q 脂環(huán)族基)、-L- (C6_1Q 芳基)、-L- (5-10 元雜芳基)、-L- (5-10 元雜環(huán)基)、氧 代、Ch鹵代烷氧基、CV4鹵代烷基、-L-NO2、-L-CN、-L-0H、-L-CF3 ；或者兩個取代基與它們所 連接的插入原子一起形成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)，其中L是Cp5亞烷基，其中 至多 3 個亞甲基單元被-NH-、-NR0-, -0-、-S-、-C (0) 0_、-OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (0) NH-、-C (0) NR0-, -C ( = N-CN)、-NHCO-、-NR0CO-, -NHC (0) 0_、-NR0C (0) 0_、-S (0) 2NH_、-S (0) 2NR。-、-NHS (0) 2_、-NR0S (0) 2_、-NHC (0) NH-、-NR0C (0) NH-、-NHC (0) NR0-, -NR0C (0) NR\ -OC (0) NH-、-OC (0) NR。-、-NHS (0) 2NH-、-NR。S (0) 2NH-、-NHS (0) 2NR。-、_NR。S (0) 2NR。-、_S (0)-或-S (0) 2 -替代，且其中各個獨立的R°選自氫、任選取代的Ch脂族基、未取代的5-8元雜芳基或雜環(huán)、 苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者，在相同取代基或不同取代基上兩個獨立的R°與各R°基所 連接的一個或多個原子一起形成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳環(huán)或3-8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述 雜芳基或雜環(huán)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。R°的脂族基上的任選的取代基 選自NH2、NH (Ch脂族基)> N (C1^4脂族基)2、鹵素、C^4脂族基、OH, 0 (C1^4脂族基)、N02、CN、 CO2H, CO2 ((V4脂族基)、0 (鹵代CV4脂族基)或鹵代CV4脂族基，其中R°的各上述Cy脂族 基是未取代的。在一些實施方案中，脂族基，脂環(huán)族基，雜脂族基或非芳香族雜環(huán)可以包含一個或 多個取代基。在一些情況下，在相同原子或不同原子上的兩個取代基可以與它們所連接的 插入原子一起形成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的包含0-3個選自N，0或S的雜原子的 環(huán)。脂族基或雜脂族基或非芳香雜環(huán)的飽和碳上的適當(dāng)取代基選自上述對于芳基或雜芳基 的不飽和碳所列舉的那些，此外還包括下列基團=0、= S、= NNffif、= NN(R*)2, = NNHC(0) R*、= NNHCO2 (烷基)、=NNHS (O)2 (烷基)或=NR*，其中各R*獨立地選自氫或任選取代的 CV6脂族基，或者同一個氮上的兩個R*與該氮原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧和 硫的雜原子的5-8元雜環(huán)基或雜芳環(huán)。R*的脂族基上的任選的取代基選自NH2、NH((V4脂 族基)、N(C1^4 脂族基)2、鹵素、C1^4 脂族基、OH、0 (C1^4 脂族基)、N02、CN、CO2H, CO2 (C1^4 脂族 基)、0(鹵代Cy脂族基)或鹵代(Cy脂族基)，其中R*的各上述CV4脂族基是未取代的。在一些實施方案中，非芳香族雜環(huán)的氮上的任選取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R\ -C (0) OR+、-C (O) C (O) R+、-C (O) CH2C (O) R+、-S (O) 2R+、-S (O) 2N (R+) 2、-C ( = S) N (R+) 2、-C (= NH) -N(R+) 2或-NR+S (O) 2R+ ；其中R+是氫、任選取代的C^6脂族基、任選取代的苯基、任選取代 的-O(Ph)、任選取代的-CH2(Ph)、任選取代的-(CH2UPh)；任選取代的-CH = CH(Ph)；或 者未取代的具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者在相同 取代基或不同取代基上的2個獨立的R+與各R+基所連接的一個或多個原子一起形成苯基、 5-8元雜環(huán)基、5-8元雜芳基或3-8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜芳基或雜環(huán)具有1-3個獨立地 選自氮、氧或硫的雜原子。R+的脂族基或苯基環(huán)上的任選的取代基選自-NH2、-MKCh脂族 基)、-N ((V4 脂族基)2、鹵素、CV4 脂族基、-OH、-0 ((V4 脂族基)、-NO2、-CN、-C (0) OH、-C (0) ((㈠脂族基入…丨鹵代(C"脂族基))或鹵代((V4脂族基)，其中R+的各上述Cy脂族 基是未取代的。 如上文所述，在一些實施方案中，2個獨立的R° (或R+或任意其他在本文中有類似 定義的變量)與各變量所連接的一個或多個原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或 硫的雜原子的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。2個獨立的R° (或R+或任意其他在本文 中有類似定義的變量)與各變量所連接的原子一起時所形成的示例性的環(huán)包括但不限于 下列a) 2個獨立的R° (或R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)與同一原子相連，并 且與該原子一起形成環(huán)，例如N(R°) 2，其中2個R°與氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基 或嗎啉-4-基；以及b) 2個獨立的R° (或R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)與不
同原子相連，并且與這兩個原子一起形成環(huán)，例如當(dāng)苯基被2個0R°取代時
這2個R°與它們所連接的氧原子一起形成稠合的6元含氧環(huán)
應(yīng)當(dāng)理解，2
個獨立的R° (或R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)和與各變量相連的原子一起時 可以形成各種其他的環(huán)，上詳細描述的實例是非限制性的。在一些實施方案中，烷基或脂族鏈的亞甲基單元任選被另一個原子或基團替 代。這些原子或基團的實例包括但不限于，-NR0-, -0-、-S-、-C(O)O-, -OC(O)-, -C(O) CO-、-C (0) -、-C (0) NR0-、-C ( = N-CN)、-NR0CO-、-NR0C (0) 0_、-S (0) 2NR。-、-NR0S (0) 2_、-NR0C ( 0) NR0-, -OC (0) NR0-, -NR0S (0) 2NR°-、-S (0)-或-S (0) 2_，其中 R° 如本文所定義。除非另有說 明，上述可選擇的替代形成了化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。任選的原子或基團的替代可以發(fā)生在 鏈內(nèi)或鏈的任一端；即，在連接點處和/或在末端處。兩個任選的替代還可以在鏈內(nèi)互相連 接，只要它能產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定的化合物即可。除非另有說明，如果替代發(fā)生在末端，則替代 原子連接到末端的H上。例如，如果-CH2CH2CH3的一個亞甲基單元任選被-0-替代，則所產(chǎn) 生的化合物可以是_0CH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。如本文所述，在多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)從一個取代基向一個環(huán)的中心所畫的鍵(如下所示) 代表該取代基在該多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的任一環(huán)中的任一可取代位置取代。例如，圖a代表了在圖 b所示的任意位置上可能的取代。 這也適用于與任選的環(huán)系統(tǒng)(可以用虛線表示)稠合的多環(huán)系統(tǒng)。例如，在圖c 中，X是環(huán)D和環(huán)E的任選取代基。 但是，如果多環(huán)系統(tǒng)中的兩個環(huán)分別具有由各環(huán)的中心畫出的不同取代基，那么 除非另有說明，各取代基僅代表與其連接的環(huán)上的取代基。例如在圖d中，Y僅是環(huán)D的任 選的取代基，X僅是環(huán)E的任選的取代基。 本文所用的術(shù)語“保護基”是指意欲在合成操作過程中保護官能團例如醇、胺、 羧基、羰基等而免于發(fā)生不希望的反應(yīng)的那些基團。常用的保護基在Greene和Wuts， Protective Groups in OrganicSynthesis，第 3 片反(John Wiley & SonsiNew York，1999) 中公開，將其通過參考引入本文。氮保護基的實例包括酰基，芳酰基或氨甲?；缂柞?基、乙?；?、丙?；⑿挛祯；⑹宥』阴；?-氯乙?；?-溴乙?；⑷阴；⑷?氯乙?；?、鄰苯二甲?；?、鄰硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲酰基、 4-溴苯甲?；?-硝基苯甲?；褪中灾鷦绫Ｗo或未保護的D，L或D，L-氨基酸，例 如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺?；绫交酋；妆交酋；?；氨基甲酸基團例 如芐氧基羰基、對氯芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基 羰基、對溴芐氧基羰基、3，4_ 二甲氧基芐氧基羰基、3，5_ 二甲氧基芐氧基羰基、2，4_ 二甲氧 基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5- 二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧 基芐氧基羰基、1-(對聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5_ 二甲氧基芐氧 基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰 基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、 芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等，芳烷 基，例如芐基、三苯甲基、芐氧基甲基等和甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基等。優(yōu)選的N-保 護基是甲?；⒁阴；?、苯甲?；?、新戊?；⑹宥』阴；⒈滨；?、苯基磺?；?、芐基、 叔丁氧羰基(Boc)和芐氧羰基(Cbz)。本文所用的術(shù)語“前藥”是指這樣一種化合物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本文所列的任意式 的化合物。這種轉(zhuǎn)化可以通過例如前藥形式在血液中水解或者在血液或組織中酶促轉(zhuǎn)化為母體形式來完成。本發(fā)明化合物的前藥可以是例如酯?？梢栽诒景l(fā)明中用作前藥的酯是 苯基酯、脂族基(C1-C24)酯、酰氧基甲酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。例如，包含OH基 的本發(fā)明的化合物可以在OH位置上被酰化，形成其前藥形式。其他前藥形式包括磷酸酯， 例如，由母體化合物上的OH基磷酸化而形成的那些磷酸酯。在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series,Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association 禾口 Pergamon Press,1987,禾口 Judkins 等人’ Synthetic Communications 26(23) =4351-4367,1996中提供了對前藥的全面討論，將它們分別通過參考引入本文。除非另有說明，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映、非 對映和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙 鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一的立體化學(xué)異構(gòu)體以及 對映體混合物、非對映體混合物和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)混合物都在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另 有說明，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括僅在存在一個或多個同位素富集的原子方面不同的 化合物。例如，除了氫被氘或氚置換或者碳被13C-或14C-富集的碳置換以外具有本發(fā)明結(jié) 構(gòu)的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類化合物可用作例如分析工具、生物學(xué)試驗中的探針， 或治療特性得到改善的鈉通道阻滯劑。本文所用的1H NMR代表質(zhì)子核磁共振，TLC代表薄層色譜。對本發(fā)明的化合物的描述在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 SO2N (R2)2, SO2R1、NR2SO2R1 ；R1為CV6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個原子任選被 0、S、NRn、或 C(O)代替；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4;Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRJ、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRjC (0) -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj,-C0R\ -OCORj, -OCON (Rj)2, -SORj, -NRjSO2N (Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NR SO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R'、商素、-N02、-CN、-OR'、-SR ‘、-N(R' )2、_NR' C (O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2Rt, -CORt, -CON(Rt)2, -OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt, -SO2N(Rt)2、或-NRtSO2Rt ；其中各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自 氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORe> -SR\ -N(Rk) 2、-NO2, -C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Re, -CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2;Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1-3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、-CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw、-COCH2CORw、-OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs> -N(Rs) 2、-SRs、-OR5, C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5_10 元雜芳基、5_10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°) 2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6,芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或 具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2 個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述Cp8脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基；但是條件是排除以下化合物1. 3-(4-氯-3-甲基-異噁唑-5-基氨基磺酰基)_噻吩-2-甲酸(3-甲磺?；?基-2，4，6-三甲基-苯基)-酰胺[以及1.的三氟乙酸鹽]；2.2-甲基-吡啶-3，5-二甲酸5-[(5-叔丁基-3-甲磺?；被鵢2_甲氧基-苯 基)“酰胺]3- {[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-酰胺}；3.2-甲基-吡啶-3，5-二甲酸5-[(5-叔丁基-3-甲磺?；被鵢2_甲氧基-苯 基)_酰胺]3-{[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-酰胺}；4. 1-(4-氯-苯基)-5_羥基-IH-吡唑_4_甲酸(3-甲磺酰基-苯基)_酰胺；5. 5-乙?；?l-(4-氯-苯基)-IH-吡唑_4_甲酸(3-甲磺?；?苯基)_酰胺；6. 1-(4-氯苯基)-N-(3_(甲磺酰基)苯基)_5_乙烯基-IH-吡唑_4_甲酰胺；7. 1-(4-氯-苯基)-5-氰基-IH-吡唑-4-甲酸(3-甲磺?；?苯基)_酰胺；8. 1-(4-氯-苯基)-5_甲基-IH-吡唑_3_甲酸(3-甲磺?；?苯基)_酰胺；9. 1-環(huán)己基-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸(3-甲磺?；?苯基)_酰胺；10. 1-對甲苯基-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸(3-甲磺?；?苯基)_酰胺；11. 1-間甲苯基-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸(3-甲磺?；?苯基)_酰胺；12. 1-(3-氯-苯基)-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)_酰 胺；13. 1-(1_芐基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲酸(3-甲磺?；?苯 基)_酰胺；14. 5-氯-IH-吲哚-2-甲酸{3_[ (3-溴-噻吩_2_羰基)-氨基]_5_乙磺酰 基-2-羥基-苯基}-酰胺；15. 5-氯-IH-吲哚_2_甲酸{3_[ (3-氯_4_甲磺?；?噻吩_2_羰基)-氨基]-5-乙磺?；?2-羥基-苯基} _酰胺；16. 5-氯-IH-吲哚-2-甲酸{5-乙磺?；鵢2_羥基_3_[ (4-甲基-[1，2，3]噻二 唑-5-羰基)_氨基]-苯基}_酰胺；17. 2- (4-氟-芐基氨基)-N- (3_甲磺?；被鵢5_三氟甲基-苯基)-煙酰胺；18. N-(3-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-2-[(2-甲基氨基-嘧啶_4_基甲 基)_氨基]-煙酰胺；19. N- (3-甲磺?；被?5-三氟甲基-苯基)_2_ [(吡啶_4_基甲基)-氨基]-煙 酰胺；20. 5-氯-吡啶-2-甲酸{5-甲磺?；被?2-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)_苯基 氨基甲?；鵠-苯基}_酰胺；21. 3-(4-氯-3-甲基-異噁唑_5_基氨基磺酰基)_噻吩_2_甲酸(3-甲磺?；?氨基-2，4，6-三甲基-苯基)-酰胺；22.5-噻唑甲酰胺，N-[2-氯_5-(甲磺?；?苯基]-2-[(4_氯苯氧基)甲 基]-4-甲基-；23.3-吡啶甲酰胺，^[3_(甲磺酰基)苯基]_6_(2，2，2_三氟乙氧基)-；24. 2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，5-甲基-N-[3-(甲磺酰基)苯基]_2_苯基25. 2-噻吩甲酰胺，5-甲基_N_[3_(甲磺酰基)苯基]_ ；26. 3-呋喃甲酰胺，2，4，5-三甲基-N-[3-(甲磺?；?苯基]27. IH-吡咯-3-甲酸，2，4_ 二甲基_5_[ [ [3_ (甲磺?；?苯基]氨基]羰基]_， 甲酯；28. 2-噻吩甲酰胺，4，5_ 二溴_N_ [5_ (乙磺?；?_2_羥基苯基]-；29. 3，5_吡啶二甲酰胺，N5-[5_(l，1_ 二甲基乙基)_2_甲氧基_3_[(甲磺酰基) 氨基]苯基]-2-甲基-N3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]30. 3，5_吡啶二甲酰胺，N5-[5-(l，l-二甲基乙基)-2_甲氧基_3_[(甲磺?；? 氨基]苯基]-2-甲基-N3-[4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]31.2-批啶甲酰胺，N-[3_(2-氨基 _5，6_ 二氫 _4_ 甲基-4Η_1，3_ 噻 嗪-4-基)-5-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-;32.2-吡啶甲酰胺，Ν-[3-(2-氨基 _5，6_ 二氫 _4_ 甲基-4Η_1，3_ 噻 嗪-4-基)-5-(甲磺?；?苯基]-5-氯33.2-批啶甲酰胺，Ν-[3_(2-氨基 _5，6_ 二氫 _4_ 甲基-4Η_1，3_ 噻 嗪-4-基)-5-(甲磺?；?苯基]-5-氟34. 5-噻唑甲酰胺，4-甲基_Ν_[3_(甲磺?；?苯基]_2_苯基-；35. IH-吡咯-3-甲酸，2-乙基_4_甲基_5-[[[3_(甲磺?；?苯基]氨基]羰 基]_，甲酯；36. 2-噻吩甲酰胺，Ν-[3-(甲磺?；?苯基]_3_苯基-；37.3-吡啶甲酰胺，5-溴-Ν-[3_(甲磺酰基)苯基]；38.4-噻唑甲酰胺，^[5-(乙磺酰基)-2-羥基苯基]-2-[(4_甲基苯氧基)甲 基]39.2-呋喃甲酰胺，^[3_(甲磺?；?苯基]_5_(苯氧基甲基)-；
