具有電壓門控性鈉通道選擇性活性的n-取代的吲唑磺酰胺化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】具有電壓門控性鈉通道選擇性活性的N-取代的吲唑磺酰 胺化合物
【背景技術(shù)】
[0001] 電壓門控性鈉通道就在電可興奮細(xì)胞中引發(fā)和傳播動(dòng)作電位而言發(fā)揮核心作用， 參見(jiàn)例如Yu and Catterall, Genome Biology 4:207(2003)及其中參考文獻(xiàn)。電壓門控 性鈉通道為多聚體復(fù)合物，其特征在于圍繞傳導(dǎo)離子用水性孔即所述通道必要特征部位的 α-亞基和至少一個(gè)對(duì)通道門控的動(dòng)力學(xué)和電壓依賴性進(jìn)行調(diào)節(jié)的β-亞基。這些結(jié)構(gòu)在 中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中是普遍存在的且據(jù)信就在神經(jīng)系統(tǒng)中引發(fā)和傳播電信號(hào)而言發(fā)揮 核心作用。
[0002] 已經(jīng)在神經(jīng)性疼痛的人類患者及動(dòng)物模型中證實(shí)了對(duì)初級(jí)傳入感覺(jué)神經(jīng)元的損 害可引起神經(jīng)瘤形成和自發(fā)性活動(dòng)及在應(yīng)答正常無(wú)害刺激時(shí)的誘發(fā)性活動(dòng)[Carter，G. T. and Galerj B. S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America，2001，12(2) :pp 447-459]〇 外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷常常引起在初始損傷消退后持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛 的實(shí)例包括例如皰瘆后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、慢性下腰痛、幻肢痛、由于癌 癥和化療而引起的疼痛、慢性骨盆痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征及相關(guān)神經(jīng)痛。據(jù)信正常靜默 的感覺(jué)神經(jīng)元的異位活性促成神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和維持，這通常被假設(shè)為與受損神經(jīng)中鈉 通道活性的提高相關(guān)[Baker, M.D. and Wood, J.N·，Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS in Pharmacological Sciences,2001，22(1):pp27_31]〇
[0003] 已經(jīng)在哺乳動(dòng)物電壓門控性鈉通道中鑒定和表征了 9種不同的a-亞基。這 些結(jié)構(gòu)根據(jù)當(dāng)前接受的命名實(shí)踐而被稱為NavL X鈉通道（X = 1至9)，其表明了它們 的離子選擇性（Na)、生理學(xué)調(diào)節(jié)對(duì)象（'V'，電位即電壓）和對(duì)它們進(jìn)行編碼的基因亞 家族（1.X)，其中數(shù)字標(biāo)識(shí)X(1至9)就存在于結(jié)構(gòu)中的α-亞基來(lái)指定（參見(jiàn)Aoldin 等人，Neuron, 28:365-368 (2000))。NavL 7電壓門控性鈉離子通道（本申請(qǐng)?jiān)谝恍?情況下出于方便原因?qū)⑵浞Q為"Navl. 7通道"）主要在感覺(jué)和交感神經(jīng)元中表達(dá)。據(jù) 信它們?cè)趥Ω惺苤邪l(fā)揮作用且具體在炎性疼痛感受中具有核心作用（參見(jiàn)Wood等 人，J. Neurobiol. 61 :pp55_71 (2004)和 Nassar 等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): ppl2706-12711(2004))。因此，據(jù)信對(duì)相互作用以阻斷Nav1.7電壓門控性鈉離子通道的 物質(zhì)進(jìn)行的鑒定和給藥代表了合理的措施，以對(duì)由于NavL 7電壓門控性鈉離子通道的 功能異常而引起的傷害感受障礙提供處置或治療（參見(jiàn)Clare等人，Drug Discovery Today, 5:ρρ506~520(2000))〇
[0004] 由于電壓門控性鈉離子通道在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中是普遍存在的且電壓門控 性鈉離子通道特征所在的各種α-亞基的結(jié)構(gòu)保守性暗示了當(dāng)使用以阻斷電壓門控性鈉 離子通道為目的的治療劑時(shí)可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，因此適用于處理傷害感受障礙的治療 劑需要它們的作用是特異性的，例如就阻斷NavL 5鈉離子通道（據(jù)信所述通道在調(diào)節(jié)心臟 功能中是重要的）而言具有低活性同時(shí)就阻斷NavL 7鈉離子通道（據(jù)信所述通道在為炎性 傷害感受和由于功能異常的NavL 7鈉離子通道而引起的障礙提供療法中是核心性的）而 言顯示出強(qiáng)效活性。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到的是，選擇性地以NavL 7鈉離子通道為靶標(biāo)同時(shí)不顯著地 影響其它NavL X通道的活性在開(kāi)發(fā)針對(duì)上述障礙的治療劑中通常會(huì)是有利的。
[0005] 國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)文本W(wǎng)009/012242(' 242公開(kāi)文本）描述了具有式PA結(jié)構(gòu)的化合 物：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.化合物或其鹽，所述化合物具有式AA或式A B結(jié)構(gòu)： 兵屮
