專利名稱：：作為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的脲和氨基甲酸酯衍生物的制作方法作為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的脲和氨基甲酸酯衍生物本發(fā)明涉及抗病毒治療的領(lǐng)域，尤其是涉及抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶并可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV-1)介導(dǎo)的疾病的非核苷化合物。本發(fā)明提供了新的式I的脲類和氨基甲酸酯衍生物，使用所述化合物的單一療法或聯(lián)合治療，用于治療或預(yù)防HIV-1介導(dǎo)的疾病、AIDS或ARC。本發(fā)明涉及抗病毒治療的領(lǐng)域，尤其是涉及抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶并可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV-1)介導(dǎo)的疾病的非核苷化合物。本發(fā)明提供了式I的新的脲類和雜環(huán)化合物，使用所述化合物的單一療法或聯(lián)合治療，用于治療或預(yù)防HIV-1介導(dǎo)的疾病、AIDS或ARC。人免疫缺陷病毒HIV-1是獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的致病因子，該疾病的特征在于免疫系統(tǒng)、特別是CD4+T-細胞的破壞，并伴隨著對機會性感染的易感特征。HIV-1感染還與前期AIDS相關(guān)綜合癥(ARC)有關(guān)，其特征在于具有如持續(xù)性全身淋巴結(jié)病、發(fā)熱和體重減輕的癥狀。同其它逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣，HIV基因組編碼稱為gag和gag-pol的蛋白質(zhì)前體，所述蛋白質(zhì)前體通過病毒蛋白酶加工從而獲得蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、內(nèi)切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟結(jié)構(gòu)蛋白。中斷這種過程可以阻止正常傳染性病毒的產(chǎn)生。已經(jīng)做出大量努力以通過抑制病毒編碼的酶來控制HIV。針對HIV-1化學(xué)療法已經(jīng)廣泛研究了兩種酶HIV-1蛋白酶和HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(J.S.G.Monta證等人，Biomed&Pharmacother.199953:63-72;R.W.Shafer禾口D.A.Vuitton，Biomed.&Pharmacother.199953:73-86;E.DeClercq，Curr.Med.Chem.20018:1543-1572)。已經(jīng)鑒定了兩大類RTI抑制劑核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非_核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)。目前CCR5共同受體已經(jīng)顯示為抗HIV-1化學(xué)療法的潛在革巴點(D.Chantry，ExpertOpin.Emerg.Drugs20049(1):1—7;C.G.Barber,Curr.Opin.Invest.Drugs20045(8):851-861;D.Schols，Curr.TopicsMed.Chem.20044(9):883-893;N.A.Mea騰ll禾口J.F.Kadow，Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.20036(4):451-461)。第三種酶-整合酶也處于活躍研究中。HIV-1整合酶抑制劑N-取代的羥基嘧啶酮羧酰胺抑制劑已由B.Crescenzi等人公開于2003年5月1日公布的W02003/035077中，MK-0518(雷特格維(raltegravir))已由FDA批準。Gilead科技公司從日本煙草公司獲得許可的GS9137(Elvitegravir)或JTK-303處于臨床2期試驗階段(A.SavarinoA.ExpertOpinInvestigDrugs.200615(12):1507-22)。NRTI通常是2'，3'_二脫氧核苷(ddN)類似物，其在與病毒RT相互作用之前必須被磷酸化。相應(yīng)的三磷酸鹽作為病毒RT的競爭性抑制劑或替代性底物起作用。在摻入核酸后，核苷類似物終止鏈延長過程。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶具有DNA編輯能力，其通過裂解核苷類似物并繼續(xù)延長使耐藥菌株克服阻斷作用。NNRTI首次發(fā)現(xiàn)于1989年。NNRTI為變構(gòu)抑制劑，它們可逆地結(jié)合在HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合位點，從而改變活性位點的形狀或阻斷聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，ExpertOpin.Investig.Drugs200110(8)1423—1442;E.DeClercq，Antiviral4Res.199838:153-179;E.DeClercq，CurrentMed.Chem.20018(13):1543-1572;G.Moyle，200161(1):19-26)。盡管在實驗室中已經(jīng)鑒定了超過三十種結(jié)構(gòu)類型的NNRTI，但是僅有四個化合物被批準用于HIV-1治療依法韋侖、奈韋拉平、地拉韋定和依曲韋林(etravirine)。NNRTI最初被視為有希望的化合物類型，但體外和體內(nèi)研究很快顯示，其對耐藥HIV-1菌株和種類特異性毒性呈現(xiàn)較低的障礙。耐藥性通常僅與RT中的單點突變有關(guān)。雖然采用NRTI、PI和NNRTI進行聯(lián)合治療，在很多情況下能夠顯著地降低病毒載量并延緩疾病進展，但依然存在顯著治療問題(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol,andInf.Dis.20039(3):186-193)。雞尾酒療法并非對所有患者都有效，潛在的嚴重副作用經(jīng)常發(fā)生，已證明快速復(fù)制的HIV-1病毒能熟練地產(chǎn)生野生型蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的突變耐藥變種。仍然需要具有抗野生型以及常出現(xiàn)的HIV-1抗性株活性的更安全的藥物。噠嗪酮非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已經(jīng)由Du皿等人記載于2007年3月13日公布的美國專利第7，189，718號以及J.P.Du皿等人于2005年3月22日提交的美國公開號2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氫-[l，2，4]三唑_3_酮、5_芳烷基_3H_[1，3，4]噁二唑_2-酮和5-芳烷基-3H-[1，3，4]噻二唑-2-酮非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已經(jīng)由J.P.Dunn等人公開于2007年4月24日公布的美國專利第7，208，059號、于2006年10月5日公開的美國專利公開號20060225874和于2005年6月27日提交的美國公開號20060025462中。相關(guān)化合物公開在Y.D.Saito等人的于2007年4月5日公開的美國公開號20070078128中。苯乙酰胺非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已經(jīng)公開在J.P.D皿n等人的于2007年1月23日公布的美國專利第7，166，738號中，用苯乙酰胺化合物治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法已經(jīng)公開在J.P.Dunn等人的2005年10月27日公開的美國公開號20050239880;T.Mirzadegan和T.Silva的于2007年4月19日公開的美國公開號20070088053;和Z.K.Sweeney和T.Silva的于2007年4月19日公開的美國公開號20070088015中。這些申請以其全部內(nèi)容在此引入作為參考。在2006年6月26日公開的W02006/067587中，L.H.Jones等人公開了結(jié)合HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶并且是其調(diào)節(jié)劑、尤其是抑制劑的苯氧乙酰胺衍生物和含有它們的組合物。K.R.Romines等人(J.Med.Chem.200649(2):727-739)和P.Bon固u等人(于2006年3月30日公開的美國公開號20060069261)記載了抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的苯氧乙酰胺。在2007年1月25日公開的美國專利公開號2007/0021442中，S.A.Saggar等人公開了二苯基醚HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽，F(xiàn)Q(I)其中X是0或NR2;R1是鹵素、C卜6烷基、C3—7環(huán)烷基、C卜6鹵代烷基或C卜6烷氧基；R2和R3獨立地是(i)氫或C卜6烷基;(ii)R2和R3一起為(CH丄、鄰亞苯基、亞吡啶5基、3，4-亞噠嗪基或CH=N，其中n是2_4的整數(shù)，且在所述亞吡啶基或3，4_亞噠嗪基環(huán)中的氮原子可任選被氧取代；或者(iii)R2是氫且^是任選被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基任選選自C卜e烷基、C卜6卣代烷基、(Ve烷氧基、(V6卣代烷氧基、卣素、氰基和硝基；Ar是任選被1-3基團取代的苯基，所述基團獨立地選自鹵素、氰基、C卜6鹵代烷基禾口C卜6烷基。式I化合物抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶并且提供用于預(yù)防和治療HIV-1感染和治療AIDS和/或ARC的方法。HIV-1經(jīng)歷其遺傳密碼的溫和突變，產(chǎn)生對具有目前治療選擇的療法敏感性降低的菌株。本發(fā)明還涉及含有式I化合物、可用于預(yù)防和治療HIV-1感染和治療AIDS和/或ARC的組合物。本發(fā)明進一步涉及可用于單一療法或與其它抗病毒藥的組合療法的式I化合物。如本文所用的短語"一個(種)"實體是指一個(種)或多個(種)該實體；例如，化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。照此，術(shù)語"一個(種)"、"一個(種)或多個(種)"和"至少一個(種)"在本文可互換使用。短語"如上文所定義"是指如發(fā)明概述或最寬泛的權(quán)利要求中提供的對每個基團最寬泛的定義。在下文提供的所有其它實施方案中，可以存在于每一實施方案中且未清楚定義的取代基保留發(fā)明概述中提供的最寬泛的定義。除非另有定義，否則本文所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的含義。本文提及本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的各種方法和材料。羅列藥理學(xué)一般原理的標準參考書包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版，McGrawHillCompaniesInc.，NewYork(2001)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意適合的材料和/或方法均可用于實施本發(fā)明。然而，描述的是優(yōu)選的材料和方法。除非另作陳述，否則在如下描述和實施例中涉及的材料、試劑等可得自商業(yè)來源。正如本說明書中所用，無論是在過渡性術(shù)語中還是在權(quán)利要求主體中，應(yīng)將術(shù)語"包括"和"包含"解釋為具有開放式含義。即，將該術(shù)語解釋為"至少具有"或"至少包括"的同義詞。當用于上下文的方法中時，術(shù)語"包含"意指該方法至少包括所述步驟，但可以包括額外的步驟。當用于上下文的化合物或組合物中時，該術(shù)語"包含"意指化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但還可包括額外的特征或成分。