40. IH-吡咯-3-甲酰胺，1-環(huán)丙基-N-[3-[[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基]_4_甲 氧基苯基]-2，5-二甲基41. 3-呋喃甲酰胺，2，5-二甲基-N-[3-(甲磺?；?苯基]42.4-吡啶甲酰胺，^[3_(甲磺?；?苯基]43. 3-噠嗪甲酰胺，N-[3-[[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基]_4_甲氧基苯基]_1，4， 5,6-四氫-1-甲基-6-氧代-；44. 3-噠嗪甲酰胺，N-[2_氯_5-(甲磺?；?苯基]-1-(2_氯苯基)_1，4_ 二 氫-6-甲基-4-氧代45. IH-咪唑-5-甲酰胺，N_[2_氯_5_(甲磺?；?苯基]_2_(甲硫基)_1_苯
基46. 3-噻吩甲酰胺，2，5- 二氯-N_[2_氯_5_(甲磺酰基)苯基]_ ；47. 4-異噁唑甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]_3_乙基_5_甲基-；48. IH-咪唑-5-甲酰胺，N_[2_氯_5_(甲磺?；?苯基]-1-(4_氟苯基)_2_ (甲 硫基)_;49. 2-呋喃甲酰胺，5-(4-乙?；交?-N-[2-氯-5-(甲磺酰基)苯基]50. 2-吡啶甲酰胺，3，4，5-三氯-N-[2-氯-5-(甲磺酰基)苯基]51. 3-吡啶甲酰胺，2-甲基-N-[3_(甲磺?；?苯基]_6_苯基52. 3-呋喃甲酰胺，N-[5-(乙磺?；?_2_羥基苯基]-；53. 2H-1，2，3_三唑-4-甲酰胺，N_[2_氯_5_(甲磺?；?苯基]_5_甲基-2-苯
基54. 2-呋喃甲酰胺，N-[3-[(甲磺?；?氨基]苯基]-N_[l-(2_苯基乙基)_4_哌 啶基]_，乙烷二酸鹽(1:1);55. 2-呋喃甲酰胺，N-[3-[(甲磺?；?氨基]苯基]-N_[l-(2_苯基乙基)_4_哌 啶基]56. IH-吡唑-5-甲酰胺，l-[3-[[[(2S)_2-氨基-1-氧代丙基]氨基]甲基]苯 基]-N-[3-(甲磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-;57. 4-嘧啶甲酰胺，6-[(2_甲氧基乙基)甲基氨基]_N_[3_(甲磺?；?苯 基]-2-(4-嗎啉基)_;58. 2-呋喃甲酰胺，N-[3-(甲磺?；?苯基]59. IH-吡咯-3-甲酰胺，2，5_ 二甲基-N- [3_ [(甲磺?；?氨基]苯基][2_ (三 氟甲基)苯基]60. IH-吡唑-3-甲酰胺，N_[5_(乙磺?；?_2_羥基苯基]_4_甲氧基-1-苯基-；61. 2-吡啶甲酰胺，N-[5-(乙磺?；?_2_羥基苯基]-；62. 3-吡啶甲酰胺，5-溴-N-[5_(乙磺?；?_2_羥基苯基]-；63. IH-吡唑-4-甲酰胺，N_[3_(甲磺?；?苯基](苯基甲基)_3_(2_噻吩 基)_;64. IH-吡唑-4-甲酰胺，5-氯-N_[2_氯_5_(甲磺?；?苯基]_3_甲 基-l-[(4-甲基苯基)甲基]65. 2-噻吩甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]-5-(4_氟苯基)-；
66. 4-噁唑甲酰胺，N-[2-氯_5_(甲磺?；?苯基]_5_甲基_2_苯基-；67.吡嗪甲酰胺，N-[2-氯_5_(甲磺?；?苯基]_5_甲基-；68. 4-噻唑甲酰胺，N-[3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-2_[[3-(4_嗎啉基)丙基] (2-噻吩基羰基)氨基]_
_
-1-(4-氟苯基)-；
70.2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺酰基)苯基]-2-(2，4-二甲基 -5-甲基-；
71.2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基
72.3-異噁唑甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺酰基)苯基]-5-甲基-；
73.4-異噁唑甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]-5-甲基-3-苯基-；
74.3-噠嗪甲酰胺，N- [2-氯-5-(甲磺?；?苯基]-1，4，5，6-四氫-6-氧代-1-苯
75.4-異噁唑甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺酰基)苯基]-3，5-二甲基
76.2-呋喃甲酰胺，N-[2-[l-(l-甲基乙基)-IH-吡唑-4-基]-5-(甲磺?；?苯
>
77.IH-I，2，4-三唑-3-甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺酰基)苯基]-1，5-二苯基-；
78.IH-吡咯-2-甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]甲基-；
79.3-吡啶甲酰胺，N- [3，5-雙(甲磺?；?苯基]-6- (3，3- 二甲基丁?；?-；
80.3-吡啶甲酰胺，6- (3，3- 二甲基-1- 丁?；?-N- [3-(甲磺酰基)苯基]_ ；
81.3-吡啶甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]-2-(苯硫基)-；
82.3-呋喃甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]-2，5- 二甲基-；
83.4-吡啶甲酰胺，N-[5-(乙磺?；?-2-羥基苯基]-；
84.2-呋喃甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]
85.2-噻吩甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲磺?；?苯基]
86.IH-吡唑-4-甲酰胺，5-乙酰基-l-(4-氯苯基)-N_[3_(甲磺?；?苯基]_ ；
87.IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(4-氯苯基)-5_乙烯基_N_[3_(甲磺?；?苯基]_ ；
88.IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(4-氯苯基)-5-氰基_N_[3_(甲磺?；?苯基]_
89.IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(4-氯苯基)-5-羥基_N_[3_(甲磺?；?苯基]_
90.IH-吡唑-3-甲酰胺，1-(4_氯苯基)-5_甲基-N-[3-(甲磺酰基)苯基]_
91.IH-吡唑-4-甲酰胺，N-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-[1-(苯基甲基)-4_哌啶 _(三氟甲基)_;
92.IH-吡唑-4-甲酰胺，1-環(huán)己基-N-[3-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-；
93.IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(4-甲基苯基)-N-[3-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲
>
94.IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(3-甲基苯基)-N-[3-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲
>
95.IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(3-氯苯基)-N-[3-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲
>
96.IH-吲哚-2-甲酰胺，N-[3-[[(3-溴-2-噻吩基)羰基]氨基]_5_(乙磺?；?-2_羥基苯基]-5-氯97. IH-吲哚-2-甲酰胺，5_氯_N_[3_[ [ [3_氯_4_ (丙基磺?；?_2_噻吩基]羰 基]氨基]-5-(乙磺酰基)-2-羥基苯基]-；98. IH-吲哚_2_甲酰胺，5_氯-N_[3_[[[3-氯_4_(甲磺?；?_2_噻吩基]羰 基]氨基]-5-(乙磺?；?-2-羥基苯基]-；99. IH-吲哚-2-甲酰胺，5_氯_N_[5_(乙磺?；?_2_羥基_3_[ [ (4_甲基_1，2， 3-噻二唑-5-基)羰基]氨基]苯基]100. 3-吡啶甲酰胺，N-[3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]_2_[ (4_吡啶基甲基)硫]-；101. 2-噻吩甲酰胺，5-(2-苯并噻唑基)_N_[2_氯_5_(甲磺?；?苯基]_ ；102. 3-呋喃甲酰胺，N-[4-[2-[(l-甲基乙基)氨基]乙氧基]_3_[(甲磺?；?
氨基]苯基]103. 2-噻吩甲酰胺，N-[3-(甲磺?；?苯基]_ ；104. 3-噻吩甲酰胺，N-[4-甲基_3_[(甲磺酰基)氨基]苯基]_ ；105. 4-異噁唑甲酰胺，5-甲基-N_[4_甲基_3_[(甲磺酰基)氨基]苯基]_3_苯
基106. 1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺，4-甲基-N-[4-甲基_3_[(甲磺?；?氨基]苯 基]107. 4-異噁唑甲酰胺，3，5-二甲基-N-[4-甲基_3_[(甲磺?；?氨基]苯基];108.吡嗪甲酸，3- [ [ [5-(乙磺酰基)_2_羥基苯基]氨基]羰基]_ ；109. IH-吡唑-5-甲酰胺，3-(1，1_ 二甲基乙基)-1-乙基-N-[3_(甲磺?；?苯 基]110.2-呋喃甲酰胺，^[3_[甲基(甲磺?；?氨基]苯基]_ ；111.3-吡啶甲酰胺力-[3_[(甲磺?；?氨基]-5-(三氟甲基)苯基]_2_[(4_吡 啶基甲基)氨基]112.3-吡啶甲酰胺，2-[[[2_(甲基氨基)_4_吡啶基]甲基]氨基]_N_[3_[(甲 磺?；?氨基]_5-(三氟甲基)苯基]113.3-吡啶甲酰胺，2-[[[2_(甲基氨基)_4_嘧啶基]甲基]氨基]_N_[3_[(甲 磺?；?氨基]_5-(三氟甲基)苯基]114.3-吡啶甲酰胺，2-[[(2_甲氧基_4_吡啶基)甲基]氨基]_N_[3_[(甲磺酰 基)氨基]_5-(三氟甲基)苯基]；115. 3-吡啶甲酰胺，2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-[(甲磺?；?氨基]_5_(三 氟甲基)苯基]116. 2-噻吩甲酰胺，N-[4-甲基_3_[(甲磺酰基)氨基]苯基]_ ；117.3-吡啶甲酰胺，2-[[(4_氟苯基)甲基]氨基]_N_[3_[(甲磺?；?氨 基]-5_(三氟甲基)苯基]118. IH-吡唑_5_甲酰胺，N_[3_(甲磺酰基)苯基]苯基_ ；119. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_ (4-氯苯基)-N- [3-[(甲磺?；?氨基]苯基]_5_ (三 氟甲基)_;120. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_ (4_氯苯基)-N-[3-[ (2_羥基乙基)磺?；鵠苯基]-5_(三氟甲基)_;121. IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(3，4-二氟苯基)-N-[3-(甲磺?；?苯基]-5-(三 氟甲基)_;122. IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(3-氟苯基)-N-[3-(甲磺?；?苯基]_5_(三氟甲 基)_;123. IH-吡唑-4-甲酰胺，N_[3_(甲磺?；?苯基]_1_[4_(三氟甲氧基)苯 基]-5_(三氟甲基)；124. IH-吡唑_4_甲酰胺，N_[3_(甲磺?；?苯基]_1-(2_嘧啶基)_5_(三氟甲 基)_;125. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_(4_氯苯基)_N_[3_(甲磺?；?苯基]-N-2-丙烯 基-5_(三氟甲基)_;126. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_(4_氯苯基)_N_ (氰基甲基)_N_[3_(甲磺酰基)苯 基]-5_(三氟甲基)_;127.甘氨酸，N-[[l_(4-氯苯基)_5_(三氟甲基)_1Η_吡唑_4_基]羰 基]-N-[3-(甲磺酰基)苯基]-，乙酯；128. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_(4_氯苯基)_Ν_乙基_Ν_[3_(甲磺酰基)苯 基]-5_(三氟甲基)_;129. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_ (1，6_ 二氫_6_氧代_3_噠嗪基)-Ν_[3_ (甲磺?；? 苯基]-5-(三氟甲基)-;130. IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(6-氯-2-吡啶基)-N-[3-(甲磺酰基)苯基]_5_(三 氟甲基)_;131. IH-吡唑-4-甲酰胺，N-[3-(甲磺酰基)苯基]_5_(三氟甲基)-1_[5_(三氟 甲基)-2_吡啶基]132. IH-吡唑-4-甲酰胺，Ν_[3_(甲磺?；?苯基](2_吡啶基)_5_ (三氟甲 基)_;133. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_(4_氯苯基)_Ν_[2_氟_5_(甲磺?；?苯基]-N-甲 基-5_(三氟甲基)_;134. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_ (4_氯苯基)-N-[5_ (乙磺酰基)_2_甲氧基苯 基]-N-甲基-5-(三氟甲基)-;135. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_(4_氟苯基)_5_甲基-Ν_[3_(甲磺?；?苯基]_ ；136. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_(4_甲氧基苯基)_5_甲基-Ν_[3_(甲磺?；?苯 基]137.IH-吡唑-ζι-甲酰胺，δ--甲基-Ν-[3-(甲磺?；?苯基]-1-苯基
138.IH-吡唑-ζι-甲酰胺， 1-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(甲磺?；?苯基]-
139.IH-吡唑-ζI-甲酰胺，1-(4-氟苯基)-Ν-[3-(甲磺?；?苯基]
140.IH-吡唑-ζI-甲酰胺，1-(4-溴苯基)-Ν-[3-(甲磺?；?苯基]
141.IH-吡唑-ζI-甲酰胺，1-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(甲磺?；?苯基]-
142.IH-吡唑-ζI-甲酰胺，1-(2-氯苯基)-Ν-[3-(甲磺?；?苯基]
143.IH-吡唑-ζI-甲酰胺，1-(4-甲基苯基)-N-[3-(甲磺酰基)苯基]
144. IH-吡唑_4_甲酰胺，N_[3_(甲磺?；?苯基]_1_(苯基甲基)；145. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_(4_氯苯基)-N_[3_(甲磺酰基)苯基]_ ；146. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_(3_氯苯基)_N_[3_(甲磺?；?苯基]_ ；147. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_[4_[(氨基亞胺基甲基)氨基]苯基]_N_[3_(甲磺 ?；?苯基]-5-(三氟甲基)-;148. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_(4_氨基苯基)-N_[3_(甲磺?；?苯基]_5_(三氟 甲基)_;149. IH-吡唑-4-甲酰胺，N_[3_(甲磺?；?苯基](4_硝基苯基)_5_ (三氟 甲基)_;150. IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(4-氯苯基)-N-[2-氟-5-(甲磺?；?苯基]_5_(三 氟甲基)_;151. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_(4_氯苯基)_N_[3_(甲磺?；?苯基]_5_丙基-152. IH-吡唑_4_甲酰胺，5_氯甲基-N_[3_(甲磺?；?苯基]_ ；153. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_ (4_氯苯基)-N-[5_ (乙磺?；?_2_甲氧基苯 基]-5_(三氟甲基)_;154. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_(4_氯苯基)_N_甲基_N_[3_(甲磺?；?苯 基]-5_(三氟甲基)_;155. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_(4_氟苯基)_N_[3_(甲磺酰基)苯基]_5_(三氟甲 基)_;156. IH-吡唑-4-甲酰胺，N-[3-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-；157. IH-吡唑_4_甲酰胺，N_[3_(甲磺酰基)苯基]苯基_5_丙基-；158. IH-吡唑-4-甲酰胺，1_(4_氯苯基)_N_[3_(甲磺?；?苯基]_5_(三氟甲 基)_;159. 2-吡啶甲酰胺，5-氯-N-[5-[(甲磺?；?氨基]_2_[ [ [4_ (2_氧代哌啶
基)苯基]氨基]羰基]苯基]160. IH-吡唑_4_甲酰胺，1_甲基-N_[3_(甲磺?；?苯基]-3_[3_(三氟甲基)
苯氧基]161. 2-噻吩甲酰胺，N-[5-(乙磺酰基)_2_羥基苯基]-；162. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(3，4_ 二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]163. 2-噻吩甲酰胺，3_ (4_氯_3_甲基_5_異噁唑基)-N- [2，4，6_三甲基_3_ [(甲
磺?；?氨基]苯基]164. 2-噻吩甲酰胺，N-[2-(4-甲基哌嗪基)_5_(甲磺?；?苯基]_ ；165. IH-吡唑_5_甲酰胺，N_[3_氟_2_(甲磺酰基)[1，1 ‘-聯(lián)苯 基]-4-基]-1-[3- (3-吡啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-；166. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4，5_ 二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]167. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4，5_ 二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-(甲磺?；?苯基；
168. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(3，4_ 二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-(甲磺酰基)苯基]169.2-噻吩甲酰胺，3-[[(3_甲氧基吡嗪基)氨基]磺酰基]_N_[2，4，6-三甲 基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-，單鈉鹽；170. 2-噻吩甲酰胺，3_[ (2，1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)磺?；鵠_N_[2，4，6_三 甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]_，單鈉鹽；171.2-噻吩甲酰胺，3-[[(4，5-二甲基-3_異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]_，單鈉鹽；172. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]_，單鈉鹽；173. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4，5_ 二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-(甲磺?；?苯基]_，單鈉鹽；174. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(3，4_ 二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-(甲磺?；?苯基]_，單鈉鹽；175. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]_N_[2，4， 6-三甲基-3-(甲磺?；?苯基]_，單鈉鹽；176. 2-噻吩甲酰胺，N-[5-[(l-乙基丙基)磺?；鵠_2_甲氧基苯基]-；177. 2-呋喃甲酰胺，N-[5-[(1-乙基丙基)磺?；鵠_2_甲氧基苯基]-；178. 4-異噁唑甲酰胺，3-(2，6-二氯苯基)-N-[5-[(1-乙基丙基)磺?；鵠_2_甲 氧基苯基]-5-甲基179. 4-異噁唑甲酰胺，3-(2-氯苯基)-N-[5-[(1-乙基丙基)磺?；鵠_2_甲氧基 苯基]-5-甲基180. 3-吡啶甲酰胺，N-[2-氯_5_(甲磺?；?苯基]_ ；181. 2，3-吡啶二甲酰胺，6-甲基-N3_[2_甲基_3_(甲磺?；?苯基]-N2-丙基-；182. 2-呋喃甲酰胺，N-[5-(乙磺酰基)_2_羥基苯基]_5_[ (5，6，7，8_四氫_3，5， 5，8，8_五甲基-2-萘基)甲基]183. 3-呋喃甲酰胺，N-[4-[2-[(l-甲基乙基)氨基]乙氧基]_3_[(甲磺酰基) 氨基]苯基]_，單鹽酸鹽；184. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(3-甲氧基_2_吡嗪基)氨基]磺?；鵠-N-[2，4，6_三 甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]185. 2-噻吩甲酰胺，3_[ (2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)磺酰基]_N_[2，4，6_三 甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]186. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(3，4_ 二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]_，單鈉鹽；187. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4-氯-5-甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]188. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]189. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4-氯-3-甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4，6-三甲基-3-(甲磺?；?苯基]190. IH-吡唑-3-甲酰胺，N_[3_[ ( 丁基磺?；?氨基]苯基]_4_[ (3_乙基_4， 5- 二甲基-2 (3H)-亞噁唑基)亞乙基]-4，5- 二氫-5-氧代-1-(四氫-I，1_ 二氧代_3_噻 吩基)_;191. IH-吡唑-5-甲酰胺，1-甲基-N-[3-(甲磺?；?苯基]_3_ (三氟甲基)-；192. IH-吡唑-4-甲酸，3_ (4_氯苯基)_4，5_ 二氫_4_甲基_1_[[[3-(甲磺?；? 苯基]氨基]羰基]_，甲酯；193. IH-四唑-5-甲酰胺，N-[3-乙酰基-2-羥基-5-(甲磺?；?苯基]_1-[(4_甲 氧基苯基)甲基]和194. IH-四唑_5_甲酰胺，N-[3-乙?；鵢2_羥基_5_(甲磺酰基)苯基]_。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 SO2N (R2)2, SO2R1、NR2SO2R1 ；R1為CV6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個原子任選被 0、S、NRn、或 C(O)代替；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4 ；Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRj、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRjC (0) -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj, -CORj, -OCORj, -OCON (Rj)2, -SORj, -NRjSO2N (Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NR SO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中
Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R ‘、鹵素、-N02、-CN、-OR ‘、-SR ‘、_N(R ‘ )2、-NR ‘ C (O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2Rt, -CORt, -CON(Rt)2, -OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt, -SO2N(Rt)2、或-NRtSO2Rt ；其中各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自 氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORk、-SRk、-N(Re)2, -NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-CN、-CO2Rk、-CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1-3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、-CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw、-COCH2CORw、-OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs、-N(Rs)2, -SRs、-ORs、C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5_10 元雜芳基、5_ 10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs 、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°) 2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；
R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6,芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或 具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2 個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述Cp8脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式Γ的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 SO2N (R2) 2 或 NR2SO2R1 ；R1為CV6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個原子任選被 0、S、NRn、或 C(O)代替；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4 ；Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRj、-NO2,鹵素、-CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRJC (0) -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -NRJCON(RJ)2, -NRJCO2RJ, -CORJ, -OCORJ, -OCON (RJ)2, -SORJ, -NRJSO2N (RJ)2, -COCORJ, -COCH2CORJ, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NR SO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R'、商素、-N02、-CN、-OR'、-SR ‘、-N(R' )2、_NR' C(O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2Rt, -CORt, -CON(Rt)2, -OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt, -SO2N(Rt)2、或-NRtSO2Rt ；其中各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自 氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORk、-SRk、-N(Re)2, -NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-CN、-CO2Rk、-CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1-3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、-CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw、-COCH2CORw、-OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs、-N(Rs)2, -SRs、-ORs, C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5_10 元雜芳基、5_10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs 、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°) 2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6,芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或 具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述C"脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基；但是條件是排除以下化合物1. 3- (4-氯-3-甲基-異噁唑_5_基氨基磺?；?-噻吩_2_甲酸(3-甲磺酰基氨 基-2，4，6-三甲基-苯基)-酰胺[以及1.的三氟乙酸鹽]；2.2-甲基-吡啶-3，5-二甲酸5-[(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基_2_甲氧基-苯 基)“酰胺]3- {[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-酰胺}；3.2-甲基-吡啶-3，5-二甲酸5-[(5-叔丁基-3-甲磺?；被鵢2_甲氧基-苯 基)_酰胺]3-{[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-酰胺}；4. 2- (4-氟-芐基氨基)-N- (3_甲磺?；被鵢5_三氟甲基-苯基)-煙酰胺；5. N-(3-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)-2-[(2-甲基氨基-嘧啶_4_基甲 基)_氨基]-煙酰胺；6. N- (3-甲磺酰基氨基-5-三氟甲基-苯基)_2_ [(吡啶_4_基甲基)-氨基]-煙 酰胺；7. 5-氯-吡啶-2-甲酸{5-甲磺?；被鵢2-[4-(2_氧代-哌啶基)_苯基 氨基甲酰基]-苯基}_酰胺；8. 3- (4-氯-3-甲基-異噁唑_5_基氨基磺酰基)-噻吩_2_甲酸(3-甲磺?；?基-2，4，6-三甲基-苯基)-酰胺；9. 3，5-吡啶二甲酰胺，陽-[5-(1，1-二甲基乙基)-2_甲氧基_3_[(甲磺?；?氨 基]苯基]-2-甲基-N3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]10. 3，5_吡啶二甲酰胺，N5-[5-(l，l-二甲基乙基)-2_甲氧基_3_[(甲磺酰基) 氨基]苯基]-2-甲基-N3-[4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]11. 2-呋喃甲酰胺，N-[3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-N_[l-(2_苯基乙基)_4_哌 啶基]-，乙烷二酸鹽(1:1);12. 2-呋喃甲酰胺，N-[3-[(甲磺?；?氨基]苯基]-N_[l-(2_苯基乙基)_4_哌 啶基]13. IH-吡咯-3-甲酰胺，2，5_ 二甲基-N- [3_ [(甲磺?；?氨基]苯基][2_ (三 氟甲基)苯基]14. 4-噻唑甲酰胺，N-[3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-2_[[3-(4_嗎啉基)丙基] (2-噻吩基羰基)氨基]15. 3-吡啶甲酰胺，N- [3_ [(甲磺?；?氨基]苯基]_2_ [ (4_吡啶基甲基)硫]_ ；16. 3-呋喃甲酰胺，N-[4-[2-[(l-甲基乙基)氨基]乙氧基]_3_[(甲磺酰基)氨
基]苯基；17.3-噻吩甲酰胺，^[4_甲基_3-[(甲磺?；?氨基]苯基]18. 4-異噁唑甲酰胺，5-甲基-N-[4-甲基_3_[(甲磺?；?氨基]苯基]_3_苯基-；19. 1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺，4-甲基_N_[4-甲基_3_[(甲磺酰基)氨基]苯 基]-‘20. 4-異噁唑甲酰胺，3，5-二甲基-N-[4-甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基];21.2-呋喃甲酰胺，^[3_[甲基(甲磺?；?氨基]苯基]-；22. 3-吡啶甲酰胺，N-[3-[(甲磺酰基)氨基]_5_(三氟甲基)苯基]_2_[(4_吡 啶基甲基)氨基]-；23. 3-吡啶甲酰胺，2-[[[2-(甲基氨基)_4_吡啶基]甲基]氨基]_N_[3_[(甲磺 ?；?氨基]_5-(三氟甲基)苯基]-；24. 3-吡啶甲酰胺，2-[[[2-(甲基氨基)_4_嘧啶基]甲基]氨基]_N_[3_[(甲磺 酰基)氨基]_5-(三氟甲基)苯基]-；25.3-吡啶甲酰胺，2-[[(2_甲氧基_4_吡啶基)甲基]氨基]_N_[3_[(甲磺酰 基)氨基]_5-(三氟甲基)苯基]；26.3-吡啶甲酰胺，2_(1!1-吲唑-6-基氨基)4-[3-[(甲磺?；?氨基]_5_(三 氟甲基)苯基]-；27.2-噻吩甲酰胺，^[4_甲基_3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-；28.3-吡啶甲酰胺，2-[[(4_氟苯基)甲基]氨基]_N_[3_[(甲磺酰基)氨 基]-5_(三氟甲基)苯基]-；29. IH-吡唑-4-甲酰胺，1-(4-氯苯基)-N-[3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]_5_(三 氟甲基)_;30.2-吡啶甲酰胺，5-氯4-[5-[(甲磺?；?氨基]_2-[[[4-(2_氧代哌啶 基)苯基]氨基]羰基]苯基]31.2-噻吩甲酰胺，3-[[(3，4_ 二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]-；32. 2-噻吩甲酰胺，3-(4-氯-3-甲基_5_異噁唑基)_N_[2，4，6_三甲基_3_[(甲 磺?；?氨基]苯基]-；33.2-噻吩甲酰胺，3-[[(4，5_ 二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]-；34.2-噻吩甲酰胺，3-[[(3_甲氧基吡嗪基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4，6-三甲 基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]_，單鈉鹽；35. 2-噻吩甲酰胺，3-[(2，1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)磺?；鵠-N_[2，4，6_三 甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]_，單鈉鹽；36.2-噻吩甲酰胺，3-[[(4，5_ 二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]_，單鈉鹽；37. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4-氯-3-甲基_5_異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]_，單鈉鹽；38. 3-呋喃甲酰胺，N-[4-[2-[(l-甲基乙基)氨基]乙氧基]_3_[(甲磺?；?氨 基]苯基]-，單鹽酸鹽；39. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(3-甲氧基-2-吡嗪基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4，6_三甲基-3_[(甲磺酰基)氨基]苯基]-；40. 2-噻吩甲酰胺，3_[ (2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)磺酰基]-N-[2，4，6_三 甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]-；41.2-噻吩甲酰胺，3-[[(3，4_ 二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠_N_[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]_，單鈉鹽；42. 2-噻吩甲酰胺，3-[[(4-氯_5_甲基_3_異噁唑基)氨基]磺?；鵠-N-[2，4， 6-三甲基-3-[(甲磺?；?氨基]苯基]和43. IH-吡唑-3-甲酰胺，N_[3_[ ( 丁基磺酰基)氨基]苯基]-4_[(3_乙基_4， 5- 二甲基-2 (3H)-亞噁唑基)亞乙基]-4，5- 二氫-5-氧代-1-(四氫-I，1_ 二氧代_3_噻 吩基)_。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I"的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4 ；Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRj、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRjC (0) -SO2Rj, -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -NRjCON(Rj)2, -NRjCO2Rj, -CORj, -OCORj, -OCON (Rj)2, -SORj, -NRjSO2N (Rj)2, -COCORj, -COCH2CORj, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NR SO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R ‘、鹵素、-N02、-CN、-OR ‘、-SR ‘、_N(R ‘ )2、-NR ‘ C(O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2Rt, -CORt, -CON(Rt)2, -OCORt, -NRtCORt, -SO2Rt, -SO2N(Rt)2、或-NRtSO2Rt ；其中各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自 氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORk、-SRk、-N(Re)2, -NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-CN、-CO2Rk、-CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1-3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、-CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw、-COCH2CORw、-OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs、-N(Rs)2, -SRs、-ORs、C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5-10 元雜芳基、5-10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs 、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°) 2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6,芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或 具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述C"脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基。在式I、I'或I"的化合物的一些實施方案中，環(huán)B是任選被取代的6元雜芳環(huán)在式I、I' 或I"的化合物的一些實施方案中，環(huán)B選自 在式:
在式:
?；騃"的化合物的一些實施方案中，環(huán)B是任選被取代的5元雜芳環(huán), I'或I"的化合物的一些實施方案中，環(huán)B選自 在式I、I'或I"的化合物的一些實施方案中，環(huán)B選自 在式I、I'或I"的化合物的其它實施方案中，環(huán)B選自在式
或I"的化合物的其它實施方案中，環(huán)B選自 在式I、I'或I"的化合物的其它實施方案中，環(huán)B選自 在式I、I'或I"的化合物的一些實施方案中，χ為1-3。在式1、1'或1〃的化合物的一些實施方案中，χ為1-3，且各R3獨立地選自氫、鹵 素、CN、CF3、N02、或任選被取代的選自以下的基團脂族基、Ch6脂環(huán)基、C6_1(1芳基、5-6元 雜芳基、4_7元雜環(huán)基、芳烷基、-N(R' )-CH2N(R' )2、-0R'、-CH2OR' ,-SR'、-CH2SR'、-C (O)R' ,-COOR'、-NRCOR' ,-CON (R' )2、-S(O)2R'、或-S(0)2N(R' )2。在式I、I'或1〃的化合物的一些實施方案中，χ為1-2，且各R3為甲基、乙基、丙 基、異丙基、叔丁基、仲丁基或任選被取代的選自以下的基團=CV6脂族基、C6,芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基或芳烷基。 在式I或I'的化合物的一些實施方案中，基團
選自 在式I或Γ的化合物的其它實施方案中，基團 在式I"的化合物的一些實施方案中，基團
選自 在式I或Γ的化合物的其它實施方案中，基團 在式I或I'的化合物的其它實施方案中，基團 在式I或I'的化合物的其它實施方案中，基團 在式I"的化合物的其它實施方案中，基團 在式I"的化合物的其它實施方案中，基團 在式I或I'的化合物的其它實施方案中，基團 在式I或I'的化合物的一些實施方案中，基團
或I"的化合物的一些實施方案中，當(dāng)存在時，各R4為氫。 或I"的化合物的其它實施方案中，當(dāng)存在時，各R4獨立地選自氫、 鹵素、CN、NO2、或任選被取代的選自以下的基團(V6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7 元雜環(huán)基、芳燒基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、-0R'、-CH2OR'、-SR ‘ , -CH2SR ‘、-C(O) R' ,-COOR' ,-NR' COR' ,-CON(R' )2、或 _S(0)2N(R' )2。

在式I的化合物的一些實施方案中，Ra選自SO2N(R2)2或SO2R1q在式I的化合物 的其它實施方案中，Ra為SO2R1,且R1為C^6烷基。在式I丨 在式I
的化合物的一些實施方案中，Ra為SO2N(R2)2,且兩個R2都是氫。 的化合物的其它實施方案中，在SO2N(R2)2中，兩個R2都是氫。在本發(fā)明的其它實施方案中，化合物具有式II-A1、II-A2或II-A3的結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中x、R3、R4、RN、RA和環(huán)B如本文對式I的化合物所定義。在本發(fā)明的其它實施方案中，化合物具有式ΙΓ -AU II' -A2或ΙΓ -A3的結(jié)
構(gòu)
(R3)x-
(R3)x'
(Rj)x
ΙΙ'-ΑΙΙΙ'-Α2ΙΓ-Α3;或其藥學(xué)可接受的鹽，其中x、R3、R4、RN、RA和環(huán)B如本文對式I'的化合物所定義。在本發(fā)明的其它實施方案中，化合物具有式II" -A1、II〃 -A2或II" -A 3的結(jié)
