專利名稱：非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽
其中 X是CH2或NH； Y是CH2或O，條件是X或Y中至少一個(gè)是CH2；并且進(jìn)一步的條件是當(dāng)X1是CH時(shí)，或者(i)R1是OAr或C(＝O)Ar，或者(ii)X是NH； X1是N或CH； R1是C(＝O)Ar、OAr、氟或氫； R2是OAr、氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基； R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基； Ra是氫；CH2OH；CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；CH2OC(＝O)C1-6烷基；或CH2OC(＝O)CHRbNH2，其中Rb是苯基或C1-6低級(jí)烷基； Ar是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
式I化合物抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，并且提供預(yù)防和治療HIV-1感染以及治療AIDS和/或ARC的方法。HIV-1容易發(fā)生基因編碼突變，導(dǎo)致產(chǎn)生對(duì)當(dāng)前可選治療敏感性降低的病毒株。本發(fā)明還涉及包含式I化合物的組合物，其可用于預(yù)防和治療HIV-1感染以及治療AIDS和/或ARC。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物，其可用于單一療法或與其它抗病毒劑的組合治療。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”或“一種”實(shí)體是指一個(gè)(種)或多個(gè)(種)該實(shí)體；例如，一種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”(或“一種”)、“一個(gè)(種)或多個(gè)(種)”和“至少一個(gè)(種)”在文中可以互換使用。
術(shù)語(yǔ)“如上文定義的”指的是如在發(fā)明概述或最廣權(quán)利要求中提供的每個(gè)基團(tuán)最廣的定義。在下文提供的所有其它實(shí)施方案中，可以在每個(gè)實(shí)施方案中存在的并且沒(méi)有明確定義的取代基保留發(fā)明概述中提供的最廣的定義。
除非另外定義，本文中所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的意義。本文參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法和材料。闡述藥理學(xué)通用原則的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics(治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，紐約(2001)?？梢詰?yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)?shù)牟牧虾?或方法實(shí)施本發(fā)明。
無(wú)論在過(guò)渡階段或者在權(quán)利要求的實(shí)體中，本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“包含”和“包括”可以理解為具有開(kāi)放的意義。也就是說(shuō)，該術(shù)語(yǔ)可以理解為具有與術(shù)語(yǔ)“至少具有”或“至少包括”相同的意義。當(dāng)在上下文的方法中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“包括”是指該方法至少包括所述的步驟，但也可以包括另外的步驟。當(dāng)在上下文的化合物或組合物中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“包括”是指該化合物或組合物至少包括所述的特征或組分，但是也可以包括另外的特征或組分。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“約”是指近似的、在附近、粗略的或在周圍的。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“約”與數(shù)值范圍結(jié)合使用時(shí)，它通過(guò)將該數(shù)值所給出上下邊界延伸而修飾該范圍。通常，術(shù)語(yǔ)“約”在本文中用于修飾數(shù)值，所述數(shù)值的上下限差異為20％。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生但不是必須發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的例證以及事件或情況沒(méi)有發(fā)生的例證。例如，“任選取代的”是指任選取代的基團(tuán)可以結(jié)合氫或取代基。
當(dāng)任何變量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在任何描繪和描述本發(fā)明使用的或所要求的化合物的基團(tuán)中或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每一次出現(xiàn)時(shí)它的定義均獨(dú)立于其每一次其它出現(xiàn)時(shí)的定義。同樣，只有當(dāng)此類化合物產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合才是允許的。
“穩(wěn)定的”化合物是可制備并分離的化合物，并且其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)可在一段時(shí)間內(nèi)保持或可以使其保持基本不變，從而足以將該化合物用于本文所述的目的(例如治療性或預(yù)防性施用于個(gè)體)。
除非有相反的明確說(shuō)明，否則本文中所述的所有范圍均包括端值。例如，描述為包含“1至4個(gè)雜原子“的雜環(huán)是指環(huán)可以包含1、2、3或4個(gè)雜原子。也可以理解的是，本文中所述的任何范圍均包括在該范圍內(nèi)的其所有的亞范圍內(nèi)。因此，例如，描述為任選被“1至5個(gè)取代基”取代的芳基或雜芳基旨在包括其各種情況，任選被1至4個(gè)取代基、1至3個(gè)取代基、1至2個(gè)取代基、2至5個(gè)取代基、2至4個(gè)取代基、2至3個(gè)取代基、3至5個(gè)取代基、3至4個(gè)取代基、4至5個(gè)取代基、1個(gè)取代基、2個(gè)取代基、3個(gè)取代基、4個(gè)取代基和5個(gè)取代基取代的任何芳基。
位于鍵末端的符號(hào)“＊”或者鍵之間所繪的“-------”是指與分子的其它部分連接的官能團(tuán)或其它化學(xué)基團(tuán)的連接點(diǎn)。因此，例如