本文所用的術(shù)語"約"意指近似、在區(qū)間內(nèi)、粗略或左右。當該術(shù)語"約"與數(shù)值范圍聯(lián)用時，它通過延伸所述數(shù)值的上下邊界改變了該范圍。一般而言，本文所用的術(shù)語"約"將所述值的上下數(shù)值改變了20%。術(shù)語"任選的"或"任選地"意指隨后描述的事件或情形可以但是并不必然發(fā)生，此說明包括其中該事件或情形發(fā)生的情況和其中不發(fā)生的情況。例如，"任選被取代的"意指該任選被取代的部分可結(jié)合氫或取代基。術(shù)語"任選鍵"意指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。如果一個取代基被指定為"鍵"或"不存在"，則與該取代基連接的原子直接連接。當任何變量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在任何描述本發(fā)明所使用或所要求的化合物的部分或通式中出現(xiàn)一次以上時，其每一次出現(xiàn)時的定義均獨立于其每一次其他出現(xiàn)時的定義。同樣，只有當此類化合物產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，取代基和/或變量的組合物才是允許的。"穩(wěn)定"化合物是可制備并分離的化合物，其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)保持或可以保持在一般時間內(nèi)基本不變，從而足以將該化合物用于本文所述的目的(例如治療或預(yù)防性地施用于個體)。除非有相關(guān)的明確說明，否則本文中所述的所有范圍均包括端值。例如，描述成含有"l-4個雜原子"的雜環(huán)意指可含有1、2、3或4個雜原子的環(huán)。也應(yīng)該理解，本文中所述的任何范圍均包括在該范圍內(nèi)的其所有的亞范圍。因此，例如，描述成任選被"1-5個取代基"取代的芳基或雜芳基應(yīng)理解為包括其各種情況，任選被1-4個取代基、l-3個取代基、1-2個取代基、2-5個取代基、2-4個取代基、2-3個取代基、3_5個取代基、3_4個取代基、4-5個取代基、1個取代基、2個取代基、3個取代基、4個取代基和5個取代基取代的芳基。位于鍵末端的符號"*"或者鍵之間所繪的"-------"是指官能團或其它化學(xué)基團與分子的其它部分連接的連接點。因此，例如MeC(=0)0R4其中R4^*~<]或~j~<]=>MeC(KD)O^C].應(yīng)理解，文中所述的定義可以相互結(jié)合形成化學(xué)相關(guān)的組合，如"雜烷基芳基"、"鹵代烷基雜芳基"、"芳烷基雜環(huán)基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。當術(shù)語"烷基"用作跟隨另一術(shù)語的詞尾時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，它應(yīng)理解為是指被1-2個選自其它特定命名的基團的取代基取代的如上所定義的烷基。因此，例如"苯基烷基"是指具有1-2個苯基取代基的烷基，因此包括節(jié)基、苯基乙基和聯(lián)苯基。"烷基氨基烷基"是具有1-2個烷基氨基取代基的烷基。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2_甲基丙基、2_羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，如本文所用的術(shù)語"羥基烷基"用于定義下面所定義的雜烷基的亞類。術(shù)語-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。術(shù)語(雜)芳基或(het)芳基是指芳基或雜芳基。如本文所用的術(shù)語"烷基"指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和單價烴基。術(shù)語"低級烷基"指含有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。如本文所用的"C卜w烷基"是指包含l-10個碳的烷基。烷基的實例包括但不限于低級烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。除非另有指出，否則如本文所用的術(shù)語"亞烷基"指1-10個碳原子的二價飽和直鏈烴基(例如(CH2)n)或2-10個碳原子的支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2_)。亞烷基的開放價態(tài)不與同一原子相連。亞烷基的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基_亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。如本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"指含有3-8個碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。如本文所用的"(V7環(huán)烷基"是指在碳環(huán)中含有3-7個碳的環(huán)烷基。術(shù)語"烷氧基"意指-0-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，并包括它們的異構(gòu)體。如本文所用的"低級烷氧基"指含有前面所定義的"低級烷基"的烷氧基。如本文所用的"C卜1Q烷氧基"是指其中烷基為C卜1Q的-o-烷基。如本文所用的術(shù)語"鹵代烷基"指其中1、2、3或更多個氫原子被鹵素取代的如上所定義的非支鏈或支鏈的烷基。實例為l-氟甲基、l-氯甲基、l-溴甲基、l-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴甲基、l-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。如本文所用的術(shù)語"鹵代烷氧基"是指其中R為如本文所定義的鹵代烷基的基團-0R。如本文所用的術(shù)語"鹵代烷硫基"是指其中R為如本文所定義的鹵代烷基的基團-SR。如本文所用的術(shù)語"鹵素"或"鹵代"意指氟、氯、溴或碘。如本文所用的術(shù)語鄰亞苯基、2，3-亞吡啶基、3，4-亞吡啶基或3，4-亞噠嗪基分別是指部分(i)至(iv)。如本文所用的2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮是指(v)。二芳基醚與ii和iii的C-3和iv的C-4上的氮相連。吡啶環(huán)的氮原子或噠嗪環(huán)的一個氮原子任選被氧原子取代而形成氮N-氧化物。N-氧化物的制備是眾所周知的，并且可例如在適合的有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔丁醇等)中、在過量氧化劑(例如過氧化鈉、過氧化氫、高碘酸鈉、亞硝酸?；?、過硼酸鈉、間氯過苯甲酸或其它過酸、0X0NE(過氧化單硫酸鉀)、高錳酸鉀或鉻酸)的存在下、通常在20-6(TC的溫度進行。'■!7////vV如本文所用的術(shù)語脲是指含有R'R〃N(=0)NHR〃'的化合物，其中R〃和R〃'是任選的亞烷基鏈，其可以是飽和的或與苯基、吡啶基或噠嗪環(huán)稠合。R'殘基是與二芳基醚相連的亞甲基。如本文所用的術(shù)語氨基甲酸酯是指含有R'0C(=0)NHR〃'的化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了式I的化合物，其中W、R^R、X和Ar如上文所定義。在所有下面所提供的其它實施方案中，可存在于每個實施方案中且未明確定義的取代基保留在發(fā)明概述中提供的最寬泛的定義。在本發(fā)明的第二實施方案中，提供了式I的化合物，其中X是NR2。在本發(fā)明的第三實施方案中，提供了式I的化合物，其中X是NR2且R2和R3—起為鄰亞苯基、亞吡啶基或3，4-亞噠嗪基。在本發(fā)明的第四實施方案中，提供了式I的化合物，其中X是NR2;12和W—起為鄰亞苯基、亞吡啶基或3，4-亞噠嗪基；R1是溴、氯或C卜6烷基；且Ar是3，5-二取代的苯基部分，其中該取代基選自鹵素、氰基、C卜6鹵代烷基或C卜6烷基。在本發(fā)明的第五實施方案中，提供了式I的化合物，其中X是NR2;R2和R3—起為鄰亞苯基、亞吡啶基或3，4-亞噠嗪基；R1是溴、氯或(V6烷基；且Ar是3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。在本發(fā)明的第六實施方案中，提供了式I的化合物，其中X是NR2;R2和R3—起為2，3-或3，4-亞吡啶基；R1是溴、氯或C卜6烷基；且Ar是3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。在本發(fā)明的第七實施方案中，提供了式I的化合物，其中X是NR2;R2和R3—起為3，4-亞噠嗪基；R1是溴、氯或(V6烷基；且Ar是3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基8或3_氰基-5-二氟甲基_苯基。在本發(fā)明的第八實施方案中，提供了式I的化合物，其中X是NR2;R2和R3與它們所連接的原子一起形成2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；R1是溴、氯或C卜e烷基；且Ar是3，5_二取代的苯基部分，其中該取代基選自鹵素、氰基、(V6鹵代烷基或(V6烷基。在本發(fā)明的第九實施方案中，提供了選自以下的化合物3-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代_2，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯_苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代_2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]吡啶-1-基甲基)_苯氧基]_苯甲腈；或3-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6，7-二氫-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈。在本發(fā)明的第十實施方案中，提供了用于治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或治療AIDS或ARC的方法，其包括向有相應(yīng)需要的宿主施用治療有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、X和Ar如上文所定義。在本發(fā)明的第十一實施方案中，提供了用于治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或治療AIDS或ARC的方法，其包括向有相應(yīng)需要的宿主共施用有效量的其中R1、R2、R3、X禾口Ar如上文所定義的式I的化合物，和至少一種選自下組的化合物HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑。在本發(fā)明的第十二實施方案中，提供了用于治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或治療AIDS或ARC的方法，其包括向有相應(yīng)需要的宿主共同施用有效量的其中R1、R2、R3、X和Ar如上文所定義的式I化合物和至少一種選自下組的化合物齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷(didanosine)、扎西拉濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、甲磺酸地拉韋定(rescriptor)、sustivavir咖皿e、依法韋倉(efavirenz)、奈韋拉平(nevir即ine)或地拉韋定(delavirdine)、沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、安潑那韋(amprenavir)、洛匹那韋、雷特格韋鉀(raltegravirpotassium)和恩夫韋地(enfuvirtide)。在本發(fā)明的第十三實施方案中，提供了在被HIV-1感染的宿主中抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，其包括向有相應(yīng)需要的宿主施用治療有效量的其中W、R2、R3、X和Ar如上文所定義的式I的化合物。在本發(fā)明的第十四實施方案中，提供了在被HIV-1感染的宿主中抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述HIV-1表達與野生型HIV-1相比具有至少一種突變的逆轉(zhuǎn)錄酶，其包括向有相應(yīng)需要的宿主施用治療有效量的其中W、R2、R3、X和Ar如上文所定義的式I的化合物。