構(gòu) 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中x、R3、R4、Rn和環(huán)B如本文對式I “的化合物所定義。在本發(fā)明的其它實施方案中，化合物具有式II" -A4的結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中χ、R3、R4、Rn和環(huán)B如本文對式I “的化合物所定義。在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II ‘ _A2、II' -A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的一些實施方案中，環(huán)B是任選被取代的6元雜芳環(huán)。在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II ‘ _A2、II' -A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的一些實施方案中，環(huán)B選自 在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II ‘ _A2、II' -A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的一些實施方案中，環(huán)B是任選被取代的5元雜芳環(huán)。在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II ‘ _A2、II' -A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的一些實施方案中，環(huán)B選自 在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、II' -AU II' _Α2、II' -A3、II 〃 -Al、II" -Α2、 II" -A3或II" -Α4的化合物的一些實施方案中，環(huán)B選自 在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II ‘ _A2、II' —A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的其它實施方案中，環(huán)B選自 在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II' _A2、II' —A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的其它實施方案中，環(huán)B選自 在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II' _A2、II' —A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的一些實施方案中，X為1-3。在其它實施方案中，X為1-3，且 各R3獨立地選自氫、鹵素、CN、CF3、N02、或任選被取代的選自以下的基團而_6脂族基、Cp6脂 環(huán)基、C6_1(1 芳基、5-6 元雜芳基、4-7 元雜環(huán)基、芳烷基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、_0R'、-CH2OR ‘,-SR'、-CH2SR'、-C(O)R' ,-COOR'、-NRCOR' ,-CON(R' )2、_S(0)2R'、或_S(0)2N(R' )2。 在其它實施方案中，χ為1-2，且各R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基或任選被 取代的選自以下的基團脂族基、C6,芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基或芳烷基。在式II-A1、II-A2、II-A3、II' -AU II ‘ _A2、II' —A3、II 〃 -Al、II" -A2、 II" -A3或II" -A4的化合物的一些實施方案中，各R4，當(dāng)存在時，為氫。在其它實施方案 中，各R4，當(dāng)存在時，獨立地選自氫、鹵素、CN、NO2、或任選被取代的選自以下的基團=Cp6脂 族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基、芳烷基、-N(R' )2,-CH2N(R' )2、_0R'、-CH2OR'、-SR'、-CH2SR'、-C(O)R' ,-COOR'、-NR' COR' ,-CON(R' )2、或-S(O)2N(R' )2。在式II-A1、II-A2或II-A3的化合物的一些實施方案中，Ra選自SO2N(R2)2或 SO2R10在式II-Al、II-A2或II-A3的化合物的一些實施方案中，Ra為SO2N(R2)2,且兩個 R2都是氫。在式II-Al、II-A2或II-A3的化合物的一些實施方案中，Ra為SO2R1,且R1為C^6焼基。在式ΙΓ -AU II' -A2、ΙΓ -A3的化合物的一些實施方案中，Ra為SO2N(R2)2, 且兩個R2都是氫。在式II" -A4的化合物的一些實施方案中，在SO2N(R2)2中，兩個R2都是氫。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)鈉通道的方法，所述方法包括如下步驟使所 述通道接觸式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 SO2N (R2)2, SO2R1、NR2SO2R1 ；R1為CV6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個原子任選被 0、S、NRn、或 C(O)代替；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4;Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRj、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRJC (0) -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -NRJCON(RJ)2, -NRJCO2RJ, -CORJ, -OCORJ, -OCON (RJ)2, -SORJ, -NRJSO2N (RJ)2, -COCORJ, -COCH2CORJ, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NR SO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R'、商素、-N02、-CN、-OR'、-SR ‘、-N(R' )2、_NR' C (O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2RT, -CORT, -CON(RT)2, -OCORT, -NRTCORT, -SO2RT, -SO2N(Rt)2、或-NRTSO2Rt ；其中
各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自 氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORk、-SRk、-N(Re)2, -NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-CN、-CO2Rk、-CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中
各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1_3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw, -COCH2CORw, -OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs、-N(Rs)2, -SRs、-ORs, C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5_10 元雜芳基、5_10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs 、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°) 2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6,芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或 具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2 個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述Cp8脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基。在一些實施方案中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)鈉通道的方法，所述方法包括如下步驟使所述通道接觸式Γ的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；Ra 選自 SO2N (R2) 2 或 NR2SO2R1 ；R1為CV6脂族基，其中除了與氮或氧原子相連的原子以外的至多2個原子任選被 0、S、NRn、或 C(O)代替；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4;Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRj、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRJC (0) -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -NRJCON(RJ)2, -NRJCO2RJ, -CORJ, -OCORJ, -OCON (RJ)2, -SORJ, -NRJSO2N (RJ)2, -COCORJ, -COCH2CORJ, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NR SO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R'、商素、-N02、-CN、-OR'、-SR ‘、-N(R' )2、_NR' C (O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2RT, -CORT, -CON(RT)2, -OCORT, -NRTCORT, -SO2RT, -SO2N(Rt)2、或-NRTSO2Rt ；其中
各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自 氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORk、-SRk、-N(Re)2, -NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-CN、-CO2Rk、-CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2 ；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1_3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw, -COCH2CORw, -OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs、-N(Rs)2, -SRs、-ORs, C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5_10 元雜芳基、5_10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs 、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°) 2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6,芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2 個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述Cp8脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基。在其它的實施方案中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)鈉通道的方法，所述方法包括如下步驟使所述通道接觸式I"的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán) B任選被至多χ個R3取代；Χ1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是Χ1、X2、X3和X4不同時都是氮；各R2獨立地為氫、或Cp6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳 原子任選被0、S、NRn、或C(O)代替；χ 為 0-4 ；Rn各自獨立地選自氫或CV6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代-妒、氧代、硫代、-CO2Rj、-ORj、-N(Rj)2, -SRj、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵 代烷氧基、-C (0) N(Rj)2, -NRJC (0) -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -NRJCON(RJ)2, -NRJCO2RJ, -CORJ, -OCORJ, -OCON (RJ)2, -SORJ, -NRJSO2N (RJ)2, -COCORJ, -COCH2CORJ, -OP (0) (ORj)2, -P (0) (ORj)2, -PO (ORj) (Rj)、-P (0) (Rj) 2、或-OP (0) (Rj) 2 ；其中Rj為氫或未取代的Cp6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-Rx ；Q為鍵或為CV6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團 代替-NH-、-NR-, -0-、-S-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) CO-、-C (0) -、-C (S) -、-C (0) NH-、-C (0) NR-、-C ( = N-CN) -、-NHCO-、-NRCO-、-NHC (0) 0_、-NRC (0) 0_、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NR SO2-, -NHC (0) NH-、-NRC (0) NH-、-NHC (0) NR-、-NRC (0) NR、-OC (0) NH-、-OC (0) NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的Rq取代Rx 各自獨立地選自-R ‘、鹵素、-N02、-CN、-OR ‘、-SR ‘、_N(R ‘ )2、-NR ‘ C (O)R ‘、-NR ‘ C(0)N(R ‘ )2、-NR ‘ CO2R ‘、-C(O)R ‘、-CO2R ‘、-OC(O)R ‘、-C(O) N(R' )2、-0C(0)N(R' )2、-S0R' ,-SO2R'、-S02N(R' )2、_NR' SO2R' ,-NR' SO2N(R' )2、-C (O)C(O)R'、-C(O)CH2C(O)R'、-OP(O) (OR' )2、-P(O) (OR' )2、_P0(0R' ) (R' )、-P(O) (R' )2、或-OP(O) (R' )2 ；R各自獨立地選自氫或Cp6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取 代_RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORt、-SRt、-N (Rt) 2、-NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧 基、-CN、-CO2RT, -CORT, -CON(RT)2, -OCORT, -NRTCORT, -SO2RT, -SO2N(Rt)2、或-NRTSO2Rt ；其中各Rt獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rt基團與各基團所連接的原子一起任 選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RK、-T-Ar1、鹵 素、氧代、硫代、-ORk、-SRk、-N(Re)2, -NO2、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-CN、-CO2Rk、-CO RK、-CON(Re)2, -OCORe, -NReCORe, -SO2Re, -SO2N(Rk)2、或-NRkSO2Rk ；其中各Rk獨立地為氫或未取代的Cp6脂族基；T 為(CH2)w ；w 為 0-2;Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、 或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)， 或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的 雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1-3個獨立的以下取代基取代_RW、氧代、硫 代、-CO2Rff, -ORw、-N(Rff)2, -SRW、-NO2,鹵素、_CN、-C1^4 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、-C(O) N (Rw)2, -NRwC (0) Rw、-SO2Rw, -SO2N (Rw)2, -NRwSO2Rw, -NRwCON (Rw)2, -NRwCO2Rw, -CORw, -OCORw, -0 CON (Rw) 2、-S0Rw、-NRwSO2N (Rw) 2、-COCORw, -COCH2CORw, -OP(O) (ORw)2, -P(O) (ORw)2, -PO (ORw) (Rw)、-P(O) (Rw)2、或-OP(O) (Rff)2 ；其中Rff為氫或未取代的Cp6脂族基；Rq 選自鹵素、-Rs> -N(Rs) 2、-SRs、-OR5, C3_1(1 脂環(huán)基、C6_10 芳基、5_10 元雜芳基、5_10 元雜環(huán)基、氧代、硫代、-Ch鹵代烷氧基、-C1^鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2Rs、-CORs 、-OC (0) Rs 或-NRsC (0) Rs ；其中Rs為氫或未取代的Cp6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個Rq或兩個Rs基團、或Rq基團和 Rs基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和 或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的 雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R°、鹵素、氧代、硫 代、-0R°、-SR°、-N (R0)2, -NO2、-Ch 鹵代烷基、-C1^4 鹵代烷氧基、_CN、-CO2Rci、-CORci、-CON (R°) 2、-OCORci、-NR0COR0, -SO2Rci、-SO2N (妒)2、或-NRciSO2R0 ；其中R0為氫或未取代的Cp6脂族基；R'各自獨立地選自氫或CV8脂族基、C6_1Q芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或 具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R'與它們所連接的一個或多個原子一起、或2 個R'與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3 個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述Cp8脂族基、C6_1(l芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選 被1-3個獨立的以下取代基取代記、鹵素、氧代、硫代、-OR1、-SR1, -N(R1)P -NO2, -C1^4鹵代 烷基、-CV4 商代燒氧基、-CN、-CO2R1、-COR1、-CONHR1、-OCOR1、-NR1COR1, -SO2R1、-SO2N (R1)2、 或-NR1SO2R1 ；其中R1為氫或未取代的Cp6脂族基。在所述方法的式I、Γ、或I"的一些實施方案中，環(huán)B是任選被取代的6元雜芳 環(huán)。在所述方法的式Ι、Γ、或I"的一些實施方案中，環(huán)B選自 在所述方法的式I、I'、或I"的一些實施方案中，環(huán)B是任選被取代的5元雜芳 環(huán)。在所述方法的式Ι、Γ、或I"的一些實施方案中，環(huán)B選自
在所述方法的式Ι、Γ、或I"的一些實施方案中，環(huán)B選自 在所述方法的式Ι、Γ、或I"的其它實施方案中，環(huán)B選自 在所述方法的式I、I'、或I"的其它實施方案中，環(huán)B選自 在所述方法的式I、Γ、或I"的一些實施方案中，χ為1-3。在其它實施方案中， X為1-3，且各R3獨立地選自氫、鹵素、CN、CF3、N02、或任選被取代的選自以下的基團而_6脂 族基、CV6脂環(huán)基、C6_1(1芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基、芳烷基、-N (R' )2、-CH2N (R' )2、 -OR'、-CH2OR' ,-SR'、-CH2SR'、-C (O)R'、-COOR'、-NRCOR'、-CON (R' )2、-S (O)2R'、 或-S(O)2N(R' )2。在所述方法的式Ι、Γ、或1〃的一些實施方案中，χ為1-2，且各R3為甲基、乙基、 丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基或任選被取代的選自以下的基團(V6脂族基、C6,芳基、5-6 元雜芳基、4-7元雜環(huán)基或芳烷基。在所述方法的式I或Γ的一些實施方案中，基團 在式I或I'的化合物的其它實施方案中，基團 在所述方法的式I"的一些實施方案中，基團
SO2N(R2)2選自 在所述方法的式I或Γ的其它的實施方案中，基團 在所述方法的式I或I'的其它的實施方案中，基團 在所述方法的式I或I'的其它實施方案中，基團 在所述方法的式I"的其它的實施方案中，基團 在所述方法的式I"的其它的實施方案中，基團 在所述方法的式I或Γ的其它實施方案中，基團 在所述方法的式Ι、Γ、或I"的一些實施方案中，基團