應(yīng)當(dāng)注意的是，本文所述的定義可以被附加以形成化學(xué)相關(guān)的組合，例如“雜烷基芳基”、“鹵烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環(huán)基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”用作其它術(shù)語(yǔ)的后綴時(shí)，例如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中，其旨在表示如上定義的烷基被一個(gè)至兩個(gè)取代基取代，所述的取代基選自其它特別命名的基團(tuán)。因此，例如“苯基烷基”指的是具有一個(gè)至兩個(gè)苯基取代基的烷基，并且因此包括芐基、苯基乙基和聯(lián)苯(biphenyl)?！巴榛被榛笔蔷哂幸粋€(gè)至兩個(gè)烷基氨基取代基的烷基?！傲u基烷基”包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”用于定義下文定義的雜烷基的亞組。術(shù)語(yǔ)-(芳)烷基指的是未取代的烷基或芳烷基。術(shù)語(yǔ)(雜)芳基指的是芳基或雜芳基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文中定義的。
在本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氫或氟，并且R2是OAr。
在本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；并且R4和Ra是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R4是氫并且Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
在本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R4和Ra是氫；并且Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基。
在本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R4和Ra是氫；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；X1是N；X是CH2；并且Y是CH2或O。
在本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R4和Ra是氫；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；X1是N；X是CH2；并且Y是O。
在本發(fā)明的第七個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；Ra是氫；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；X1是N；X是CH2；并且Y是CH2。
在本發(fā)明的第八個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R4和Ra是氫；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；X是NH；并且Y是CH2。
在本發(fā)明的第九個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R4和Ra是氫；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；X是NH；并且X1是CH。
在本發(fā)明的第十個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N；X是CH2；Y是CH2或O；R1是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；R4是氫；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；并且Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
在本發(fā)明的第十一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1和R4是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；并且Ra是氫或CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
在本發(fā)明的第十二個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N；X是CH2；Y是CH2或O；R1和R4是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；并且Ra是氫或CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基。
在本發(fā)明的第十三個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N；X是CH2；Y是CH2或O；R1和R4是氟；R2是OAr；R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；并且Ra是氫；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基。
在本發(fā)明的第十四個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr，并且R2、R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第十五個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；R4是氫并且Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5，或氫；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第十六個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；R4和Ra是氫；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；R4是氫；Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；并且R2、R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第十七個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；R4和Ra是氫；X1是N；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第十八個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是OAr；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；R4和Ra是氫；X1是CH；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第十九個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第二十個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；Ra是氫；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第二十一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；Ra是氫；R2是鹵素；并且R3是鹵素或C1-6烷基。