在本發(fā)明的第十五實施方案中，提供了在被HIV-1感染的宿主中抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述HIV-1表達顯示對依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋定敏感性降低的逆轉(zhuǎn)錄酶，其包括向有相應(yīng)需要的宿主施用治療有效量的其中R1、R2、R3、X、Ar和n如上文所定義的式I的化合物。在本發(fā)明的第十六實施方案中，提供了藥物組合物，其包括治療有效量的其中R1、R2、R3、X、Ar和n如上文所定義的式I化合物和至少一種載體、賦形劑或稀釋劑。A-M.Vanda騰等人(AntiviralChemistry&Chemotherapy，19989:187-203)公開了針對人HIV-1感染的現(xiàn)行HAART臨床治療，其包括至少三種藥物聯(lián)用。高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)傳統(tǒng)上由核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和蛋白酶抑制劑(PI)的組合療法組成。這些化合物抑制病毒復(fù)制所需的生化過程。盡管HAART已顯著改變HIV-1感染人群的預(yù)后，但是現(xiàn)行療法仍有很多缺點，包括高度復(fù)雜的給藥方案和可能非常嚴重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper,Lancet2000356(9239):1423-1430)。此外，這些多藥療法未清除HIV-1并且長期治療通常導(dǎo)致多藥耐藥性，因此限制它們在長期療法中的應(yīng)用。仍然優(yōu)先考慮開發(fā)可與NRTI、NNRTI、PI和病毒融合抑制劑組合使用以提供更好的HIV-1治療的新治療劑。典型的適當NRTI包括齊多夫定(AZT;RETR0VIR⑧)；去羥肌苷(ddl;VIDEX⑧)；扎西他濱(ddC;HIVID⑧);司他夫定(d4T;ZERIT逸');拉米夫定(3TC;EPIVIR⑧);阿巴卡韋(ZIAGEN.);阿德福韋酉旨(adefovirdipivoxil)[二(POM)-PMEA;PREV0N⑧]和替諾福韋(VIREAD、TDF或PMPA);在EP-0358154和EP-0736533中公開的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑洛布卡韋(BMS-180194);由BiochemPharma開發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；由TrianglePharmaceuticals開發(fā)的恩曲他濱(emitricitabine)[(+FTC];被許可給VionPharmaceuticals的P_L-FD4(也稱為P-L-D4C并命名為P-L-2'，3'-二脫氧_5-氟-胞苷)；在EP-0656778中公開并被許可給TrianglePharmaceuticals的嘌呤核苷(_)_P_D_2，6-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán)DAPD;和由美國Bioscience公司開發(fā)的酸穩(wěn)定性、基于嘌呤的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑洛德腺苷(FddA):9-(2，3-二脫氧-2-氟-13-D-蘇-呋喃戊糖基)腺嘌呤。典型的適合NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587;VIRAMUNE);地拉韋定(BHAP、U-90152DESCRIPTOR');依法韋侖(DMP-266;SUSTIVA);由Pfizer開發(fā)的呋喃并妣啶-硫代-嘧啶PNU-142721;AG-1549(先前為Shionogi#S-1153);在WO96/10019中公開的5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-1-(4-妣啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯;1(:-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(lH，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)和B，公開于美國專利第5，489，697號中的香豆素衍生物。典型的適當PI包括沙奎那韋(Ro31-8959;INVIRASE⑧；F0RT0VASE⑧)；利托那韋(ABT-538;N0RVIR⑧.);茚地那韋(MK-639;CRIXIVAN逸)；奈非那韋(AG-1343;VIRACEPT);安潑那韋(141W94;AGENERASE);TMC114(地瑞那韋(da進avir)、PREZISTA);拉西那韋(BMS-234475);由TrianglePharmaceuticals開發(fā)的環(huán)脲DMP—450;由Bristol—MyersSquibb開發(fā)的作為第二代HIV-1PI的氮雜肽BMS-2322623;由Abbott開發(fā)的ABT-378;和由AgouronPharmaceuticals公司開發(fā)的咪唑氨基甲酸酯AG-1549潘它夫西地(pentafuside)(FUZE0N)是一種36-氨基酸合成肽，它能抑制HIV-1與靶膜融合。潘它夫西地(3-100mg/天)以連續(xù)皮下輸注或注射的方式與依法韋侖和2種PI—起給予對三聯(lián)療法耐受的HIV-1陽性患者；優(yōu)選使用100mg/天。FUZEON能在病毒包膜上與GP41結(jié)合，阻止了病毒外殼侵入小孔的產(chǎn)生，從而使其遠離細胞。通過利用病毒包封的糖蛋白(Env)與CD_4抗原的高親和力相互作用，HIV_1能感染單核_巨噬細胞系細胞和輔助細胞T淋巴細胞。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CD-4抗原是必需的，但是對于細胞入侵并不足夠，因此需要至少一種其它表面蛋白來感染細胞(E.A.Berger等人，Arm.Rev.Immunol.199917:657-700)。隨后發(fā)現(xiàn)兩種趨化因子受體-CCR5或CXCR4受體與CD410一起為共-受體，它們是人免疫缺陷病毒(HIV)感染細胞所必需的。已知CCR5結(jié)合拮抗劑能阻止病毒融合。Maraviroc(Pfizer)是CCR5拮抗劑，它最近已被FDA批準。Pfizer的Vicriviroc(Schering)處于研發(fā)后期階段。很多其它公司也有處于各種開發(fā)階段的研究項目(參見例如A.Palani和J.R.Tagat，J.Med.Chem.200649(10):2851-2857，P.Biswas等人Expert.Opin.I読stig.Drugs200615(5):451-464;W.Kazmierski等人BiorgMed.Chem.200311:2663-76)。已上市的CCR5拮抗劑有可能與NNRTI、NRTI和PI聯(lián)合應(yīng)用。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、潘它夫西地。羥基脲(Droxia)是一種核糖核苷三磷酸還原酶抑制劑，它顯示對去羥肌苷的活性具有協(xié)同作用，已與司他夫定一起研究。IL-2(阿地白介素；PR0LEUKIN)公開于AjinomotoEP_0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美國專利號RE33，653、4，530，787、4，569，790、4，604，377、4，748，234、4，752，585和4，949，314中。利巴韋林，即1-P_D_呋喃核糖基_1H_1，2，4-三唑-3_羧酰胺。常用的縮寫包括乙酰基(Ac)、大氣壓(Atm)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(B0C20)、節(jié)基(Bn)、丁基(Bu)、化學(xué)文摘注冊號(CASRN)、節(jié)氧基羰基(CBZ或Z)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i^—-7-烯(DBU)、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、二異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4_N，N_二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、當量(eq.或equiv.)、乙基(Et)、乙酸乙酯(Et0Ac)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基_2H_喹啉_1_甲酸乙酯(EEDQ)、二乙醚(Et20)、0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'N'_四甲基脲鎗六氟磷酸鹽(HATU)、乙酸(H0Ac)、l-N-羥基苯并三唑(H0Bt)、高壓液相色譜法(HPLC)、異丙醇(IPA)、甲醇(Me0H)、熔點(mp)、MeS02-(甲磺酸基或Ms)、甲基(Me)、乙月青(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、質(zhì)譜(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉(NMM)、N_甲基妣咯烷酮(證)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3S0廠(Tf)、三氟乙酸(TFA)、0-苯并三唑-l-基-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TBTU)、薄層色譜法(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、對甲苯磺酸單水合物(Ts0H或pTs0H)、4-Me-C6H4S02-或?qū)妆交酋；?Ts)、N_氨基甲酸乙酯_N_羧基酐(UNCA)。當在烷基中使用時，包括前綴正(n-)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的傳統(tǒng)命名法具有其傳統(tǒng)意義(J.Rigaudy禾口D.P.Klesney，NomenclatureinOrganicChemistry(有機化學(xué)的命名法)，IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)?；衔锱c制備11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明化合物可通過下面所示和所述的說明性合成反應(yīng)方案中描述的多種方法制得。用于制備這些化合物的原料和試劑通?？傻米陨虡I(yè)供應(yīng)商，例如奧德里奇化學(xué)公司(AldrichChemicalCo.)，或者按照下面文獻中所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備例如"用于有機合成的Fieser禾口Fieser試劑，，(FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis);Wiley&Sons:NewYork,第1-21巻；R.C.LaRock，"有機轉(zhuǎn)化概覽，，(ComprehensiveOrganicTransformations)，第2片反Wiley-VCH，NewYork1999;"有機合成概覽"(ComprehensiveOrganicSynthesis)，B.Trost禾口I.Fleming(編輯)第1-9巻Perg咖on，Oxford,1991;"雜環(huán)化學(xué)概覽，，(ComprehensiveHeterocyclicChemistry),A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford1984，第l-9巻；"雜環(huán)化學(xué)概覽11"，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford1996，第1-11巻；和"有機反應(yīng)"(0rganicReactions)，Wiley&Sons:NewYork，1991，第1-40巻。下面的合成反應(yīng)方案僅用于舉例說明一些可以用于合成本發(fā)明化合物的方法，可以對這些合成反應(yīng)方案進行各種改變，而本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請的公開內(nèi)容將可進行這些改變。