選自環(huán) a-l、a_2 或 a-3。在所述方法的式I、I'、或I"的一些實施方案中，各R4，當(dāng)存在時，為氫。在其它實 施方案中，各R4，當(dāng)存在時，獨立地選自氫、鹵素、CN、NO2、或任選被取代的選自以下的基團 CV6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基、芳烷基、-N(R' )2、-CH2N(R' )2、_0R'、-CH2O R' ,-SR'、-CH2SR'、-C(O)R'、-COOR'、-NR' COR' ,-CON (R' )2、或 _S(0)2N(R' )2。在所述方法的式I的一些實施方案中，Ra選自SO2N(R2)2或SO2R^在所述方法的式I或I'的一些實施方案中，Ra為SO2R1, R1為C^6烷基。在所述 方法的式I或Γ的其它實施方案中，Ra為SO2N(R2)2,且兩個R2都是氫。在所述方法的式I"的一些實施方案中，在SO2N(R2)2中，兩個R2都是氫。在本發(fā)明方法的其它實施方案中，化合物具有式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2或ΙΙ-Α3的結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中x、R3、R4、RN、RA和環(huán)B如本文對式I的化合物所定義。在本發(fā)明方法的其它實施方案中，化合物具有式ΙΓ -AUII' -A2或II' -A3的 結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中x、R3、R4、RN、RA和環(huán)B如本文對式I'的化合物所定義。在本發(fā)明方法的其它實施方案中，化合物具有式II" -A1、II〃 _A2或II 〃 -A3的 結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中x、R3、R4、Rn和環(huán)B如本文對式I “的化合物所定義。在本發(fā)明方法的其它實施方案中，化合物具有式II" -A4的結(jié)構(gòu) 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中χ、R3、R4、Rn和環(huán)B如本文對式I “的化合物所定義。在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -Al、II' _Α2、 II' -A3、II" -Al、II" -Α2、ΙΙ〃 -A3或II 〃 _Α4的化合物中，環(huán)B是任選被取代的6元 雜芳環(huán)。在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -Al、II' _Α2、 II' -A3, II" -AU II" -A2、II〃 -A 3 或 II 〃 _A4 的化合物中，環(huán) B 選自 在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -Al、II' _Α2、 II' -A3、II" -Al、II" -Α2、ΙΙ〃 -A3或II 〃 _Α4的化合物中，環(huán)B是任選被取代的5元 雜芳環(huán)。在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -Al、II' _Α2、 II' -A3, II" -AU II" -A2、II〃 -A 3 或 II 〃 _A4 的化合物中，環(huán) B 選自 在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -AUII' _Α2、 II' -A3, II" -AU II" -Α2、ΙΙ〃 -A3 或 II 〃 _Α4 的化合物中，環(huán) B 選自 在本發(fā)明方法的其它實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -Al、II' _Α2、II' -A3, II" -AU II" -A2、II〃 -A3 或 II 〃 _A4 的化合物中，環(huán) B 選自 在本發(fā)明方法的其它實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -Al、II' _Α2、 II' -A3, II" -AU II" -Α2、ΙΙ〃 -A3 或 II 〃 _Α4 的化合物中，環(huán) B 選自 在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -AUII' _Α2、 II' -a 3,11" "Al, II" -A2、II〃 -A3或II 〃 _A4的化合物中，χ為1-3。在其它實施方 案中，χ為1-3，且各R3獨立地選自氫、鹵素、CN、CF3、NO2、或任選被取代的選自以下的基團 CV6脂族基、Cp6脂環(huán)基、C6_1Q芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基、芳烷基、-N (R ‘ ) 2、-CH2N ( R' )2、-0R'、-CH2OR' ,-SR'、-CH2SR' ,-C(O)R' ,-COOR'、-nrcor' ,-CON(R' )2、-S(O)2 R'、或-S(O)2MR' )2。在其它實施方案中，X為1-2，且各R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、 叔丁基、仲丁基或任選被取代的選自以下的基團脂族基、C6_10芳基、5-6元雜芳基、4-7 元雜環(huán)基或芳烷基。在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΙ-Α1、ΙΙ-Α2、ΙΙ-Α3、ΙΓ -AUII' _Α2、 II' -Α3、ΙΙ〃 -Α1、ΙΙ〃 -Α2、ΙΙ〃 -A3或II 〃 _Α4的化合物中，各R4，當(dāng)存在時，為氫。在其 它實施方案中，各R4，當(dāng)存在時，獨立地選自氫、鹵素、CN、N02、或任選被取代的選自以下的基 團C1^脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基、芳烷基、-N(R' )2,-CH2N(R' )2、_0R'、-CH2OR' ,-SR'、-CH2SR'、-C(O)R'、-COOR'、-NR' COR' ,-CON(R' )2、或-S(0)2N(R' )2。在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式II-Al、II-A2或II-A3的化合物中，Ra選 自 SO2N(R2)2 或 SO2R1q在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式II-Al、II-A2或II-A3的化合物中，Ra為 SO2N (R2)2,且兩個R2都是氫。在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式II-Al、II-A2或II-A3的化合物中，Ra為 SO2R1,且R1為Cp6烷基。
在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式ΙΓ -AUII' -Α2或ΙΓ -A3的化合物 中，Ra為SO2N(R2)2,且兩個R2都是氫。在本發(fā)明方法的一些實施方案中，在式II “ -Α4的化合物中，在SO2N(R2) 2中，兩個 R2都是氫。表1 式I的化合物 本發(fā)明化合物的組合物、制劑和施用在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含本文所述的任意式或任 意類的任意化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含表1的化合物的藥物組合物。在另一個實施方案中，該組合物還包含其他治療劑。
根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物包含本發(fā)明的化合物或 其藥學(xué)可接受的衍生物以及藥學(xué)可接受的載體、助劑或賦形劑。在一個實施方案中，本發(fā)明 組合物中的化合物的量使得能夠有效地、適度地抑制電壓-門控鈉離子通道。因此本發(fā)明 的化合物可以用于在生物樣本或患者中治療疾病、障礙和病癥，包括但不限于急性、慢性、 神經(jīng)性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、一般性神經(jīng) 痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙例如焦慮癥和抑郁癥、肌強直、心律失常、運 動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征和失禁。優(yōu)選地，本發(fā)明的 組合物配制成用于對需要這種組合物的患者給藥。最優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物配制成用于 對患者口服給藥。本文所使用的術(shù)語“患者”是指動物，優(yōu)選是指哺乳動物，最優(yōu)選是指人。同時應(yīng)當(dāng)理解，某些本發(fā)明的化合物能夠以游離或者合適的話以其藥學(xué)可接受的 衍生物的形式存在以用于治療。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)可接 受的前藥、鹽、酯、這些酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，其一旦施用于有需要的患 者，即能夠直接或間接地提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。 本文所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指以下的鹽其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適 合于與人體和低等動物的組織相接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，并具有合理 的收益/風(fēng)險比?！八帉W(xué)可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的任意無毒性的鹽或酯的鹽，其一 旦施用于接受者，即能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物或者其具抑制活性的代謝產(chǎn)物 或殘余物。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences,66 :1_19，1977中詳細描述了藥學(xué)可接受的鹽，通過參考引入本文。本發(fā)明化合 物的藥學(xué)可接受的鹽包括從適合的無機和有機酸與堿衍生的鹽。藥學(xué)可接受的無毒性酸加 成鹽的實例是與無機酸或有機酸形成的氨基鹽，或者利用本領(lǐng)域中使用的其他方法例如離 子交換法形成的鹽，其中無機酸是例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸是例如乙 酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他藥學(xué)可接受的鹽包括己二酸鹽、藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富 馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基 乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲 磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫 酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒 石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、i^一烷酸鹽、戊酸鹽等。由適當(dāng)?shù)膲A產(chǎn)生的鹽包括堿金 屬、堿土金屬、銨和N^CV4烷基)4的鹽。本發(fā)明也包括如本文所公開的化合物的任意堿性 含氮基團的季銨化產(chǎn)物。通過這類季銨化作用可以得到水或油-可溶或可分散的產(chǎn)物。代 表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當(dāng)?shù)脑挘渌乃帉W(xué)可接受的鹽包 括利用抗衡離子例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、CV8磺酸根和芳基磺 酸根形成的無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物還包含藥學(xué)可接受的載體、助劑或賦形 齊U，本文所用的載體、助劑、賦形劑包括適合于期望的特定劑型的任意的和所有的溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散劑或助懸劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防 腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition,2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 禾口 Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, eds. J. Swarbrick 禾口 J. C. Boylan, 1988-1999，MarcelDekker, New York中，公開了用于配制藥學(xué)可接受的組合物的各種載體 和用于其制備的已知技術(shù)，將它們的內(nèi)容都通過參考引入本文。除了與本發(fā)明的化合物不 相容(例如產(chǎn)生任何不良的生物學(xué)效應(yīng)或者其它以有害方式與藥學(xué)可接受的組合物的任 何其他組分相互作用)的任何常規(guī)載體介質(zhì)，其使用都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 能夠作為藥學(xué)可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑、氧化 鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨 酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚 精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖類(例如乳糖、葡萄糖和蔗 糖)、淀粉(例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)、纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基 纖維素和醋酸纖維素；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑例如可可脂和栓劑用蠟； 油類例如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇或聚 乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻 酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格液；乙醇；和磷酸鹽緩沖液，以及其他無毒的可相容的潤滑 齊U，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、 釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的組合物可經(jīng)口服、胃腸外、通過吸入型噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道內(nèi)或 通過植入物儲庫來施用。本文所用的術(shù)語“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜 內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、肝內(nèi)、內(nèi)部創(chuàng)口和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，將該組合物經(jīng)口 月艮、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)施用。本發(fā)明的組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性混懸液。這 些混懸液可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄﹣砼渲?。無菌 可注射制劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸 液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑為水、林格液和等滲氯 化鈉溶液。另外，一般可以使用無菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。在注射 劑的制備中可以使用脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，還可以使用例如天然的藥學(xué)可 接受的油類，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或混懸液也 可以包含長鏈醇類稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或在藥學(xué)可接受的劑型包括乳劑和 混懸液的配制中常用的類似的分散劑。其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其它 制備藥學(xué)可接受的固體、液體或劑型中常用的乳化劑或生物利用度增強劑也可以用于配制 目的。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物可以以任何口服可接受的劑型來口服，包括但不限 于膠囊、片劑、水性混懸液或溶液。在口服的片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀 粉。典型地也加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式口服，有用的稀釋劑包括乳糖和 干玉米淀粉。當(dāng)需要口服水性混懸液時，將活性成分與乳化劑和助懸劑混合。如果需要，也可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑?？商娲?地，本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物可以以栓劑形式用于直腸給藥。這些栓 劑可以通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下是固體，但 在腸溫下是液體，因此會在直腸中融化而釋放出藥物。這種物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物也可以局部施用(給藥)，特別是當(dāng)治療的目標(biāo)包 括通過局部施用而容易接近的區(qū)域或器官(包括眼、皮膚或下腸道)的疾病時更是如此。用 于各區(qū)域或器官的適當(dāng)?shù)木植坑弥苿┦侨菀字苽涞?。下腸道的局部施用可以通過直腸栓劑(見上)或以適當(dāng)?shù)墓嗄c劑來完成。也可以 使用局部用透皮貼劑。對于局部使用，該藥學(xué)可接受的組合物可以配制成包含混懸或溶解于一種或多種 載體中的活性組分的適當(dāng)?shù)能浉唷Ｓ糜诰植渴┯帽景l(fā)明的化合物的載體包括但不限于，礦 物油、液體石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？商娲兀?藥學(xué)可接受的組合物可以配制成包含混懸或溶解于一種或多種藥學(xué)可接受的載體中的活 性組分的適當(dāng)?shù)南磩┗蛉閯?。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于，礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、 聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六/十八醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。對于眼用，可以將該藥學(xué)可接受的組合物配制成例如在等滲、pH經(jīng)過調(diào)節(jié)的無菌 鹽水或其他水溶液中的微?；鞈乙?，或優(yōu)選配制為在等滲、PH經(jīng)過調(diào)節(jié)的無菌鹽水或其 他水溶液中的溶液，含有或不含有防腐劑例如苯扎氯銨?？商娲兀瑢τ谘塾?，該藥學(xué)可接 受的組合物可以配制到軟膏例如凡士林中。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物也可以通過鼻用 噴霧劑或吸入劑來施用。這樣的組合物根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域公知的技術(shù)來制備，可以用苯甲 醇或其他適當(dāng)?shù)姆栏瘎?，提高生物利用度的吸收促進劑、氟碳類和/或其他常用的增溶劑 或分散劑制備成在鹽水中的溶液。最優(yōu)選地，本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物配制成用于口服。用于口服的液體劑型包括但不限于，藥學(xué)可接受的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿 和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其 他溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙 二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖 麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，及它們的混合物。除 了惰性稀釋劑以外，該口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化劑與助懸劑、甜味劑、 矯味劑和芳香劑?？勺⑸渲苿?例如無菌可注射的水性或油性混懸液)可以根據(jù)已知技術(shù)使用適合 的分散劑或濕潤劑和助懸劑來配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀 釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、混懸液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可以采用 的可接受的載體和溶劑有水、林格液，U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。另外，一般使用無菌的不 揮發(fā)性油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單 酯或甘油二酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制劑可以進行滅菌，例如通過細菌截留性過濾器過濾，或者摻入滅菌固體 組合物形式的滅菌劑，其中該滅菌固體組合物可以在使用前溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸 收。