"HetD"為雜芳基部分，所述雜芳基部分包含5-7個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú) 立為硫或氮的雜原子，且所述雜芳基部分可任選取代有烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳 基、芳條基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳條基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳燒氧 基、醜基、芳醜基、鹵素、硝基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基 磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺酰基、烷基 硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)條基、雜環(huán)基、雜環(huán)條 基、R 6°R65N-、R6qR65N-烷基-、R6qR 65NC (O)-和 R6qR65NSO2-，其中 R6ci和 R65各自獨(dú)立為氫、烷基、 芳基和芳烷基； "Rai"或"f"中的一個(gè)為_(kāi)H且另一個(gè)獨(dú)立為_(kāi)H、Q 4烷基或鹵素； Rbi為-H或C卜6烷基，所述C卜6烷基任選取代有C卜2(|烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷 基硫基_、氨基、-NH(直鏈或支鏈烷基）、-NH(環(huán)烷基）、-N(烷基）2、-(C = 0)-OH、-C(O) 0-烷基、-S (烷基）、-S (0) 2_烷基、-芳基或環(huán)烷基，所述任選的取代基本身各自可取代有 烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當(dāng) 作為取代基部分單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、 芳醜基、鹵素、硝基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳 基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺酰基、烷基硫基、芳基 硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)條基、雜環(huán)基、雜環(huán)條基、R 6ciR65N-、 R6qR65N-烷基-、RkiR65NC(0)-和R 6°R65NS02-，其中R6tl和R65各自獨(dú)立為氫、烷基、芳基和芳烷 基；和 (A)下式取代基：
其中Rd任選為1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立為： ⑴鹵素； (ii) 式[H2N-(CH2)n-CH = CH-]的氨基-烯基部分，其中"η"為整數(shù)1-4 ; (iii) 具有下式的雜環(huán)烷基：
其中"η"和"m"獨(dú)立為1-4 ;且"Ri"為Ch-烷基或-H ;
(iv)具有下式的部分： 其中"m"為1_4 ; (V)芳基部分，其取代有二烷基氨基-Cp3-烷基-NH-C (O)-部分； (vi) 具有下式的雜二環(huán)部分： (vii) 下式取代基：
其任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的以下部分：鹵素或q_4-烷基； (vi i i) Cp6-烷基部分，其任選取代有Cp2tl烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直鏈或支鏈烷基）、-NH (環(huán)烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、-S (0) 2-烷基、-芳基或環(huán)烷基，所述任選的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當(dāng)作為取代基部分 單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、鹵素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳基橫醜基、雜芳 基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；⑼榛蚧?、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自獨(dú)立為氫、烷基或芳基； (ix) Cp6-烷氧基，其任選取代有Cp2tl烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直鏈或支鏈烷基）、-NH (環(huán)烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、-S (0) 2-烷基、-芳基或環(huán)烷基，所述任選的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當(dāng)作為取代基部分 單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、鹵素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳基橫醜基、雜芳 基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺?；?、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自獨(dú)立為氫、烷基、芳基和芳烷基； (x) -CN；^ (xi) Q_4-炔基部分，其任選取代有Cp2tl烷基、鹵素、-烷氧基、-OH、-CN、烷基硫基-、氨 基、-NH (直鏈或支鏈烷基）、-NH (環(huán)烷基）、-N (烷基）2、- (C = 0) -OH、-C (0) 0-烷基、-S (烷 基）、_S(0)2-烷基、-芳基或環(huán)烷基、所述任選的取代基本身各自可取代有烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基（當(dāng)作為取代基部分 單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)也稱為"羥基"）、羥基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、醜基、芳醜基、鹵素、硝 基、氛基、幾基、烷氧基幾基、芳基氧基幾基、芳烷氧基幾基、烷基橫醜基、芳基橫醜基、雜芳 基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；⑼榛蚧?、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、R 6°R65N-、RfwR65N-烷基-、 R6qR65NC(O)-和R6qR65NSO 2-，其中R6tl和R 65各自獨(dú)立為氫、烷基、芳基和芳烷基； (B) 下式取代基：
其任選取代有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的以下部分：鹵素或q_4-烷基；或 (C) 下式取代基：
其中"η"為0-3的整數(shù)且Re為：⑴-N(R %，其中"紀(jì)"獨(dú)立為-H或任選取代有-CN、0H 或_烷氧基的-Cp6-烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其