如需要，可以用常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)方案中的原料和中間體，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析等。此類物質(zhì)可以用常規(guī)方法鑒定，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。除非有相反的說明，本文中描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體環(huán)境中、在大氣壓中進行，反應(yīng)溫度范圍為約-781:至約5(TC、更優(yōu)選為約ot:至約125t:，且最優(yōu)選并通常為約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約2(TC。下面方案中的某些化合物采用通用取代基表述；然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以立即領(lǐng)會，R基團的性質(zhì)和數(shù)目可以改變以得到各種本發(fā)明所涵蓋的化合物。方案中的通式應(yīng)理解為是說明性的，而不應(yīng)理解為限制由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍。而且，反應(yīng)條件是示例性的且替代性條件眾所周知。下面實施例中的反應(yīng)順序不意味著要限制權(quán)利要求中所述的本發(fā)明范圍。方案aa-l步驟2|~7a-2a:R=Brm步號3，a-2b''R=CHOy銀J—a-2c:R=CH2OH步驟4GA-2cl:R=CH2Br二芳基醚的引入(步驟1)可通過用酚鹽置換對稱分布的氟原子中的一個而進行。已知氟硝基芳香族化合物通常對軟親核試劑(soft皿cleophile)的親核攻擊敏感。氟取代基通常比其它鹵素取代基明顯更不穩(wěn)定。雖然硬親核試劑如水和氫氧化物不能置換氟，但是軟親核試劑如酚類、咪唑類、胺類、硫醇類和某些酰胺在室溫下可容易地置換氟(D.Boger等人，Biorg.Med.Chem.Lett.200010:1471-75;F.Terrier"親核芳族置換反應(yīng)硝基的影口向"(NucleophilicAromaticDisplacement:TheInfluenceoftheNitroGroup)，VCHPublishers,NewYork,NY1991)。用iso-PrMgCl/LiCl/THF將A_2a單金屬化并用DMF將所得鎂鹽甲?；玫紸-2d。所得的醛可用廣為接受的允許選擇性還原醛的試劑進行還原。已知硼氫化鈉在氰基取代基存在下能選擇性地還原醛類和酮類。硼氫化鈉還原通常在含醇或含水介質(zhì)中進行。芐基醇(A-2c)轉(zhuǎn)化成芐基鹵(A-2d)在本領(lǐng)域是眾所周知的并可用很多試劑進行。常用的試劑包括S0Br2、PBr3、POBiv含磷鹵化劑，如(R0)3PRBr和R3PBr2是常用試劑的實例。在本發(fā)明中，三溴化磷用作溴化劑(A.R.Katritzky等人ChemScr.198727:477)。用2-羥基-苯并咪唑?qū)-2d烷基化直接得到1-1。盡管方案A示例了具有3-氯-5-氰基-苯氧基部分的化合物的制備，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可用類似方法引入其他酚類。例如，可由5-羥基-間苯二甲腈[CASRN79370-78-8]、3-氰基_5-二氟甲基-苯甲腈[CASRN874974-85-3]、3-溴-5-羥基-苯甲月青[CASRN770718-92-8]和3-羥基-5-甲基-苯甲月青[CASRN95658-81-4]制備在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。通過用2，4-二氫-[1，2，4]三唑_3_酮或5_烷基_2，4_二氫-[l，2，4]三唑-3-酮將A-2d烷基化，類似地制備2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮衍生物(1-8至1-10)。通過用羧酸衍生物(例如原乙酸三烷基酯)將氨基脲環(huán)化或用肼將硫代酰基氨基甲酸酯環(huán)化，制備5-烷基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或者，如方案B中所述，合成用于制備本發(fā)明化合物的芐基鹵中間體。用格氏試劑將B-la[CASRN136386-79-3]單金屬化并用甲酚氰酸酯氰化，得到苯甲腈B_lb。將B-lb金屬化并用DMF淬滅所得有機金屬，得到B-2，B-2用乙二醇和1，2-二乙酰氧基乙烷轉(zhuǎn)化成B-3a，去甲硅烷基化，得到B-3b。將B-3b和A-l縮合，單金屬化，將所得二芳基醚甲酰化，然后將新引入的醛還原為芐基醇B-4c?？s醛水解，得到B-5a，然后將B-5a轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肟并脫水，產(chǎn)生3，5-二氰基苯氧基化合物B-5c。如方案A中所述，進行芐基醇至相應(yīng)的溴化物B-6的轉(zhuǎn)化。中間體B-4c可用于制備二氟甲基取代的中間體。將B-4c乙?；?，將縮醛選擇性水解，得到醛B-7a，其為兩個氟原子的引入而被適當?shù)乇Ｗo。用DAST處理B-7a，得到所需的二氟甲基部分，之后將乙酸酯水解并引入溴化物，得到B-7d。步步步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>C-4a:=CONH21-2:R4=CN通過用叔丁基胺置換C-la的不穩(wěn)定氯取代基以得到C-lb，制備1，3-二氫_3_叔丁基-l，3-二氫-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-酮(1-2)。將硝基催化氫化得到二胺C-lc，將C-lc與CDI接觸，由此形成稠合的咪唑烷_2-酮環(huán)。類似于方案A中所述順序，用C-2將A-2a烷基化。將C-3暴露于TTFA和MsOH，引起叔丁基的斷裂，實現(xiàn)叔丁基保護的去除，同時氰基取代基部分水解成相應(yīng)的羧酰胺C-4a，用吡啶和TFAA處理，重新形成氰基取代基。如方案D中所述，制備1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶_2_酮和5，7_二氫-咪唑并[4，5-c]噠嗪-6-酮環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>通過用異吲哚-1，3-二酮的鉀鹽將A-2d烷基化、隨后用肼釋放鄰苯二甲酰亞胺的胺，制備3-(3-氨基甲基-6-溴-2-氟-苯氧基)-5-氯-苯甲腈(D-l)。用D-l置換4-氯-3-硝基-吡啶的氯以得到D-2a，從而加工1，3_二氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮環(huán)。將硝基還原得到D-2b，D-2b可直接用CDI環(huán)化而得到I-4。相反，5，7-二氫-咪唑并[4，5-c]噠嗪-6-酮部分通過首先構(gòu)建5-烯丙基-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮來制備。用2-氨基-戊-4-烯酸甲酯將A-2b還原性烷基化、隨后用三甲基甲硅烷基異氰酸酯將a氨基酯環(huán)化，得到D-5。在四氧化鋨介導(dǎo)下烯烴斷裂得到醛，當醛暴露于肼時，則被環(huán)化得到5，7-二氫-咪唑并[4，5-c]噠嗪-6-酮部分。A-2b還原性氨基化以得到D-4優(yōu)選如下進行將胺與A_2b組合，在復(fù)合金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷_吡啶存在下、在pH為l-7下、任選在脫水劑如分子篩或Ti(IV)(O-i-Prh存在下以促進中間體亞胺的生成。還原性氨基化工藝已有綜述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings，"有機合成概覽中用金屬氫化物將C=N還原成CHNH"(ReductionofC=NtoCHNHbyMetalHydridesinComprehensiveOrganicSynthesis)，col.8，I.Fleming(編車茸)Perg咖on，Oxford1991第47-54頁。其中R1是烷基的本發(fā)明化合物可由相應(yīng)的溴化物或三氟甲磺酸酯、通過Pd催化的二烷基鋅類的偶聯(lián)而制備。有機鋅鹵化物或二烷基鋅與鹵代芳烴和芳基三氟甲磺酸酯的Negishi偶聯(lián)是連接烷基與芳烴的有效方法(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.198215:340-348)。該反應(yīng)由鈀Pd(0)催化，鈀優(yōu)選與雙齒配體、包括Pd(d卯f)Cl2和Pd(d卯e)Cl2連接(J.M.HerbertTetrahedronLett.200445:817-819)。通常該反應(yīng)在惰性非質(zhì)子型溶劑中進行，常用的醚溶劑包括二噁烷、DME和THF是適合的。該反應(yīng)通常在升高的溫度進行。其中R1是環(huán)丙基的本發(fā)明化合物可如下制備在Pd介導(dǎo)下用三丁基乙烯基錫置換溴(Stille反應(yīng))以產(chǎn)生其中W是乙烯基的化合物，并用重氮甲烷對乙烯基衍生物進行Pd-介導(dǎo)的環(huán)丙烷化。方案E其中W是氯的式I的本發(fā)明的各實施方案可由E-3b制備，其中E-3b通過E-2(CASRN261762-91-8)與適當取代的芳基氟化物的縮合而制得。盡管方案E中的反應(yīng)用E-1(CASRN327056-73-05)描述，但是其它適合的芳基氟化物、包括5-氟-間苯二甲腈(isophthalonitrile)(CASRN453565-55-4)和3-二氟甲基-5-氟-苯甲腈(CASRN327056-73-5)是可利用的，且可取代E-l來制備其它類似于E-3、可用于制備本發(fā)明化合物的二芳基醚。如上述制備，用NBS和AIBN對E-3的甲基取代基進行自由基溴化，得到E-3b，17然后將E-3b轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可以以多種口服施用的劑型和載體配制?？诜┯每梢允瞧瑒?、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。本發(fā)明的化合物當通過其它施用途徑施用時是有效的，尤其包括連續(xù)(靜脈內(nèi))滴注、局部、胃腸道外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、透皮(其可以包括滲透促進劑)、口腔、鼻、吸入和栓劑施用。優(yōu)選的施用方式通常為采用方便的日給藥方案的口服施用，其可以根據(jù)病痛的程度和患者對活性成分的響應(yīng)進行調(diào)整。本發(fā)明的一種或多種化合物及其可藥用鹽以及一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑可以制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分且有或沒有其它的活性化合物或成分，單位劑型可以含有任何適宜的有效量的活性成分，該有效量與待使用預(yù)期日劑量范圍相當。藥物組合物可以用作口服使用的固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉末劑、持續(xù)釋放制劑或液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊劑應(yīng)用；或以栓劑形式用于直腸或陰道施用；或胃腸道外使用的無菌注射液形式。一般制劑可含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。術(shù)語"制劑"或"劑型"意欲包括活性化合物的固體和液體制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，活性成分可以存在于不同制劑中，這取決于靶器官或組織以及所需的劑量和藥物動力學(xué)參數(shù)。如本文所用的術(shù)語"賦形劑"指可用于制備藥物組合物的化合物，其通常是安全無毒的且無生物學(xué)和其它方面不期望的性質(zhì)，包括對于獸用和人類藥用而言可接受的賦形劑。本發(fā)明化合物可單獨施用，但通常與一種或多種根據(jù)所需施用途徑和標準藥學(xué)實踐而選擇的適宜的藥學(xué)賦形劑、稀釋劑或載體混合施用。"可藥用的"是指其可用于制備藥物組合物，其通常是安全無毒的且無生物學(xué)和其它方面不期望的性質(zhì)，包括對于獸用和人類藥用而言是可接受的那類。活性成分的"可藥用鹽"形式還可將非鹽形式所缺乏的期望的藥物動力學(xué)性質(zhì)賦予活性成分，而且就其在體內(nèi)的治療活性而言，甚至可積極地影響活性成分的藥效學(xué)。