這可以利用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液體混懸液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜?決于它的溶解速率，而后者又取決于晶體大小和晶型?？商娲?，將化合物溶解或混懸在油 類介質(zhì)中，實現(xiàn)了胃腸外給藥的化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬煨椭苿┛梢酝ㄟ^在 生物可降解的聚合物例如聚丙交酯_乙交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)來制備。根據(jù)化合物 與聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可 降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型(長效型)可注射制劑也可以 通過將化合物包埋在與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它們可通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來制備，所述無刺激性的賦形 劑或載體在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出 活性化合物。用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將 活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體例如為 檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇 和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，C) 潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和 碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸附促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇 和甘油單硬脂酸酯，h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。對于膠囊、片劑和丸劑，這些劑型還可 以包含緩沖劑。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充膠囊中的填充劑，并使用賦 形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑等固體劑型 可以制備成具有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域中公知的其他包衣。它們可以任 選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在胃腸道的某一部分(任選以延遲的方式)釋放活 性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類 型的固體組合物作為軟或硬的填充膠囊中的填充劑，并使用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高 分子量聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏⒛野獾男问?，并含有一種或多種如上所述的賦形劑。片 齊U、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以制備成帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控 制性包衣和藥物制劑領(lǐng)域公知的其他包衣。在這些固體劑型中，可以將活性化合物與至少 一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情況下，這些劑型還可以包含除惰性 稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。對 于膠囊、片劑和丸劑，這些劑型還可以包含緩沖劑。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是 僅僅或優(yōu)先在胃腸道的某一部分(任選以延遲的方式)釋放活性成分的組合物?？梢允褂?的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明的化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、乳劑(霜劑)、洗劑、凝 膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。根據(jù)需要，在無菌條件下將活性組分與藥學(xué)可接受的載體和任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優(yōu) 點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。還可以使用吸收增強 劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基 質(zhì)或凝膠中來控制速率。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成單位劑型，以利于給藥并保持劑量的均勻性。本文所 用的短語“單位劑型”是指適合所要治療的患者的藥物的物理分離單元。但是，應(yīng)當(dāng)理解， 本發(fā)明的化合物和組合物的每日總用量是由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)確定的。任 何特定的患者或生物體的具體有效劑量水平取決于很多因素，包括所要治療的疾病和疾病 的嚴重程度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般 健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所使用的具體化合物的排泄速率；治療的持 續(xù)時間；與所使用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的類似因素?？梢耘c載體物質(zhì)混合來生產(chǎn)單個劑型中的組合物的本發(fā)明化合物的量各不相同， 取決于所治療的宿主、具體的給藥方式。本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物可經(jīng)口服、直腸、胃 腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、面頰、以口用或鼻用噴霧劑 等施用于人和其它動物，這取決于所要治療的感染的嚴重程度。在某些實施方案中，本發(fā) 明的化合物可以經(jīng)口服或胃腸外給藥，劑量水平為每天約0. 01mg/kg-約50mg/kg、優(yōu)選約 lmg/kg-約25mg/kg受試者體重，每天給藥一次或多次，以獲得期望的治療效果。根據(jù)所要治療或預(yù)防的具體病癥或疾病，也可以在本發(fā)明的組合物中存在治療或 預(yù)防該病癥時通常會采用的其他治療劑。在本文中使用時，治療或預(yù)防一種具體疾病或病 癥時通常會施用的其他治療劑被認為是“適合所要治療的疾病或病癥的”。其他治療劑在本發(fā)明組合物中的含量不超過通常它在包含該治療劑作為唯一活 性劑的組合物中的含量。優(yōu)選地，在本發(fā)明公開的組合物中存在的其他治療劑的含量是其 通常在包含該治療劑作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。本發(fā)明的化合物和組合物的用途根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明涉及在生物樣品中抑制鈉通道活性的方法，包括將所 述生物樣品與本發(fā)明的化合物或包含所述化合物的組合物相接觸。本文所用的術(shù)語“生物 樣品”是指活有機體外部的樣品，包括但不限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動物獲得的 活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。 在生物樣品中抑制鈉通道活性的作用可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的 實例包括但不限于生物樣品貯存和生物檢驗。在一個實施方案中，在生物樣品中抑制鈉通 道活性的方法只限于非治療方法。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療受試者以下疾病或減輕其嚴重程度的方 法急性、慢性、神經(jīng)性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng) 痛、一般性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙如焦慮和抑郁、雙相性精神障 礙、肌強直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、 失禁、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、 頭或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害性疼痛、貫穿性疼痛、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、中風(fēng)、腦缺 血、外傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、應(yīng)激或運動誘發(fā)的心絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常的胃腸活動，所述方法包括將有效量的本發(fā)明的化合物或包含該化合物的藥學(xué)可接受的組合物施用于有此需要的患者。本文所用的術(shù)語“受試者”是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療急性、慢性、神經(jīng)性或炎性疼痛或者減輕 其嚴重程度的方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療以下疾病或減輕其嚴重程度的方法 神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛、頸痛、頑固性疼痛、急性疼痛、手術(shù)后疼痛、背痛、耳鳴或 癌癥疼痛。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療以下疾病或減輕其嚴重程度的方法 股骨癌疼痛；非惡性慢性骨痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊管狹窄；神經(jīng)性腰痛；神經(jīng) 性腰痛；肌筋膜痛綜合征；纖維肌痛；顳下頌關(guān)節(jié)痛；慢性內(nèi)臟痛，包括腹痛；胰腺疼痛； IBS疼痛；慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括叢集性頭痛；慢性和急性神經(jīng)性疼 痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；HIV-相關(guān)的神經(jīng)?。蝗嫔窠?jīng)痛；夏-馬-圖三氏 型神經(jīng)??；遺傳性感覺神經(jīng)病；周圍神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近端和遠端放電；神經(jīng) 根??；化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛；放療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛； 脊髓損傷痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦痛；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征；幻痛；頑固性疼痛；急性疼痛、 急性手術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼痛；關(guān)節(jié)痛；機械性腰背部痛；頸痛；肌腱炎；損傷/運動 痛；急性內(nèi)臟痛，包括腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸梗阻；疝氣等；胸痛，包括心臟疼 痛；骨盆痛、腎絞痛、急性產(chǎn)科痛，包括分娩痛；剖腹產(chǎn)痛；急性炎性疼痛、灼傷疼痛和創(chuàng)傷 疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位癥；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞貧血?。患毙?胰腺炎；貫穿性疼痛；或者口面疼痛，包括鼻竇炎痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中 的疼痛；麻風(fēng)病疼痛；貝切特(Behcet' s)病疼痛；痛性肥胖癥；靜脈炎性痛；格-巴二氏 病(Guillain-Barre)疼痛；下肢疼痛和足趾運動癥；Haglund綜合征；紅斑性肢痛；法布萊 (Fabry' s)病疼痛；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁；膀胱活動過度；疼痛性膀胱綜合 征；間質(zhì)性膀胱炎(IC)；或前列腺炎；I型和II型的復(fù)雜性區(qū)域性疼痛綜合癥(CRPS)；或心 絞痛誘導(dǎo)的疼痛。正如上文所一般描述的，本發(fā)明的化合物可用作電壓-門控鈉離子通道的抑制 齊U。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物是NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、 NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、NaVl. 8或NaVl. 9中的一種或多種的抑制劑，因而不希望受任意 特定理論束縛，該化合物和組合物尤其是可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或減輕其 嚴重程度，其中該疾病、病癥或障礙與NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、NaVl. 5、NaVl. 6、 NaVl. 7、NaVl. 8或NaVl. 9中的一種或多種的活化或活性過高有關(guān)。當(dāng)NaVl. 1、NaVl. 2、 NaVl. 3,NaVl. 4,NaVl. 5,NaVl. 6,NaVl. 7,NaVl. 8 或 NaVl. 9 的活化或活性過高與特定疾病、 病癥或障礙有關(guān)時，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為“NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、 NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、NaVl. 8或NaVl. 9-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”。因此，在另一方 面，本發(fā)明提供一種治療疾病、病癥或障礙或減輕其嚴重程度的方法，其中NaVl. UNaVl. 2、 NaVl. 3、NaVl. 4、NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、NaVl. 8 或 NaVl. 9 中的一種或多種的活化或活性 過高與該疾病狀態(tài)有關(guān)。在本發(fā)明中用作NaVl. UNaVl. 2,NaVl. 3,NaVl. 4,NaVl. 5,NaVl. 6,NaVl. 7,NaVl. 8或NaVl. 9的抑制劑的化合物的活性可以按照本文實施例所一般描述的方法或者按照本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員可用的方法加以測定。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的組合物可以在聯(lián)合療法中使用，也就 是說，該化合物和藥學(xué)可接受的組合物可以與一種或多種其他所需治療劑或治療程序同 時、在 其之前或之后給藥。用在聯(lián)合方案中的療法(治療劑或治療程序)的特定組合需要 考慮所需治療劑和/或程序與所要達到的期望的治療效果的可相容性。還應(yīng)當(dāng)理解，所用 療法可以對同一病癥達到所需效果(例如，本發(fā)明的化合物可以與另一種用于治療同一病 癥的藥物同時給藥)，或者它們可以達到不同的效果(例如控制任何不良反應(yīng))。本文所用 的通常給藥用于治療或預(yù)防特定疾病或病癥的其他治療劑被認為是“適合所治療的疾病或 病癥的”。例如，示例性的其他治療劑包括但不限于非阿片類鎮(zhèn)痛藥(吲哚類，例如依托度 酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁 ；萘基烷酮類如萘丁美酮；昔康類例如吡羅昔康；對氨基酚衍 生物，例如對乙酰氨基酚；丙酸類例如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生 鈉、奧沙普秦；水楊酸類例如阿司匹林、三水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳；滅酸酯類例如甲氯芬 那酸、甲芬那酸；以及吡唑類例如保泰松)；或者阿片類(麻醉劑)激動劑(例如可待因、芬 太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、布 托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，與本發(fā)明的一種或多種化合物的給藥相結(jié)合， 可以使用非藥物的止痛方法。例如，也可以使用麻醉學(xué)方法(脊柱內(nèi)輸注，神經(jīng)阻斷)、神 經(jīng)外科手術(shù)法(CNS途徑的神經(jīng)松解術(shù))、神經(jīng)刺激法(經(jīng)皮電刺激神經(jīng)療法，背柱刺激)、 物理治療法(理療、矯形器械、透熱療法)、或心理學(xué)方法(認知方法_催眠、生物反饋或行 為療法)。其他合適的治療藥物或治療方法一般性地描述于TheMerck Manual，17版，Mark H. Beers 禾口 Robert Berkow 編輯,MerckResearch Laboratories, 1999 ；The Merck Manual, 18 版,Mark H. Beers 禾口 Robert S. Porter 編輯,Merck Research Laboratories, 2006,以及 美國食品和藥品管理局網(wǎng)站，www, fda. ROV中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。那些其他的藥物可以作為多重(劑量)給藥方案的一部分，與包含本發(fā)明化合物 的組合物分別給藥。可替代地，那些藥物可以是單個劑型的一部分，與本發(fā)明的化合物一起 混合在單獨的組合物中。如果作為多重給藥方案的一部分給藥，則這兩種活性劑可以同時、 順序地或彼此間隔一段時間給藥(一般是彼此間隔5小時以內(nèi))?？梢耘c載體物質(zhì)混合以生產(chǎn)單個劑型的(在包含如上所述的其他治療劑的那些 組合物中的)本發(fā)明的化合物和其他治療劑二者的量各不相同，取決于所治療的宿主和具 體的給藥方式。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物應(yīng)當(dāng)這樣配制，使得可以施用約0.01-100mg/kg體 重/天的式I的化合物。在包含其他治療劑的那些組合物中，其他治療劑和本發(fā)明的化合物可以發(fā)揮協(xié)同 作用。因此，在這些組合物中的其他治療劑的量小于在僅使用該治療劑的單一治療中所需 的量。在這些組合物中，可以施用劑量為0. Ol-lOOmg/kg體重/天的其他治療劑。其他治療劑在本發(fā)明組合物中的含量應(yīng)不超過通常它在包含該治療劑作為唯一 活性劑的組合物中的含量。優(yōu)選地，其他治療劑在本發(fā)明公開的組合物中的量是其通常在 包含該治療劑作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。還可以將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的組合物摻入到用于涂覆可植入的醫(yī) 療器械的組合物中，所述可植入的醫(yī)療器械例如為假體、人工瓣膜、人造血管、支架和導(dǎo)管。因此，在另一方面，本發(fā)明包括用于涂覆可植入器械的組合物，所述組合物包含如上述一般 性描述和在本文的類和小類中所述的本發(fā)明化合物、和適于涂覆所述可植入器械的載體。 在另一方面，本發(fā)明包括涂覆有組合物的可植入器械，所述組合物包含如上述一般性描述 和在本文的類和小類中所述的本發(fā)明的化合物、和適于涂覆所述可植入器械的載體。適合 的涂層和帶涂層的可植入器械的一般制備方法描述在美國專利US6，099，562、US5，886，026 和US5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧 烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、及其混合物。涂層可任選地進 一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物控釋特 性。用本發(fā)明的化合物涂覆的可植入器械是本發(fā)明的另一個實施方案。本發(fā)明的另一 方面涉及在生物樣品或患者中抑制NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、 NaVl. 4,NaVl. 5,NaVl. 6,NaVl. 7,NaVl. 8或NaVl. 9活性，該方法包括對患者給予、或者使所 述生物樣品接觸式I的化合物或包含該化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品”包 括但不限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動物獲得的活組織檢查材料或其提取物；以及 血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。在生物樣品中抑制NaVl. 1、NaVl. 2、NaVl. 3、NaVl. 4、NaVl. 5、NaVl. 6、NaVl. 7、 NaVl. 8或NaVl. 9活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不 限于，生物樣本的儲藏、生物學(xué)檢驗、生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中鈉離子通道的研究；以及新的 鈉離子通道抑制劑的比較評價。在一個實施方案中，在生物樣品中抑制鈉通道活性的方法 只限于非治療方法。為了可以更充分地理解本文所述的發(fā)明，提供下列實施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例 僅用于解釋說明的目的，而不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明化合物的制備以下定義描述在本文中使用的術(shù)語和縮寫Ac乙?；鵅u丁基Et乙基Ph苯基Me甲基Boc 叔丁氧羰基THF 四氫呋喃DCM 二氯甲烷CH2Cl2 二氯甲烷EtOAc 乙酸乙酯CH3CN 乙月青EtOH 乙醇MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二 甲亞砜HOAc 乙酸