在本發(fā)明的第二十二個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；R2是鹵素；R3是鹵素或C1-6烷基；Ra是氫；并且X1是N。
在本發(fā)明的第二十三個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中R1是C(＝O)Ar；Ar是3，5-二取代的苯基，其中一個(gè)取代基是氰基并且另一個(gè)取代基是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；R2是鹵素；R3是鹵素或C1-6烷基；Ra是氫；并且X1是CH。
在本發(fā)明的第二十四個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給需要的宿主施用治療有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定義的。
在本發(fā)明的第二十五個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給需要的宿主共施用治療有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定義的，以及治療有效量的至少一種選自下列的化合物HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑。
在本發(fā)明的第二十六個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括給需要的宿主共施用治療有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定義的，以及治療有效量的至少一種選自下列的化合物齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、甲磺酸地拉韋啶、依法韋侖(sustiva)、維樂(lè)命(viramune)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平、地拉韋啶(delavirdine)、沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、氨普奈韋、洛匹那韋或恩夫韋地(enfuvirtide)。
在本發(fā)明的第二十七個(gè)實(shí)施方案中，提供了在感染HIV-1的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，該方法包括施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定義的。
在本發(fā)明的第二十八個(gè)實(shí)施方案中，提供了在感染HIV-1病毒株的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述的HIV-1病毒株表達(dá)與野生型HIV-1相比具有至少一個(gè)突變的逆轉(zhuǎn)錄酶，該方法包括施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定義的。
在本發(fā)明的第二十九個(gè)實(shí)施方案中，提供了在感染HIV-1病毒株的宿主中抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，所述的HIV-1病毒株表達(dá)與野生型逆轉(zhuǎn)錄酶相比對(duì)依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋啶具有降低的敏感性的逆轉(zhuǎn)錄酶，該方法包括施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定義的。
在本發(fā)明的第三十個(gè)實(shí)施方案中，提供了藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Ar、X、X1、Y和n如上文定義的，以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“野生型”指的是具有在正常群體(尚未暴露于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)中天然存在的顯性基因型的HIV病毒株。文中所用的術(shù)語(yǔ)“野生型逆轉(zhuǎn)錄酶”指的是由野生型病毒株表達(dá)的逆轉(zhuǎn)錄酶，它已經(jīng)被測(cè)序并且保藏于SwissProt數(shù)據(jù)庫(kù)中，保藏號(hào)為P03366。術(shù)語(yǔ)“降低的敏感性”指的是在相同試驗(yàn)體系中，與野生型病毒表現(xiàn)出的敏感性相比，特定病毒分離株的敏感性改變了約10倍或更多。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”(“NRTI”)指的是抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苷類和核苷酸類及其類似物，所述酶能夠催化病毒基因組HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA的轉(zhuǎn)化。RTI和PI抑制劑研發(fā)的最新進(jìn)展已經(jīng)有綜述F.M.Uckun和O.J.D’Cruz，Exp.Opin.Ther.Pat.200616265-293；L.Menendez-Arias，Eur.Pharmacother.200694-96以及S.Rusconi和O.Vigano，F(xiàn)uture Drugs 20063(1)79-88。
A-M.Vandamme等人(Antiviral Chemistry & Chemotherapy，1998 9187-203)公開(kāi)了人HIV-1感染的現(xiàn)行HAART臨床治療，包括至少三種藥物組合。高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)通常包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和蛋白酶抑制劑(PI)的組合治療。這些化合物抑制需要病毒復(fù)制的生物化學(xué)加工。引人注目的是，HAART已經(jīng)改變了HIV感染患者的預(yù)后，但是現(xiàn)行治療仍然有很多缺點(diǎn)，包括高度復(fù)雜的劑量方案和非常嚴(yán)重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper，Lancet2000356(9239)1423-1430)。另外，這些多種藥物治療沒(méi)有消除HIV-1并且長(zhǎng)期治療通常引起多種藥物抗性，從而限制了它們?cè)陂L(zhǎng)期治療中的應(yīng)用。可以與NRTI、NNRTI、PI和病毒融合抑制劑組合應(yīng)用以提供更好的HIV-1治療的新的治療的發(fā)展保持優(yōu)勢(shì)。
典型的適合的NRTI包括齊多夫定(AZT；