短語化合物的"可藥用鹽"表示可藥用的且具有母體化合物所需藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括(1)與無機酸形成的酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷_二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4_甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1_甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和黏糠酸等；或(2)當母體化合物中存在酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時所形成的鹽，或與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位時所形成的鹽。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或微囊化材料。為粉末時，載體通常為細分固體，該細分固體是與細分活性組分的混合物。為片劑時，活性組分通常以適宜比例與具有必要粘合能力的載體相混合，并壓制成所期望的形狀和大小。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟和可可脂等。除活性組分外，固體形式制劑還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑和增溶劑等。液體制劑也適用于口服施用，包括乳劑、糖漿、酏劑、含水溶液、含水混懸液。它們包括在臨用前轉(zhuǎn)換為液態(tài)形式制劑的固態(tài)形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或可以包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。經(jīng)將活性成分溶于水中并加入適宜著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備含水溶液。經(jīng)將細分活性組分與粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑分散于水中，可以制備含水懸液。本發(fā)明的化合物可配制成用于胃腸道外施用(例如經(jīng)注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)的形式，且可以以單位劑型存在于安瓿、預(yù)裝注射器、小體積輸液或存在于加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的混懸液、溶液或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及注射用有機酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方試劑如防腐齊U、潤濕齊U、乳化劑或懸浮齊U、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，該粉末形式通過無菌分離無菌固體或者由溶液冷凍干燥而獲得，用于在臨用前用適宜溶媒如無菌、無熱原的水復(fù)原。本發(fā)明的化合物還可配制成栓劑施用。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的模具中，使其冷卻并固化。本發(fā)明的化合物可配制用于陰道施用。除活性成分以外還含有這些載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑在本領(lǐng)域中已知是適宜的。如果需要，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋施用的腸溶包衣制備。例如本發(fā)明化合物可以制備成經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置。當有必要將化合物緩釋和當患者對治療方案的順應(yīng)性非常關(guān)鍵時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。在經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中的化合物通常附著在具有皮膚粘附性的固體載體上。所關(guān)注的化合物還可以與滲透促進劑如Azone(l-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮)組合。緩釋遞送系統(tǒng)可以通過手術(shù)或注射皮下植入于皮下層。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。適宜的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓科學(xué)與實踐)1995，E.W.Martin編輯，MackPublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。熟練的制劑學(xué)家可以在本說明書的教導(dǎo)下對所述制劑進行改變，以提供大量用于特定施用途徑的制劑而不會使本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或損害其治療活性。為使本發(fā)明化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而對進行的修飾例如可以容易地通過較小的變化(形成鹽、酯化等)來完成，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還熟知的是改變具體化合物的施用途徑和劑量方案以使本發(fā)明化合物的藥物動力學(xué)在患者中達到最大有益效果。如本文所用的術(shù)語"治療有效量"表示減輕個體的疾病癥狀所需的量。對于各具體情況，可將劑量調(diào)整至個體需要量。該劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，例如待治療疾病的嚴重性、患者的年齡和一般健康狀況、正在治療的患者所用的其它藥物、施用途徑和形式以及有關(guān)醫(yī)師的偏愛和經(jīng)驗。對于口服施用，在單一療法和/或組合療法中，每天約0.01至約100mg/kg體重的日劑量應(yīng)該是適宜的。優(yōu)選的日劑量為每天約0.1至約500mg/kg體重，更優(yōu)選為0.1至約100mg/kg體重，最優(yōu)選為1.0至約10mg/kg體重。因此，對于給70kg的人施用而言，劑量范圍可為每天約7mg至0.7g。日劑量可以以單劑量或分開劑量的形式施用，一般為每天1至5個劑量。通常，用低于化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。然后，小增量地增加劑量，直至個體患者達到最佳效果。對于給定的疾病和患者，治療本文所述疾病的普通技術(shù)人員不需過多的實驗并依賴個人知識、經(jīng)驗及本申請的公開內(nèi)容，將能夠確定本發(fā)明化合物的治療有效量。在本發(fā)明的實施方案中，活性化合物或其鹽可以與其它抗病毒劑如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、其它非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV-1蛋白酶抑制劑組合施用。當活性化合物或其衍生物或鹽與其它抗病毒劑組合施用時，活性可以增加超過母體化合物。當治療是組合療法時，這種施用可與核苷衍生物的施用同時或依次進行。因此，如本文所用的"共同施用"包括同時或在不同時間施用藥物。同時施用兩種或更多種藥物可以通過含有兩種或更多種活性成分的單一制劑或通過基本上同時施用兩種或更多種含有單一活性劑的劑型來實現(xiàn)?？梢岳斫猓敱疚闹刑峒爸委煏r，它可延伸至預(yù)防以及治療現(xiàn)有的病癥，并且對動物的治療包括對人及其它動物的治療。此外，如本文所用的治療HIV-1感染還包括治療或預(yù)防與HIV-1感染有關(guān)或由其介導(dǎo)的疾病或病癥或其臨床癥狀。藥物制劑優(yōu)選以單位劑型存在。在此類劑型中，將制劑再分為含有適當量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，所述包裝包含分散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓶中的粉末。同樣，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是包裝形式的適宜數(shù)目的任何這些制劑。下面的實施例舉例說明本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的制備與生物學(xué)評價。提供下面的這些實施例和制備以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應(yīng)將其理解為限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)理解為它們僅是說明性和代表性的。實施例13-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑_1_基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-1，方案A)歩驟1-向3-氯-5-羥基-苯甲腈(153mg，lmmol)和DMA(lmL)的溶液加入NaH(42mg，1.05當量，60%礦物油分散體)，將所得混合物在5(TC攪拌30分鐘。向溶液中加入A-l(2.7g，lOmmol)，將所得混合物在125。C加熱2小時。冷卻溶液，用EtOAc稀釋，將所得溶液用等體積的10%112504洗滌。干燥有機萃取液(MgSO》，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用10%EtOAc/己烷洗脫，得到331mg(82%)A-2a。^Ml-向保持在Ar氣氛下并冷卻至-78。C的A-2a(2.00g，4.93mL)在PhMe(40mL)中的溶液加入i-PrMgCl的溶液(2M于THF中，3.08mL，6.16mmo1)。將溶液攪拌1小時，然后加入CuCN.2LiCl的溶液(IM于THF中，O.lmL)。將所得溶液在-5(TC攪拌2小時，然后將反應(yīng)混合物用導(dǎo)管移至保持在_78°C的含有DMF(0.57mL，7.4mmo1)禾PPhMe(10mL)的燒瓶中。將混合物升至室溫，加入飽和NH4C1水溶液淬滅。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，真空蒸發(fā)至干，得到1.50g(86%)A-2b，為灰白色固體。歩驟3-于室溫將硼氫化鈉分批加至A-2b在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的攪拌的溶液中。攪拌24小時后，加入飽和NH4C1水溶液將反應(yīng)混合物淬滅。用EtOAc萃取有機物，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，真空蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(10-50%EtOAc)洗脫，得到0.25g(31%)A-2c。歩驟4-向A-2c(3.00g，8.41,1)在DCM(100mL)中的攪拌的溶液中加入PBr3的溶液(9.3mL，1M于DCM中)。在N2和RT下攪拌24小時后，加入飽和NaHC03水溶液將反應(yīng)混合物淬滅。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgS0》，真空蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)Si(^色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(20-50%EtOAc)洗脫，得到2.0g(57%)A-2d，為白色晶體。歩驟5-將A-2d(0.448g，1.07,1)、2-羥基苯并咪唑(CASRN615-16-7，0.860g，6.41,1)、K2C03(0.295g，2.13,1)禾PDMF(2mL)的混合物在微波中于IO(TC加熱IO分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，蒸發(fā)至干。殘渣用EtOAc研磨以去除過量的2-羥基苯并咪唑。蒸發(fā)濾液，得到0.180g(35%)1-1，為灰白色固體mp227-229°C;實測值C，53.15;H，2.53;N，8.79。C21H12BrClFN302理論值C，53.36;H，2.56;N，8.89。