TFA三氟乙酸BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鐺六氟磷酸鹽EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
4-DMAP4-二甲氨基吡啶HATUN-[(二甲氨基)-l-H_l，2，3-三唑并[4，5，6]_ 吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸酯N-氧化物SOCl2亞硫酰氯POCl3三氯氧磷Et3N三乙胺DIPEA二異丙基乙胺DIEA二異丙基乙胺K2CO3碳酸鉀Na2CO3碳酸鈉Cs2CO3碳酸銫NaHCO3碳酸氫鈉NaOH氫氧化鈉KOH氫氧化鉀LiOH氫氧化鋰Na2SO4硫酸鈉CuSO4硫酸銅(CuOTf)2 · PhH三氟甲磺酸銅(I)苯復(fù)合物Et3OBF4三乙基氧鐺四氟硼酸鹽4A MS4埃分子篩LC/MS液體色譜/質(zhì)譜HPLC高效液相色譜hr小時atm大氣壓rt 或 RT室溫本文所用的其他縮寫、符號和慣用詞與在當(dāng)代的科學(xué)文獻中所使用的一樣。參見， 例如，Janet S. Dodd 編輯，The ACS Style Guide :A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed. , Washington, D. C. =American Chemical Society，1997，將其以整體通過參考引入 本文。一般合成方法—般說來，本發(fā)明的化合物可以通過本文中所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 用于制備類似化合物的方法來制備。為了更完全地理解本文中所述的本發(fā)明，提供以下實 施例。應(yīng)該理解，這些實施例只是用于說明性目的，不應(yīng)看作以任何方式限制本發(fā)明。以下的合成路線A和B舉例說明了制備式I的化合物的示例性方法。合成路線A 用于制備本發(fā)明表1中的化合物1-4、7-22、24和28-34。合成路線B用于制備本發(fā)明表1中的化合物23。合成路線C用于制備本發(fā)明表1中的化合物25。合成路線D用于制備本 發(fā)明表1中的化合物26-27。合成路線E用于制備本發(fā)明表1中的化合物5-6。合成路線A 條件(a)i. SOCl2, CH2Cl2 ；ii.吡啶；(b)HATU, Et3N, DMF(c)B0P，Et3N, CH2Cl2合成路線B 條件(a)LiOH, THF, H2O ； (b) HATU, Et3N, DMF合成路線C 條件(a)R3-OCl，Et3N, CH2Cl2 ； (b) POCl3 ； (c) LiOH, THF, H2O ； (d) HATU，Et3N, DMF合成路線D 條件(a) Et3OBF4, CH2Cl2 ； (b) Et3N, CH2Cl2 ； (c) LiOH, THF，H2O ； (d) HATU, DMF合成路線E = 條件(a)HN(R')2，丙酮；(b) LiOH，THF，H2O ; (c)HATU，Et3N, DMF適當(dāng)?shù)碾呐己蟿┑膶嵗―CC (二環(huán)己基碳二亞胺)、DIC (二異丙基碳二亞胺)、 二對甲苯酰碳二亞胺、BDP(1-苯并三唑二乙基磷酸鹽-1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基乙基)碳 二亞胺)、EDC(l-(3- 二甲氨基丙基)-3_乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)、氰尿酰氟、氰尿酰氯、 TFFH (四甲基氟代脲六氟磷酸酯)、DPPA (疊氮磷酸二苯酯)、BOP (苯并三唑-1-基氧基三 (二甲氨基)磷鐺六氟磷酸酯)、冊1^(0-苯并三唑-1-基4力力',N'-四甲基脲六氟磷 酸酯)，TBTU (0-苯并三唑-1-基-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、TSTU (0-(N-琥珀 酰亞胺)-N，N，N' ,N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、HATU(N-[( 二甲基氨基)-1-Η-1，2，3-三 唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亞甲基]4-甲基甲銨六氟磷酸酯^氧化物)、8(^-(1(雙(2-氧 代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)、PyB0P((l-H-l，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基) 磷鐺四氟磷酸酯)、BrOP(溴代三(二甲氨基)磷鐺六氟磷酸酯)、DEPBT(3-( 二乙氧基磷酰 氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4 (3H)-酮)、或PyBrOP (溴代三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸酯)。 可以在酰胺鍵形成反應(yīng)中使用的可選的反應(yīng)試劑包括DMAP (4- 二甲基氨基吡啶)或活性酯 試劑，例如HOBT (1-羥基苯并三唑)、HOAT (1-羥基-7-偶氮苯并三唑)、HOSu (N-羥基琥珀 酰亞胺)、和HONB (內(nèi)型-N-羥基-5-降冰片烯-2，3- 二甲酰亞胺)。合成實施例一般方法
由氘代氯仿(CDCl3)或二甲亞砜-D6 (DMSO)溶液得到1HNMR (400MHz)和13C NMR(IOOMHz)譜。使用 PESciex API-150-EXLC/MS, Shimadzu LC-8A 泵，Gilson 215 自動進 樣器，Gilson 819 注射模塊，3. OmL/ 分鐘的流速，10-99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA)梯度，Phenomenex Luna 5ym C18 柱(50x4. 60mm)，Shimadzu SPD-IOA UV/Vis 檢測器， Cedex 75 ELSD檢測器，獲得LC/MS數(shù)據(jù)。使用粒徑為230-400目的硅膠_60進行硅膠色譜 法。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)和四氫呋喃(THF)來自干燥氮氣下保存的Aldrich Sure-Seal 瓶。除非另有說明，對所有反應(yīng)都進行磁力攪拌。除非另有說明，所有溫度都是指內(nèi)部反應(yīng) 溫度。為了更全面地理解本發(fā)明，列舉下列的制備例。這些實施例只是用于說明的目的， 而不應(yīng)認為是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。6-叔丁基-N- (3-(氨基磺?；?苯基)吡啶-3-甲酰胺 將6-叔丁基吡啶-3-甲酸(18mg，0.IOmmol)禾口HATU(38mg，0. IOmmol)在DMF(ImL) 中的溶液室溫攪拌3分鐘。向該溶液中加入3-氨基-苯磺酰胺(17mg，0. IOmrnol)和三 乙胺(28yL，0.20mmol)。將反應(yīng)液室溫攪拌16小時，通過制備型反相HPLC純化，使用 10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA)洗脫，得到 6-叔丁基-N-(3-(氨基磺酰 基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。LC/MS :m/z 334. 3(M+H)+，在 1. 99 分鐘時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA)/ H2O(0. 05% TFA))。5-叔丁基-1，3，4-噻二唑_2_甲酸鋰 將5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(0. 21g，1. Ommol)和氫氧化鋰水合物 (42mg, 1. Ommol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，得到 5_叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸鋰(0. 2g)，為白色固體，將其不經(jīng)進一步純化而使用。5-叔丁基-N_(3-氨基磺?；交?-1，3，4_噻二唑-2-甲酰胺(化合物23) 將 5-叔丁基-1,3,4-噻二唑 _2_ 甲酸鋰(0. 2g, Immo 1)和 HATU (0. 38g, 1. Ommol) 在DMF (5mL)中的溶液室溫攪拌10分鐘，然后加入3-氨基-苯磺酰胺(0. 17g，1. Ommol)。將反應(yīng)液攪拌4小時，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽水和水洗滌，用 硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，使用含0-5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得 到5-叔丁基-N-(3-氨基磺酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺(107mg，31%收率)。LC/MS :m/z 341. 1 (M+H)+，在 2. 79 分鐘時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA)/ H2O(0. 05% TFA))。3-氧代-2-(新戊酰胺基)丁酸甲酯 將2-氨基-3-氧代丁酸甲酯鹽酸鹽(0. 50g, 3. Ommol)的CH2Cl2 (30mL)溶液在冰 浴中冷卻。緩慢加入新戊酰氯(0. 37mL，3. Ommol)和三乙胺(0. 84mL，6. Ommol)，使反應(yīng)緩慢 回溫至室溫而過夜。將反應(yīng)體系用水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠色 譜法純化(0% -3% MeOH-CH2Cl2)，得到3-氧代_2_(新戊酰胺基)丁酸甲酯(0. 48g,74% 收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 6. 82 (bs，1H)，5. 21 (d，J = 6. 1Hz，1H)，3· 82 (s，3H)， 2. 39(s，3H)，1. 24(s，9H)ppm。LC/MS :m/z 216. 5 (M+H)+，在 1. 98 分鐘時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA)/ H2O(0. 05% TFA))。2-叔丁基-5-甲基噁唑-4-甲酸甲酯 將3-氧代-2-(新戊酰胺基)丁酸甲酯(0. 22g，1. Ommol)的三氯氧磷(1. 5mL)溶 液在110°C加熱30分鐘。將反應(yīng)液在冰浴中冷卻，并緩慢添加飽和的NaHCO3水溶液，直到 該混合液呈堿性。將反應(yīng)液用CH2Cl2萃取，并將萃取液用NaHCO3飽和水溶液和水洗滌，用 Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化(0 % -40 % EtOAc-己烷)，得到2-叔 丁基-5-甲基噁唑-4-甲酸甲酯(4411^，22%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3. 90 (s，3H)，2. 60 (s，3H)，1. 39 (s，9H) ppm。LC/MS :m/z 198. 3 (M+H)+，在 2. 83 分鐘時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA)/ H2O(0. 05% TFA))。2-叔丁基-5-甲基噁唑-4-甲酸 將2-叔丁基-5-甲基噁唑-4-甲酸甲酯(44mg，0. 22mmol)和氫氧化鋰水合物(47mg，l. Immo 1)在THF(ImL)和水(ImL)中的混合物室溫攪拌19小時。向反應(yīng)體系中加入 IM HCl(aq)(l. ImL, 1. lmmol)和水，并將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用水洗滌， 用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到2-叔丁基-5-甲基噁唑-4-甲酸(40mg，98%收率)，為白色固 體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 61 (s，3H)，1. 38 (s，9H) ppm。5-叔丁基-2-芐基-2H_1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯 將硫代草氨酸乙酯(0. 27g，2. Ommo 1)和三乙基氧鐺四氟硼酸鹽(0. 40g, 2. lmmol) 的CH2Cl2(25mL)溶液在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)液在冰浴中冷卻，并緩慢加入N'-芐基 新戊酰胼(0. 41g,2. Ommol)和三乙胺(0. 28mL,2. Ommol)的CH2Cl2 (IOmL)溶液。除去冷卻 浴，將反應(yīng)液加熱回流90分鐘。真空除去溶劑，并將殘余物通過硅膠色譜法純化(0%-25% EtOAc-己烷)，得到5-叔丁基-2-芐基-2H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(0. 23g，40 %收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 34—7. 28 (m，5H)，5. 73 (s，2H)，4. 43 (q，J = 7. 1Hz，2H)， 1. 40(s，9H)，1. 38 (t, J = 7. 7Hz，3H)ppm。LC/MS :m/z 288. 2(M+H)+，在 3. 51 分鐘時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA)/ H2O(0. 05% TFA))。5-叔丁基-2-芐基-N- (3-(氨基磺酰基)苯基)-2H-1,2,4-三唑_3_甲酰胺(化 合物26) 將5-叔 丁基-2-芐基-2Η-1，2，4-三唑 _3_ 甲酸乙酯(0. IOg, 0. 35mmol)禾口 LiOH ·Η20(29mg,0. 70mmo 1)在THF(ImL)和H2O(ImL)中的混懸夜室溫攪拌2小時。真空蒸 發(fā)溶劑，并向殘余物中加入DMF(2mL)和HATU(0. 13g，0. 35mmol)。將反應(yīng)液攪拌3分鐘，然 后加入3-氨基-苯磺酰胺(60mg，0. 35mmol)。將反應(yīng)液攪拌3小時，用水稀釋，并用EtOAc 萃取。將有機萃取物用水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化 (0% -5% MeOH-CH2Cl2)，得到 5-叔丁基-2-芐基-N-(3-(氨基磺?；?苯基)_2H_1，2， 4-三唑-3-甲酰胺(16mg，ll%收率)。LC/MS :m/z 414. 3(M+H)+，在 3. 46 分鐘時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA)/ H2O(0. 05% TFA))。
5-叔丁基-2_(溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯 將5-叔丁基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(10.4g，53mmOl)、N-溴代琥珀酰亞胺 (9.9g，55mmol)，和偶氮二異丁腈(0. Ig,0. 6mmol)在四氯化碳(IOOmL)中的混合物加熱回 流1. 5小時。將混懸夜冷卻到室溫，通過過濾除去琥珀酰亞胺并用四氯化碳漂洗。將合并的 濾液蒸干。殘余物進行Kuge Irohr蒸餾(< Imbar，110-120°C )，得到5-叔丁基_2_(溴 甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(14. 3g，98%收率)，為淺黃色油狀物。1H-Wr(SoomHzJDCI3) δ 6. 28 (s, 1H)，4· 80(s，2H)，3· 85(s，3H)，1. 28(s，9H)ppm。5-叔丁基-2_((哌啶-1-基)甲基)呋喃-3-甲酸甲酯 將5-叔丁基_2-(溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(0. 28g，1. Ommo 1)和哌啶(99 μ L， lmmol)的丙酮(5mL)溶液室溫攪拌3天。混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。有機萃取物 用水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化(0% -50% EtOAc-己 烷)，得到5-叔丁基-2-((哌啶-1-基)甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(41!1^，15%收率)。LC/MS :m/z 280. 3(M+H)+，在 2. 10 分鐘時(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA)/ H2O(0. 05% TFA))。表1的化合物的表征性分析數(shù)據(jù)如表2所示。
screening ion-channel tarRets，，DruR DiscovToday 4(9) 431-439) B)利用化學(xué)刺激的VIPR 光學(xué)膜電位測定法細胞處理和染料加載1)在VII3R測定前24小時，將內(nèi)源性表達NaVl. 2型電壓-門控NaV的CHO細胞接 種在96孔聚賴氨酸涂覆的培養(yǎng)板中，每孔60，000個細胞。2)在測定當(dāng)天，抽吸培養(yǎng)基，將細胞用225 μ L的2號浴液(BS#2)洗滌兩次。3)如下制備15 μ M CC2-DMPE溶液將5mM香豆素母液與10% Pluronic 127按 1 1混合，然后將混合物溶于適當(dāng)體積的BS#2中。4)從96孔板中除去浴液后，向細胞加載80 μ L CC2-DMPE溶液。在室溫下，將平板 在暗處溫育30分鐘。5)在細胞被香豆素染色的同時，準(zhǔn)備15 μ L Oxonol的BS#2溶液。除了 DiSBAC2(3) 以夕卜，該溶液還應(yīng)當(dāng)含有0. 75mM ABSCl和30 μ L藜蘆定(由IOmM EtOH母液制備， Sigma#V-5754)。6) 30分鐘后，除去CC2-DMPE，將細胞用225 μ L BS#2洗滌兩次。如前所述，殘留體 積應(yīng)為40 μ L。7)移除所述浴液后，向細胞加載80yL的DiSBAC2 (3)溶液，然后從加藥平板向各 孔加入供試化合物的DMSO溶液，以達到期望的試驗濃度，充分混合?？字械捏w積應(yīng)該為大 約121 μ L0然后將細胞溫育20-30分鐘。8) 一旦溫育完成，即可采用鈉回加方案在VIPR 上測定細胞。力Π120μ 的1號浴
液，以刺激NaV依賴性去極化。使用200 μ L 丁卡因作為NaV通道完全阻滯的陽性對照。
VI PR 數(shù)據(jù)的分析Na+回加分析窗口 基線2-7秒，最終15-24秒。
信號(測定> -信號丁卡因) %活性 Na+ “* 100%
信號m+a>MSO> -信號丁卡因>溶液「mMl1 號浴液NaCl 160，KCl 4. 5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，ρΗ7· 4 (用 NaOH 調(diào)節(jié))2 號浴液TMA-Cl 160，CaCl2 0. 1，MgCl2 1，HEPES 10，ρΗ7· 4(用 Κ0Η)(最終 K 濃 度 5mM)CC2-DMPE 制備成 5mM DMSO 母液，貯存在 _20°C下DiSBAC2 (3)制備成 12mM DMSO 母液，貯存在 _20°C下ABSCl 制備成200mM蒸餾水母液，貯存在室溫下細胞培養(yǎng)使CHO 細胞生長在 DMEM (Dulbecco 改良 Eagle 培養(yǎng)基；GibcoBRL#10569-010)中， 其中補充有10% FBS (胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140-071)和1% Pen-Str印(青霉 素-鏈霉素；GibcoBRL#15140-122)。使細胞生長在經(jīng)過排氣的帶蓋燒瓶中，在90%濕度和10% CO2中生長至100%融合。根據(jù)計劃的需要，它們通常被胰蛋白酶消化而分裂為1 10 或1 20，在下一次分裂之前生長2-3天。
C) 利用電刺激的VIPR 光學(xué)膜電位測定法 下面是如何利用光學(xué)膜電位法#2測定NaVl. 3抑制活性的實施例。按類似方式在 表達目標(biāo)NaV的細胞系中進行其他亞型的測定。將穩(wěn)定表達NaVl. 3的HEK293細胞鋪板到96孔微量滴定板中。在適當(dāng)?shù)臏赜?后，如下所述將細胞用電壓_敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2 (3)染色。試劑100mg/ml Pluronic F-127 (Sigma#P2443)，在無水 DMSO 中IOmM DiSBAC2 (3) (Aurora#00-100-010)，在無水 DMSO 中IOmM CC2-DMPE (Aurora#00-100-008)，在無水 DMSO 中200mM ABSCl，在 H2O 中Hank 氏平衡鹽溶液(Hyclone#SH30268. 02)，補充有 IOmM HEPES (Gibco#15630-080)加載方案2X CC2-DMPE = 20 μ M CC2-DMPE 使 IOmM CC2-DMPE 與等體積的 10% P Iuron i c渦旋，隨后在含有IOmM HEPES的所需量的HBSS中渦旋。每個細胞板需要5ml的2X CC2-DMPE。向含有經(jīng)過洗滌的細胞的孔中加入50 μ L的2Χ CC2-DMPE，導(dǎo)致最終染色濃度為 IOyM0在室溫下，將細胞在暗處染色30分鐘。2Χ DISBAC2 (3)和 ABSCl = 6μΜ DISBAC2 (3)禾口 ImM ABSCl 向 50ml 錐形管中加 入所需量的IOmM DISBAC2 (3)，并與1 μ L 10% Pluronic混合(就每ml所要制備的溶液而 言)，一起渦旋。然后加入HBSS/HEPES以制成2X溶液。最后加入ABSC1。2X DiSBAC2 (3)溶液可以用于使化合物板溶劑化。注意化合物板被制成2X藥物 濃度。再次洗滌經(jīng)過染色的平板，殘留體積為50 μ L。加入50μ ν孔的2Χ DiSBAC2 (3) W/ ABSCl。在室溫下，在暗處染色30分鐘。所使用的電刺激儀器和方法描述在《離子通道測定方法》PCT/US01/21652中，其通 過引用并入本文。所述儀器包括微量滴定板處理器、用于激發(fā)香豆素染料并同時記錄香豆 素和Oxono 1發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流或電壓控制的放大器、和用于在孔中插入 電極的裝置。在整合計算機的控制下，該儀器對微量滴定板的孔內(nèi)的細胞執(zhí)行經(jīng)過用戶編 程的電刺激方案。1號測定緩沖液140mM NaCl,4. 5mM KCl,2mM CaCl2, ImM MgCl2, IOmM HEPES, IOmmM葡萄糖，ρΗ7· 40， 330m0smPluronic 母液(1000X) :100mg/ml Pluronic 127，在無水 DMSO 中Oxonol 母液(3333X) IOmM DiSBAC2 (3)，在無水 DMSO 中香豆素母液(1000X)=IOmM CC2-DMPE，在無水 DMSO 中