實施例23-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]吡啶-l-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-4，方案D)3-(3-氡某甲某-6-媳-2-氟-苯氣某)-5-氯-苯甲腈將異吲哚-l，3-二酮的鉀鹽(10.5g，l.1當量)加至A-2d(21.6g，52mmol)在DMF(200mL)中的溶液，將溶液在5(TC攪拌16小時。經(jīng)過一段很短的時間，有固體從溶液中析出。將反應(yīng)冷卻至室溫，倒入300mL水中，過濾。將固體用少量的Et20洗滌，在真空下于過濾漏斗中干燥，得到20g(80X)3-[6-溴-3-(l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈。將肼(1.62mL，5當量)緩慢加至酰亞胺(5.Og，lOmmol)在THF(80mL)和EtOH(20mL)的混合物中的懸液。將溶液緩慢加熱至80°C，反應(yīng)混合物變得均勻。1小時后，真空去除大多數(shù)溶劑，將殘渣在EtOAc/己烷與水之間分配。有機層用NaHC(^水溶液洗滌，蒸發(fā)有機層。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用DCM/60:10:1DCM:MeOH:NH40H梯度(0-30%DCM/MeOH/NH40H溶液)洗脫，得到1.25g(34%)3_(3_氨基甲基-6-溴-2-氟-苯氧基)-5-氯-苯甲腈。歩驟1-將4-氯-3-硝基-吡啶(180mg，1.2當量)禾口Na2C03(188mg，2.3當量)加至D-l(275mg，0.77mmo1)在DMA(5mL)中的溶液。在5(TC攪拌2.5小時后，將全部反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(33-65%EtOAc)洗脫，得到0.280g(76%)D-2a。歩驟2-將氯化銨(124mg，4.0當量)、H20(lmL)和Fe粉(130mg，4.0當量)緩慢加至硝基化合物D-2a(277mg，0.58,1)在EtOH(3mL)中的溶液。在IO(TC加熱2.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至RT，濾過CELITE,真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用MeOH/DCM梯度(5-15%MeOH)洗脫，得到0.085g(33%)D-2b。歩驟3-將CDI(34mg,1.1當量)加至D-2b(85mg，0.19,1)在DMF(lmL)中的溶液。在5(TC攪拌3天后，加入另外部分的CDI，將溫度升至10(TC。4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，倒入H20(5mL)中，用EtOAc萃取。然后有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。用E^O研磨殘渣，得到0.060g(66%)1-4。實施例33-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5_b]吡啶-l-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(1-2，方案C)歩驟l&2-將叔丁胺(19mL，3當量)加至C-la(9.5g，59.9mmo1)禾PDMF(150mL)的溶液。在45t:攪拌2天后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘渣重新溶于Et20(300mL)后，用水、然后用鹽水洗滌有機層，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，得到C-lb，其不經(jīng)進一步純化而使用。向C-lb和MeOH的溶液(50mL)中加入10%Pd/C(lg)。將所得懸液在H2氣氛下攪拌18小時，濾過CELITE⑧，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si(^色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(10-50%EtOAc)洗脫，得到3.3g(33%)C-lc和6.lg回收的C-lb。歩驟3-將CDI(4.5g，1.3當量)力B至C-lc(3.3g，21.lmmol)在MeCN(50mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在5(TC攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，真空濃縮混合物，重新溶于EtOAc(300mL)，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(10-50%EtOAc)洗脫，得到2.6g(64%)C_2。歩驟4-于0°C、向C-2(lOOmg,1.1當量)在DMF(2mL)中的溶液加入NaH(24mg，1.25當量，60%礦物油分散體)。攪拌15分鐘后，加入A-2d(199mg，0.475mmo1)，在RT繼續(xù)攪拌30分鐘，此時將全部反應(yīng)混合物倒入H20(10mL)中，用EtOAc萃取。然后有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(10-30%EtOAc)洗脫，得到0.200g(72%)C_3。歩驟5&6-將C-3(175mg，0.33mmol)、TFA(l.3mL)和MsOH(O.33mL)的溶液加熱至75t:達4小時。結(jié)束后，真空濃縮反應(yīng)混合物，重新溶于EtOAc(300mL)，連續(xù)用1120和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物為酰胺C-4a(135mg，0.275mmo1)。將此物質(zhì)懸于二噁烷(1.4mL)中，在(TC連續(xù)用吡啶(200iiL，9當量)禾PTFAA(112yL，3當量)處理。然后將混合物溫和地升溫至6(TC達5小時。將混合物倒入20mL水中，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO》，真空濃縮，用E^O研磨，得到1-2。實施例43-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6，7-二氫-咪唑并[4，5_c]噠嗪-5-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-7;方案D)歩驟1-將烯丙基甘氨酸甲酯(730mg，1.0當量，用飽和Na2C03水溶液從Et20中的HC1鹽釋放游離堿)溶于DCE(25mL)中。向此溶液加入A-2b(2g，5.6mmo1)，然后加入NaBH(OAc)3(l.66g，1.4當量)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用飽和Na2C03水溶液淬滅，用EtW萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si(^色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(20-30%EtOAc)洗脫，得到1.25g(48%)D-4。^Ml-將三甲基甲硅烷基異氰酸酯(lmL，2.5當量)和DMAP(32mg，0.10當量)加至D-4(1.20g，2.60mmo1)在THF(13mL)中的溶液。將此溶液加熱至50。C達3天，冷卻，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si(^色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(33-66%EtOAc)洗脫，得到1.llg(88%)己內(nèi)酰脲D-5。22歩驟3-向D-5(1.02g，2.13,1)在THF(8.5mL)中的溶液加入0s04(100yL，5%于叔丁醇中)，然后加入Nal04(1.36g，3當量)在H20(2.8mL)中的溶液。攪拌24小時后，將粘稠混合物用飽和NaHC03水溶液稀釋，用EtOAc萃取。然后有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，得到相應(yīng)醛。將粗醛溶于AcOH(17mL)中，加入肼(670yL，10當量)。再加熱24小時后，真空濃縮混合物，經(jīng)Si02色譜法純化，采用MeOH/DCM梯度(1-7%MeOH)純化，得到略微不純的產(chǎn)物，其經(jīng)HPLC進一步純化得到1-7。實施例53-[6-溴-2-氟-3-(5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑_4_基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(1-8)A-2d101-8Ar=3-氯-5-氰基-苯基將A-2d(200mg，0.477mmo1)、2，4-二氫-[l，2，4]三唑-3-酮(10，CASRN930-33-6，0.040g，1.0當量)、1(2(:03(0.13g，2.0當量)和KI(0.008g，0.1當量)與MeCN(1.5mL)的溶液加熱至85t:達2小時，然后冷卻至RT。將反應(yīng)混合物用10%MeOH/DCM稀釋，連續(xù)用水和鹽水洗滌。蒸發(fā)有機萃取液，粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用MeOH/DCM梯度(3_10%MeOH)洗脫，得到O.020g(10%)I-8，為白色固體。實施例63-[6-溴-3-(3-乙基-5-氧代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(1-9)2141-9Ar-3-氯-5-氰基-苯基歩驟1-于RT、向(硫代丙酰基)氨基甲酸乙酯(12，CASRN72139-54-9，0.28g，1.74,1)和EtOH(3mL)的溶液加入肼(0.lmL，2當量)，將所得溶液在8(TC加熱2小時，將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮。用EtOAc洗滌固體，得到0.15g(76%)14。歩驟2-將A-2d(0.15g，0.358mmol)、14(0.04g，1.0當量)、K2C03(0.lg，2當量)和KI(O.004g，0.1當量)與MeCN(2.5mL)的溶液在75°C加熱24小時。將反應(yīng)混合物用10%MeOH/DCM稀釋，有機層連續(xù)用H20和鹽水洗滌。干燥合并的有機萃取液(Na2S04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用MeOH/DCM梯度(1_7%MeOH)洗脫，得到0.015g(9%)1-9。23實施例73-[6-溴-2-氟-3-(3_甲基_5_氧代_1，5_二氫-[l，2，4]三唑-4-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(1-10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>Ar=3-氯-5-氰基-苯基步驟l-將氨基脲(lg，9mmol)、原乙酸三甲酯(2.5mL，2.2當量)和Me0H(10mL)的溶液在RT攪拌18小時。真空去除揮發(fā)性物質(zhì)，將固體用甲苯洗滌，過濾，得到0.8g(79%)16。歩驟2-將A-2d(0.12g，0.286mmol)、16(0.035g，1.25當量)、K2C03(0.lg，2.5當量)和KI(0.005g，0.1當量)、丙酮(lmL)和MeCN(2.5mL)的溶液在45。C加熱24小時。將反應(yīng)混合物用10^Me0H/DCM稀釋，有機層連續(xù)用H20和鹽水洗滌。干燥合并的有機萃取液(Na2S0》，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用MeOH/DCM梯度(1.5_7%MeOH)洗脫，得到O.020g(16%)1-10。實施例83-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]吡啶-l-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(I-6，方案E)歩驟l-向3-氯-5-氟苯甲腈(E-l，10g，64.28mmo1)和6-氯-2-氟-3-甲基-苯酚(E-2，9.38g，58.44,1)在DMA(100mL)中的溶液加入Cs2C03(1.9g，5.84mmol)，然后力口入K2C03(8.9g，64.28mmol)。在氬氣下將混合物加熱至120°C(油浴)達5.5小時。將反應(yīng)冷卻至RT，加入水(150mL)。將混合物用EtOAc(150mL)萃取，水相用EtOAc(2XlOOmL)反萃取。干燥合并的EtOAc萃取液(MgSO》，過濾并真空濃縮，得到11.lg(75X純度)E-3a，其為白色結(jié)晶固體。