ABSCl 母液(400X) :200mM ABSCl，在水中測定方案1.向各待測定小孔中插入或使用電極。2.利用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖3秒鐘。進行2秒鐘的刺激前記錄，以 獲得未刺激時的強度。進行5秒鐘的刺激后記錄，以檢查松弛至靜息狀態(tài)。數(shù)據(jù)分析分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測量的減去背景的發(fā)射強度的標(biāo)準(zhǔn)化比例 表示。然后從各測定通道中減去背景強度。背景強度是這樣獲得的在相同的時間內(nèi)測量 經(jīng)過相同處理的沒有細胞存在的測定小孔的發(fā)射強度。然后將作為時間函數(shù)的響應(yīng)報告為 利用下式求得的比例 通過計算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進一步還原數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激 前期間和刺激期間的樣品點期間的平均比值。然后計算對刺激的響應(yīng)P =Rf/Ri。通過在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽性對照)和在沒有藥理學(xué)試劑的存在 下(陰性對照)進行測定來獲得對照響應(yīng)。如上所述計算對陰性對照(N)和陽性對照(P) 的響應(yīng)。相對于陽性對照和陰性對照的測定孔的活性A定義為
A =N-R/N-P供試化合物的NaV活件和抑制作用的電牛理學(xué)測定法利用膜片鉗電生理學(xué)評估鈉通道阻滯劑在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的功效和選擇性。 從背根神經(jīng)節(jié)分離大鼠神經(jīng)元，在NGF(50ng/ml)的存在下維持培養(yǎng)2_10天(培養(yǎng)基由 Neurobasal A組成，其中補充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鑒別小直徑神經(jīng)元(傷害 感受器，直徑8-12 μ m)，用連接有放大器(Axon Instruments)的細尖玻璃電極探查。維持 細胞在-60mV下，利用“電壓鉗”模式評估化合物的IC50。另外，利用“電流鉗”模式來測試 化合物在阻滯響應(yīng)于電流注射的動作電位產(chǎn)生中的功效。這些實驗的結(jié)果有助于確定化合 物的功效特征。DRG神經(jīng)元中的電壓鉗測定法利用膜片鉗技術(shù)的全細胞變化，記錄來自DRG體細胞的TTX-耐受性鈉電流。利用 Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硼硅玻璃電極(WPI ；電阻3-4ΜΩ)在 室溫下( 22°C )進行記錄。建立全細胞構(gòu)造后，在開始記錄前用大約15分鐘使移液管 溶液在細胞內(nèi)平衡。在2-5kHz之間低通過濾電流，在IOkHz下數(shù)字化取樣。補償60-70% 的串聯(lián)電阻，在整個實驗期間連續(xù)監(jiān)測。在細胞內(nèi)的移液管溶液與外部記錄溶液之間的 液體接界電勢(_7mV)沒有算入數(shù)據(jù)分析。利用重力驅(qū)動的快速灌注系統(tǒng)(SF-77 ；Warner Instruments)向細胞提供供試溶液。在電壓鉗模式中通過每60秒一次，使細胞從實驗特異性的保持電位反復(fù)去極化為+IOmV的測試電位，測定劑量一響應(yīng)關(guān)系。在進行下一個測試濃度之前，允許阻滯效應(yīng)達 到坪值。溶液細胞內(nèi)溶液(mM):Cs_F(130)，NaCl (10)，MgCl2(I), EGTA (1.5)，CaCl2 (0. 1)， HEPES (10)，葡萄糖(2)，pH = 7. 42，290m0sm。細胞外溶液(mM):NaCl (138)，CaCl2 (1. 26)，KCl (5. 33)，KH2PO4 (0. 44)， MgCl2 (0. 5)，MgSO4 (0. 41)，NaHCO3 (4)，Na2HPO4 (0. 3)，葡萄糖(5. 6)，HEPES (10)，CdCl2 (0. 4)， NiCl2 (0. 1)，TTX (0. 25xl0_3)?；衔锏腘aV通道抑制活件的電流鉗測定法利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst.)在全細胞構(gòu)造中向細胞施用電流 鉗。向硼硅酸鹽移液管(4-5M0hm)填充(mM) :150葡糖酸鉀、10NaCl、0. 1EGTA、10HEPES、 2MgCl2(用 KOH 緩沖至 pH7. 34)。將細胞浸泡于(mM) 140NaCl、3KCl、IMgCl2、ICaCl2 和 IOHEPESo在密封形成之前使移液管電位歸零；液體接界電勢在獲取期間沒有校正。在室溫 下進行記錄。如使用上文所述的測定法測定的，本文表1的示例性化合物是具有抗一種或多種 鈉通道活性的。本發(fā)明的化合物具有抗NaV 1. 3通道的活性。所選的本發(fā)明化合物的抗NaV 1. 3通道的活性顯示于下表3中。表3中，字母符 號具有以下含義“A”表示< 2 μ M ；“B”表示 2 μ Μ-10 μ M ；“C”表示 10 μ Μ-20 μ M ；“D”表示〉20 μ Μ。表3 本發(fā)明的化合物具有抗NaV 1. 7通道的活性。所選的本發(fā)明化合物的抗NaV 1. 7通道的活性顯示于下表4中。表4中，字母符 號具有以下含義“A”表示< 2 μ M ；“B”表示 2 μ Μ-10 μ M ；“C”表示 10 μ Μ-20 μ M ；“D”表示〉20 μ Μ。
表 4 本發(fā)明的化合物具有抗NaV 1. 8通道的活性。所選的本發(fā)明化合物的抗NaV 1. 8通道的活性顯示于下表5中。表5中，字母符 號具有以下含義“A”表示< 2 μ M ；“B”表示 2 μ Μ-10 μ M ；“C”表示 10 μ Μ-20 μ M ；“D”表示〉20 μ Μ。表 5 本說明書中引用的所有出版物和專利都通過參考引入本文，就如同明確和分別地 指出每個出版物或?qū)＠纪ㄟ^參考引入本文一樣。盡管出于理解清楚的目的，以說明和舉 例的方式在前文對本發(fā)明進行了一些詳述，但是，顯而易見的是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù) 本發(fā)明的教導(dǎo)可以對本發(fā)明進行某些變更和修飾，而不脫離本發(fā)明權(quán)利要求的主旨或范圍。
權(quán)利要求
式I″的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)B為5-6元單環(huán)雜芳環(huán)，其具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子，其中環(huán)B任選被至多x個R3取代；X1、X2、X3和X4各自獨立地為氮或C-R4，條件是X1、X2、X3和X4不同時都是氮；各R2獨立地為氫、或C1-6脂族基，其中除了與氮原子相連的原子以外的至多2個碳原子任選被O、S、NRN、或C(O)代替；x為0-4；RN各自獨立地選自氫或C1-6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RJ、氧代、硫代、-CO2RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-SRJ、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-NRJCON(RJ)2、-NRJCO2RJ、-CORJ、-OCORJ、-OCON(RJ)2、-SORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ、-COCH2CORJ、-OP(O)(ORJ)2、-P(O)(ORJ)2、-PO(ORJ)(RJ)、-P(O)(RJ)2、或-OP(O)(RJ)2；其中RJ為氫或未取代的C1-6脂族基；R3和R4各自獨立地為Q-RX；Q為鍵或為C1-6脂族鏈，其中Q的至多3個亞甲基單元任選和獨立地被以下基團代替-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)-、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；其中Q任選被1-3個獨立的RQ取代RX各自獨立地選自-R′、鹵素、-NO2、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′C(O)N(R′)2、-NR′CO2R′、-C(O)R′、-CO2R′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-C(O)C(O)R′、-C(O)CH2C(O)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-PO(OR′)(R′)、-P(O)(R′)2、或-OP(O)(R′)2；R各自獨立地選自氫或C1-6脂族基，其任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RT、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2、或-NRTSO2RT；其中各RT獨立地為氫或未取代的C1-6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個RT基團與各基團所連接的原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RR、-T-Ar1、鹵素、氧代、硫代、-ORR、-SRR、-N(RR)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RR、-CORR、-CON(RR)2、-OCORR、-NRRCORR、-SO2RR、-SO2N(RR)2、或-NRRSO2RR；其中各RR獨立地為氫或未取代的C1-6脂族基；T為(CH2)w；w為0-2；Ar1選自3-8元飽和或部分不飽和的環(huán)、5-6元芳環(huán)、具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的3-7元雜環(huán)，具有1-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元雜芳環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；其中Ar1任選被1-3個獨立的以下取代基取代-RW、氧代、硫代、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、鹵素、-CN、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-PO(ORW)(RW)、-P(O)(RW)2、或-OP(O)(RW)2；其中RW為氫或未取代的C1-6脂族基；RQ選自鹵素、-RS、-N(RS)2、-SRS、-ORS、C3-10脂環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基、氧代、硫代、-C1-4鹵代烷氧基、-C1-4鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2RS、-CORS、-OC(O)RS或-NRSC(O)RS；其中RS為氫或未取代的C1-6脂族基；或者在相同取代基或不同取代基上的任意兩個RQ或兩個RS基團、或RQ基團和RS基團的任意組合，與各基團所連接的一個或多個原子一起任選地形成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)、或5-6元單環(huán)芳環(huán)；各環(huán)具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中任意所述單環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代R0、鹵素、氧代、硫代、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2R0、-COR0、-CON(R0)2、-OCOR0、-NR0COR0、-SO2R0、-SO2N(R0)2、或-NR0SO2R0；其中R0為氫或未取代的C1-6脂族基；R′各自獨立地選自氫或C1-8脂族基、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳環(huán)、或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)，或者其中R和R′與它們所連接的一個或多個原子一起、或2個R′與它們所連接的原子一起，形成5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或雜芳環(huán)，其具有0-3個獨立地選自氮、氧、或硫的雜原子；其中所述C1-8脂族基、C6-10芳基、雜芳環(huán)或雜環(huán)任選被1-3個獨立的以下取代基取代RI、鹵素、氧代、硫代、-ORI、-SRI、-N(RI)2、-NO2、-C1-4鹵代烷基、-C1-4鹵代烷氧基、-CN、-CO2RI、-CORI、-CONHRI、-OCORI、-NRICORI、-SO2RI、-SO2N(RI)2、或-NRISO2RI；其中RI為氫或未取代的C1-6脂族基。FPA00001142231100011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B是任選被取代的6元雜芳環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)B選自
4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B是任選被取代的5元雜芳環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)B選自
6.權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)B選自
7.權(quán)利要求1的化合物，其中χ為1-3。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中χ為1-3，且各R3獨立地選自氫、鹵素、CN、CF3、NO2、或任 選被取代的選自以下的基團脂族基、CV6脂環(huán)基、C6_10芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán) 基、芳燒基、_N(R' )2>-CH2N(R' )2、-0R'、-CH2OR'、-SR'、-CH2SR'、-C(O)R'、-COOR' 、-NRCOR' ,-CON(R' )2、-S(O)2R'、或-S(0)2N(R' )2。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中χ為1-2，且各R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、仲 丁基、或任選被取代的選自以下的基團=Ch6脂族基、C6_1(l芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基 或芳烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中基團
11.權(quán)利要求1的化合物，其中各R4為氫。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中各R4當(dāng)存在時，獨立地選自氫、鹵素、CN、N02、或任選被取 代的選自以下的基團(V6脂族基、芳基、5-6元雜芳基、4-7元雜環(huán)基、芳烷基、-N(R' )2、-CH 2N(R' )2、-0R'、-CH2OR' ,-SR'、-CH2SR'、-C(O)R' ,-COOR' ,-NR' COR'、-con(R' )2、 或-S(o)2N(R' )2。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中在SO2N(R2)2中，兩個R2都是氫。
14.選自表1的化合物。
15.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-14中任一項的化合物以及藥學(xué)可接受的載體、助劑、 或賦形劑。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，還包含另外的治療劑。
17.治療受試者的以下疾病或減輕其嚴重程度的方法急性、慢性、神經(jīng)性、或炎性疼 痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、一般性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇病癥、神經(jīng)變性疾病、精神性障礙諸如焦慮癥和抑郁癥、雙相性精神障礙、肌強直、心律失常、 運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、共濟失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟痛、骨關(guān)節(jié)炎 疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭或頸痛、嚴重或 頑固性疼痛、傷害性疼痛、貫穿性疼痛、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、中風(fēng)、腦缺血、外傷性腦損 傷、肌萎縮性側(cè)索硬化、應(yīng)激或運動誘發(fā)的心絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常的胃腸活 動，該方法包括對有此需要的所述受試者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或包含該化 合物的藥學(xué)可接受的組合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述方法用于治療以下疾病或減輕其嚴重程度急性、慢 性、神經(jīng)性或炎性疼痛。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述方法用于治療以下疾病或減輕其嚴重程度神經(jīng)根 痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛、頸痛、頑固性疼痛、急性疼痛、手術(shù)后疼痛、背痛、耳鳴或癌癥疼 痛。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述方法用于治療以下疾病或減輕其嚴重程度股骨癌 疼痛；非惡性慢性骨痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊管狹窄；神經(jīng)性腰痛；神經(jīng)性腰痛； 肌筋膜痛綜合征；纖維肌痛；顳下頌關(guān)節(jié)痛；慢性內(nèi)臟痛，包括腹痛；胰腺疼痛；IBS疼痛； 慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括叢集性頭痛；慢性和急性神經(jīng)性疼痛，包括皰 疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；HIV相關(guān)的神經(jīng)病；三叉神經(jīng)痛；夏-馬-圖三氏型神經(jīng)?。?遺傳性感覺性神經(jīng)?。恢車窠?jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近端或遠端放電；神經(jīng)根??；化 療誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛；放療誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷 疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦痛；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征；幻痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性手 術(shù)后疼痛；急性肌肉骨胳痛；關(guān)節(jié)疼痛；機械性腰背部痛；頸痛；肌腱炎；損傷/運動疼痛； 急性內(nèi)臟痛，包括腹痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸梗阻；疝氣等；胸痛，包括心臟疼痛； 骨盆痛、腎絞痛、急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩痛；剖宮產(chǎn)痛；急性炎性疼痛、燒傷疼痛和外傷疼 痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位癥；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細胞貧血；急性胰腺 炎；貫穿性疼痛；或者口面疼痛，包括鼻竇炎痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼 痛；麻風(fēng)病疼痛；貝切特病疼痛；痛性肥胖癥；靜脈炎疼痛；GuiIlain-Barre病疼痛；下肢 疼痛和足趾運動癥；Haglimd綜合征；紅斑性肢痛；法布萊病疼痛；膀胱和泌尿生殖系統(tǒng)疾 病，包括尿失禁；膀胱活動過度；疼痛性膀胱綜合征；間質(zhì)性膀胱炎(IC)；或前列腺炎；I型 和II型的復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)；或絞痛誘導(dǎo)的疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作電壓-門控鈉通道抑制劑的式I＂的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的組合物和使用該組合物治療各種疾病的方法。
文檔編號C07D285/12GK101883760SQ200880118052
公開日2010年11月10日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日
發(fā)明者A·特明, D·威爾森, P·喬什, P·克任尼特斯奇 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司