歩驟2-向E-3a(ll.lg，75%純度，28mmo1)在CCl4(100mL)中的溶液加入NBS(5.4g，30mmo1)，然后加入AIBN(450mg，2.74mmol)。將混合物加熱至正好低于回流溫度，維持5小時。加入另外的NBS(2.7g)和AIBN(200mg)，再繼續(xù)加熱5小時。將物質(zhì)冷卻至RT，過濾去除沉淀的琥珀酰亞胺。濃縮濾液，將殘留物溶于EtOAc(100mL)，并與鹽水(100mL)—起振搖。收集EtOAc相，水相用EtOAc(2X80mL)反萃取。干燥合并的有機萃取液(MgS04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用EtOAc/己烷梯度(1.5-8%EtOAc)洗脫，得到6.8g(65%)E-3b，為白色結(jié)晶固體。根據(jù)與實施例2中所述類似的方法，除了用E-3b替換A-2b，由E-3b制備1-6。實施例10由1-11和1-12示例的脲和氨基甲酸酯可通過D-1或A-2c(其中3_氯_5_氰基-苯基部分可被本發(fā)明范圍內(nèi)的取代的苯基部分代替)分別與異氰酸酯縮合而制備。大量的異氰酸酯是商業(yè)可得的，或者它們可由芳基胺與光氣容易地制得。實施例115-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代_2，3_二氫-苯并咪唑_1_基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈(方案B，20)(20)甲酚氰酸酯-將浪(100mL;1.06當量)放入反應(yīng)器中的H20(350mL)下，冷卻劑通過夾套循環(huán)。冰-水浴用來冷卻。在另外的容器中，制備NaCN(lOOg，l.11當量)在H20(350mL)中的溶液，并將此溶液加至溴/水中，加入的速率保持溫度《30°C。將所得溴化氰漿液加至鄰甲酚(209g，1.00當量)在甲苯(900mL)中的溶液。劇烈攪拌兩相混合物，并冷卻至低于10°C。加入TEA(270mL，0.98當量)，同時將溫度保持在《10°C。暫停攪拌，除去水相，并用庚烷(540mL)替換。將有機相連續(xù)用稀NaOH(1.20當量)、水、2MHC1(0.4當量)、水、飽和NaH(A溶液和水洗滌，并將溫度保持在《15°C。經(jīng)短暫的真空蒸餾將庚烷溶液干燥(溫度《35°C)，通過KarlFischer分析檢測。貯藏有機相溶液直至下一步應(yīng)用。歩驟1-向脫氣的反應(yīng)器中裝入iso-PrMgCl的THF溶液(1.14當量，2M在THF中的溶液)，將B-la(495.2g，1.352mol;CASRN136386-79-3)泵入反應(yīng)器中，同時用水浴使溫度低于65t:。放熱減弱后，在RT攪拌反應(yīng)直至金屬化結(jié)束(移取等份試樣，用稀112504淬滅并經(jīng)氣體色譜法測定)。將所得含有芳基格氏試劑的溶液加至甲酚氰酸酯(見上；CASRN1123-89-3)的庚烷溶液，同時將反應(yīng)溫度保持在低于l(TC。移取等份試樣、用稀H^0J卒滅并測定甲酚/氰酸酯比率來監(jiān)控反應(yīng)。當氰酸酯耗盡時，將反應(yīng)混合物加至稀H2S04溶液(86.5g112504和2.15LH20)中。分離水層，將剩余的有機相用庚烷稀釋，并連續(xù)用冰冷的NaOH水溶液(320g50%NaOH和lkg冰)、水、飽和NH4C1和水洗滌。經(jīng)共沸蒸餾干燥溶液，產(chǎn)物經(jīng)真空蒸餾純化，得到395.7g(93.7%)B-lb，其含雜質(zhì)3_6%的3_(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-溴苯。歩驟2-4-向反應(yīng)器中裝入B-lb(36kg)和甲苯/庚烷(65kg)的溶液。通過直接注射液氮至溶液表面下將溶液冷卻至低于-5(TC。以保持溫度低于-2(TC(如有需要，加入液氮以保持所需溫度)的速率加入異丙基氯化鎂(70kg，2.0M于THF中)的溶液。添加需要約50分鐘。_201:的冷卻溶液通過容器夾套循環(huán)，將所得反應(yīng)混合物在-2(TC攪拌至少l小時。通過移取等份試樣、用稀H^(^淬滅并經(jīng)HPLC測定來監(jiān)控金屬化進程。將DMF(約30kg)冷卻至<-l(TC并以在轉(zhuǎn)移步驟過程中使溫度保持低于(TC的速率轉(zhuǎn)移。將反應(yīng)緩慢升溫至2(TC，移取等份試樣、淬滅并經(jīng)HPLC分析。將反應(yīng)重新冷卻至(TC，加入8.2kgH2S04和90L!120的溶液，同時將反應(yīng)混合物保持在低于l(TC。向反應(yīng)容器中裝入MTBE(50kg)，攪拌至少15分鐘。將相分離，并將水相移出容器。將剩余的有機溶液再次用H20(110L)洗滌，棄去水相。該反應(yīng)容器裝配冷卻至5t:的冷凝器和可在回流至完全排出之間轉(zhuǎn)換的Dean-Stark榻分水器。將該容器用N2清洗，并連續(xù)加入p-TsOH(O.5kg)、乙二醇(22kg)和乙二醇二乙酸酯(22kg)。經(jīng)蒸餾去除THF和MTBE(夾套溫度在80至95。C之間)。蒸餾結(jié)束25后，將Dean-Stark分離器設(shè)定至回流，將夾套溫度升至約100°C，經(jīng)共沸去除乙二醇和水。如有需要，可加入另外的甲苯。繼續(xù)進行水的共沸去除，直至經(jīng)HPLC檢測到醛少于1X。將反應(yīng)混合物冷卻至25t:，加入飽和NaHC03(25kg)和水(75L)的溶液，攪拌溶液使之分離，移出水溶液。將殘余的有機相用H20(100L)洗滌。使反應(yīng)容器設(shè)定用于蒸餾，將夾套升溫至60°C，起初在大氣壓、然后在真空下去除溶劑。當僅剩下甲苯和B-3a時，將反應(yīng)冷卻至25t:，加入DME(70kg)。將溶液冷卻至-l(TC-2(TC之間，歷經(jīng)約30分鐘加入冷卻至l(TC的15^NaOH水溶液(將反應(yīng)溫度保持在<-10°0。移取反應(yīng)的等份試樣，當去甲硅烷化結(jié)束時，用H20(80L)稀釋反應(yīng)混合物，冷卻至<0°C，用冷6.0MH2S04(13.2kg濃H2S04和22LH20)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至6_7。將混合物分配到MTBE(130kg)中。移出水層，用MTBE反萃取。合并的有機萃取液用H20洗滌，移出水層，蒸餾揮發(fā)性溶劑，直至反應(yīng)體積為約50-70L。殘余的有機相用庚烷(20kg)稀釋，過濾所得的沉淀苯酚，在Nutsche過濾器中干燥，得到B-3b。歩驟5-將B-3b(6.0g，31.38mmol)、K2C03(4.76g，34.52mmol)和DMA(48mL)的溶液攪拌5分鐘。向該溶液加入1，4-二溴-2，3-二氟-苯(85.33g，0.3138mol)，將溶液在125t:加熱55分鐘。HPLC分析表明原料已經(jīng)耗盡。將反應(yīng)混合物用H^(73mL)稀釋，充分攪拌，然后移出底部有機層。將有機相用H20(900mL)稀釋，然后經(jīng)蒸汽蒸餾去除過量的二溴-二氟-苯。將剩余的溶液用DCM(50mL)萃取，將有機相分離，并用MeOH(115mL)稀釋。將燒瓶設(shè)定用于蒸餾，蒸餾溶劑直至溫度計在65t:穩(wěn)定10分鐘。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至6"C，過濾所得固體，用MeOH洗滌兩次。將白色固體真空干燥，得到9.7gB_4a。歩驟6-將iso-PrMgCl(15.6mL，1.4當量)逐滴加至冷卻至-78。C的B-4a(10g，22.6mmo1)和甲苯(140mL)的溶液。將反應(yīng)混合物在_78"攪拌4小時，短暫升溫至_20°C，然后重新冷卻至_78°C。將DMF(3.4mL)加至反應(yīng)混合物，將反應(yīng)升溫至RT，用NH4C1淬滅，用EtOAc萃取。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用25%EtOAc/己烷洗脫，得到5.93g(68%)B-4b。歩驟7-將NaB!j(1.14g，2當暈)加至B-4b(5.93g，15.lmmol)在THF(25mL)和EtOH(25mL)的混合物中的溶液。將反應(yīng)在RT攪拌2小時，然后在(TC貯藏過夜。將混合物用H20淬滅，用EtOAc萃取，干燥(MgS04)，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法(45%EtOAc/己烷)純化，得到5.4g(91X)B-4c，為透明油/泡沫狀固體。歩驟8-將TsOH的水溶液(0.14g于6mLH20中，0.06當量)力B至B-4c(5.4g，13.7,1)在MeCN(20mL)和H20(20mL)中的溶液。將混合物加熱至70。C達2小時，然后在RT攪拌過夜。將混合物用EtOAc萃取，用NaHC03、鹽水洗滌合并的有機萃取液，干燥(MgS04)，真空濃縮，得到4.lg(87%)B-5a。歩驟9-將鹽酸羥胺(2.lg，1.05當量)分三批加至NaHC03(2.55g，1.05當量)在H20(168mL)中的溶液。加入B-5a(10.12g，28.9mmo1)在THF(168mL)中的溶液，將反應(yīng)在RT攪拌。當反應(yīng)結(jié)束后(約3小時)，將混合物分離，水層用NH4C1溶液、稀HC1洗滌，并用EtOAc萃取。干燥合并的有機層(MgSO》，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si(^色譜法純化，采用EtOAc/己烷洗脫，得到8.62g(82%)B_5b，其為緩慢固化的油。歩驟10-將TFAA(6.5mL，2當量)加至冷卻至0°C的B-5b(8.62g，24mmo1)在妣啶(11.5mL，6當量)和二噁烷(57mL)的混合物中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至65。C達數(shù)小時，然后冷卻至RT，攪拌過夜。將暗黃色混合物用DCM稀釋，用水和稀HC1洗滌。干燥有機層(MgS04)，過濾并真空濃縮，得到黃色油，其經(jīng)Si02色譜法純化，采用40%EtOAc/己烷洗脫，得到醇和相應(yīng)三氟乙酸酯的混合物(5.91g)。將混合物溶于THF中，在Ot:下逐滴加入LiOH(840mg，約1.5當量)的水溶液。將混合物在Ot:攪拌1小時，用INHC1淬滅，并用EtOAc萃取。干燥合并的有機層(MgS0》，過濾，濃縮，得到4.9g(59X)B-5c，為含有微量原料酯的白色固體。歩驟ll-將PBr，的溶液(15mL1.OM在DCM中的溶液，1.1當量)加至B_5c(4.81g，13.9mmol)在DCM(23mL)中的溶液。將溶液在RT攪拌2小時。將混合物用NaHC03淬滅，用DCM萃取，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到黃色油。產(chǎn)物經(jīng)Si(^色譜法純化，采用20%EtOAc/己烷洗脫，得到1.9gB-6，為白色固體。5-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-2，3_二氫-苯并咪唑_1_基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈可由B-6和2-羥基苯并咪唑、用實施例1步驟5中所述的方法制備。實施例125-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代_2，3_二氫-苯并咪唑_1_基甲基)_苯氧基]_間苯二甲腈(22)歩驟12-將乙酸酐(0.93g，1.5當量)加至B_4c(2.4g，6.lmmol)和TEA(0.93g，1.5當量)在MeCN(10mL)中的溶液。將溶液在RT攪拌1小時，用EtOAc稀釋，用NaHC03溶液洗滌，干燥(Na^O》，過濾，濃縮，得到2.2g(82%)B-4d，為透明油。歩驟2-將p-TsOH(60mg，.06當量)在H20(6mL)中的溶液加至B_4d(2.2g，5.0mmol)在MeCN(8mL)中的溶液。將所得溶液在7(TC加熱5小時。然后將溶液冷卻至RT，用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌。干燥有機層(Na2S04)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜法純化，采用EtOAc/己烷洗脫，得到1.3g(62%)B-7a，為透明油。歩驟3-向冷卻至(TC的B-7a(0.12g，0.3,1)在DCM(lmL)中的溶液加入一滴EtOH，然后加入DAST(0.92g，1.2當量)。將溶液升溫至RT，在此溫度下放置過夜。然后將混合物小心地倒在冰上。加入飽和NaHC03溶液，混合物用DCM萃取，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮，得到B-7b。將此產(chǎn)物溶于THF(10mL)中，加入2M在H20中的LiOH(l.75mL)，將混合物攪拌3小時。用INHC1淬滅反應(yīng)，用EtOAc萃取，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘渣經(jīng)Si02色譜法純化，得到0.074g(67%)B-7c。5-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代_2，3_二氫-苯并咪唑_1_基甲基)_苯氧基]_間苯二甲腈(22)可由B-7c、用與實施例1步驟4和5中所述類似的方法制備。實施例13HIV-l逆轉(zhuǎn)錄酶測定RNA依賴性DNA聚合酶活性利用生物素化的引物寡核苷酸和氚化dNTP底物測定。通過將生物素化的引物分子俘獲在鏈霉抗生物素包被的閃爍親近測定(SPA)珠27(Amersham)上，對新合成的DNA進行定量。聚合酶測定底物的序列為18ntDNA引物，5'-生物素/GTCCCTGTTCGGGCGCCA-3';47ntRNA模板，5，-GGGUCUCUCUGGUUAGACCACUCUAGCAGUGGCGCCCGAACAGGGAC_3'。生物素化DNA引物獲自IntegratedDNATechnologies公司，RNA模板由Dharmacon合成。DNA聚合酶測定(終體積50ii1)包含在45mMTris-HClpH8.0、45mMNaC1、2.7mMMg(CH3C00)2、0.045%TritonX-100w/v、0.9mMEDTA中的32nM生物素化DNA引物，64nMRNA底物，dGTP、dCTP、dTTP(各自5iiM)，103nM[3H]-dATP(比活性=29yCi/mmol)。反應(yīng)包含在100%DMSO中的5ul系列化合物稀釋液以便進行IC50測定，DMSO的終濃度為10%。通過添加30y1HIV-1RT酶(l_3nM的終濃度)啟動反應(yīng)。調(diào)整蛋白質(zhì)濃度以便提供線性產(chǎn)物形成達至少30min孵育。在3(TC孵育30分鐘后，添加50iU200mMEDTA(pH8.0)禾P2mg/mlSA-PVTSPA珠(Amersham，RPNQ0009，用20mMTris-HClpH8.0、100mMEDTA和1%BSA重構(gòu))淬滅反應(yīng)。將珠沉降過夜，用96_孔Top計數(shù)器-NXT(Packard)對SPA信號進行計數(shù)。使用Gr即hPad進行Sigmoidal回歸分析獲得ICs。值。實施例14抗病毒測定方法抗HIV-1抗病毒活性利用Pauwels等人的方法(Pauwels等人，JVirolMethods198820:309-321)的改進形式來評價。該方法基于化合物保護HIV-1感染的類T淋巴母細胞(MT4細胞)以防止其發(fā)生感染所介導(dǎo)的細胞死亡的能力。測定的終點計算為培養(yǎng)物的細胞生存力被保留50%時的化合物的濃度('50%抑制濃度'，1(:5。)。培養(yǎng)物的細胞生存力通過可溶性黃色3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎗溴化物(MTT)的攝取及其向紫色的不溶性甲臘鹽的還原來確定。溶解后，用分光光度法測量甲騰產(chǎn)物的量。制備對數(shù)生長期的MT4細胞，用HIV-1的HXB2-株以每個細胞0.0001病毒感染單位的復(fù)數(shù)、以200-500iil的總體積感染總共2Xl(f個細胞。將細胞與病毒在37t:孵育1小時，隨后去除病毒。然后將細胞在0.01M磷酸緩沖鹽水(pH7.2)中洗滌，隨后重新懸浮在培養(yǎng)基中并與系列稀釋的測試化合物一起孵育。使用的培養(yǎng)基是RPMI1640，不含酚紅但補充有青霉素、鏈霉素、L-谷氨酰胺和10%胎牛血清(GMIO)。將測試化合物在二甲基亞砜(DMSO)中制備成2mM溶液。然后用GM10制備四份平行的2-倍系列稀釋液，將50iU的量放置在96-孔板中，其最終濃度范圍為625-1.22納摩爾。然后將50iUGM10和3.5X1(^個被感染細胞加至各孔中。還制備了不含細胞(空白)、含未感染細胞(100%生存力；4個重復(fù))和含有被感染細胞但不含化合物(病毒介導(dǎo)的細胞死亡的總數(shù)，4個重復(fù))的對照培養(yǎng)物。然后將培養(yǎng)物在371\5%0)2的潮濕空氣中培養(yǎng)5天。用O.OlM磷酸緩沖鹽水pH7.2制備5mg/mLMTT的新鮮溶液，向各個培養(yǎng)物中加入20iU。將培養(yǎng)基如上所述進一步孵育2小時。通過上下抽吸進行混合，加入170ii1在酸化異丙醇中的TritonX-100(10%v/v在1:250濃HC1/異丙醇混合物中的TritonX-100)，再次混合，當甲潛沉淀完全溶解時，在540nm和690nm波長(690nm的讀數(shù)用作各孔之間偽差的空白值)測定培養(yǎng)物的吸光度(0D)。由下列方程式計算各個處理過的培養(yǎng)物的保護百分數(shù)28保護百分數(shù):(OD藥物處理的培養(yǎng)物)-(OD未處理的病毒對照培養(yǎng)物)x100%(OD未感染的培養(yǎng)物)-(OD未處理的病毒對照培養(yǎng)物)然后通過將保護百分數(shù)對logl。藥物濃度繪圖得到IC5。值。在兩種測定法中，式I化合物的活性范圍為IC5。約0.5至約lOOOOnM或0.5至約5000nM，優(yōu)選化合物的活性范圍為IC5。約0.5至約750nM，更優(yōu)選約0.5至300nM，最優(yōu)選至50nM。表II化合物抗病毒測定IC50(yM)1-40.0004實施例15通過數(shù)種途徑施用的主題化合物的藥物組^用干口服施用的纟目合物(A)成分%wt./wt.活性成分20.0%乳糖79.5%硬脂酸鎂0.5%用于口服施用的組合物(B)成分%wt./wt.活性成分硬脂酸鎂交聯(lián)羧甲基纖維素鈉乳糖PVP(聚乙烯基吡咯烷)20.0%0.5%2.0%76.5%1.0%將各成分混合并裝入膠用于口服施用的組合物(B)，每粒膠]:含有約lOOmg-粒臚議i近似為總的日劑:成分活性成分%wt./wt.20.0%硬脂酸鎂0.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯基吡咯烷)1.0%將各成分合并，并用溶劑如甲醇制粒c劑(每片含有約20mg活性化合物)。肝口隨,會目，(C)成分%wt./wt.活性化合物l.Og富馬酸0.5g氯化鈉2.Og尼泊金甲酯0.15g尼泊金丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70%溶液)12.85gVeegumK(Vanderbi11公司)l.Og0.035ml0.5mg適量至100ml各成分混合形成用于口服施用的混懸液c在前述說明書或隨后的權(quán)利要求中所公開的、以其特定形式或者以實施所公開功能的方式或達到所公開結(jié)果的方法或過程所表達的特征酌情可以分別或者以這些特征的任意組合用于實現(xiàn)各種形式的本發(fā)明。為了使前述發(fā)明清楚和可以理解，已經(jīng)通過例證和舉例對其做了一些詳細描述。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)實施多種變化和變更。因此，應(yīng)當理解，上述說明書的目的是用于舉例說明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當參考上述說明書來確定，而應(yīng)當參考隨后所附的權(quán)利要求以及所述權(quán)利要求所賦予的等同方式的全部范圍來確定。本文提及的所有專利、專利申請和科學(xué)文獻確定了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識，并由此以其全部內(nèi)容并入作為參考，其引用程度如同將明確且單獨地指定每一專利、專利申請和科學(xué)文獻并入作為參考。對于本文所引用的任意參考與本說明書的特定教義之間的任何矛盾，應(yīng)以后者為準。同樣地，對于本領(lǐng)域已知的詞語或短語的定義與如本說明書中明確教導(dǎo)的該詞語或短語的定義之間的任何沖突，應(yīng)以后者為準。齊齊水味色餾調(diào)著蒸權(quán)利要求根據(jù)式I的化合物或其可藥用鹽其中X是O或NR2；R1是鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基或C1-6烷氧基；R2和R3獨立地是(i)氫或C1-6烷基；(ii)R2和R3一起為(CH2)n、鄰亞苯基、亞吡啶基、3，4-亞噠嗪基或CH＝N，其中n是2-4的整數(shù)，且在所述亞吡啶基或3，4-亞噠嗪基環(huán)中的氮原子可任選被氧取代；或者(iii)R2是氫且R3是任選被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基任選選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素、氰基和硝基；Ar是任選被1-3個基團取代的苯基，所述基團獨立地選自鹵素、氰基、C1-6鹵代烷基和C1-6烷基。FPA00001029899500011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中X是NR2。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中X是NI^且I^和RS—起為鄰亞苯基、亞吡啶基或3，4-亞噠嗪基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是溴、氯或C卜6烷基且Ar是3，5-二取代的苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar是3-氯-5-氰基-苯基、3，5-二氰基-苯基或3_氰基-5-二氟甲基-苯基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2和R3—起為2，3-亞吡啶基或3，4-亞吡啶基。7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2和R3—起為3，4-亞噠嗪基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是NR2且R2和R3與它們所連接的原子一起形成在5-位上任選被(V6烷基取代的2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；R1是溴、氯或6烷基且Ar是3，5-二取代的苯基。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自3-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代_2，3-二氫-咪唑并[4，5_b]吡啶_1_基甲基)_苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代_2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]吡啶_1_基甲基)_苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]吡啶-l-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈；禾口3-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6，7-二氫-咪唑并[4，5_c]噠嗪-5-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其用作藥物。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其用于治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或治療AIDS或ARC。12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或治療AIDS或ARC的藥物中的用途。13.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求l的化合物和至少一種載體、賦形劑和稀釋劑。全文摘要其中R1、R2、R3、X和Ar如本文所定義的式I化合物或其可藥用鹽抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶并提供用于預(yù)防和治療HIV-1感染以及治療AIDS和/或ARC的方法。本發(fā)明還涉及含有式I化合物、可用于預(yù)防和治療HIV-1感染以及治療AIDS和/或ARC的組合物。文檔編號C07D471/04GK101784529SQ200880103679公開日2010年7月21日申請日期2008年6月12日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者C·奧揚格,J·H·霍格,J·吳,J·肯尼迪-史密斯,M·史密斯,T·R·埃爾沃西,Z·K·斯威尼申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司