)；去羥肌苷(ddl；

)；扎西他濱(ddC；

)；司他夫定(d4T；

)；拉米夫定(3TC；

)；阿巴卡韋

阿德福韋二匹伏酯[二(POM)-PMEA；

]；洛布卡韋(BMS-180194)，公開(kāi)于EP-0358154和EP-0736533中的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；BCH-10652，生化制藥公司(Biochem Pharma)開(kāi)發(fā)的一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；美國(guó)三角制藥公司(Triangle Pharmaceuticals)開(kāi)發(fā)的恩曲他濱[(-)-FTC]；許可給崴昂醫(yī)藥公司(Vion Pharmaceuticals)的β-L-FD4(也稱為β-L-D4C并命名為β-L-2’，3’-雙脫氧-5-氟-胞苷)；DAPD，公開(kāi)于EP-0656778中的(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán)并且許可給美國(guó)三角制藥公司的嘌呤核苷；以及洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-雙脫氧-2-氟-β-D-蘇-呋喃戊糖)腺嘌呤，由美國(guó)生物科學(xué)公司(U.S.Bioscience Inc.)開(kāi)發(fā)的酸穩(wěn)定的基于嘌呤的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了三種NNRTI從德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer Ingelheim)(BI)可獲得的奈韋拉平(BI-RG-587；

)；從美國(guó)輝瑞制藥有限公司(Pfizer)可獲得的地拉韋啶(BHAP，U-90152；

)；從BMS可獲得的依法韋侖(DMP-266，

)，其是苯并噁嗪-2-酮。其它當(dāng)前研究的NNRTI包括PNU-142721，其是由美國(guó)輝瑞制藥有限公司開(kāi)發(fā)的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；卡普韋林(S-1153或AG-1549)；日本鹽野義制藥株式會(huì)社(Shionogi)和美國(guó)輝瑞制藥有限公司的5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯)；三菱化學(xué)有限公司(Mitsubishi Chemical Co.)和美國(guó)三角制藥公司的乙米韋林[MKC-442；(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)]；(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)和B，其是在NIH美國(guó)專利號(hào)5,489,697中公開(kāi)的香豆素衍生物，許可給沙撈越/尖端生命科學(xué)公司(Sarawak/Advanced Life Sciences)；Tibotec-Virco和美國(guó)強(qiáng)生制藥有限公司的依曲韋林(etravirine)(TMC-125；4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-3，5-二甲基-芐腈)和DAPY(TMC120；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-芐腈)；德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司的BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羥基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11，12-二氫-5H-1，5，10，12-四氮雜-二苯并[a，e]環(huán)辛烯-6-酮；范式制藥公司(Paradigm Pharmaceuticals)的PHI-236(7-溴-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-吡啶并[1，2-a][1，3，5]三嗪-2-硫酮)和PHI-443(TMC-278，1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-硫脲)。
典型的適合的PI包括沙奎那韋(Ro 31-8959；


)；利托那韋(ABT-538；

)；茚地那韋(MK-639；

)；奈非那韋(AG-1343；

)；氨普奈韋(141W94；

)；TMC114(地瑞那韋(darunavir)，

)；拉西那韋(BMS-234475)；DMP-450，其是由美國(guó)三角制藥公司開(kāi)發(fā)的環(huán)脲；BMS-2322623，其是由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的作為第二代HIV-1PI的氮雜肽；由美國(guó)雅培制藥有限公司(Abbott)開(kāi)發(fā)的ABT-378；以及AG-1549，其是由阿古倫制藥公司(Agouron Pharmaceuticals，Inc.)開(kāi)發(fā)的咪唑氨基甲酸酯。處于臨床前開(kāi)發(fā)階段中的另外的PI包括BMS的N-環(huán)烷基甘氨酸、伊南塔醫(yī)藥品股份有限公司(Enanta Pharmaceuticals)的α-羥基芳基丁酰胺；α-羥基-γ-[[(碳環(huán)-或雜環(huán)-取代的)氨基]羰基]烷酰胺衍生物；美國(guó)默克公司的γ-羥基-2-(氟烷基氨基羰基)-1-哌嗪戊酰胺；美國(guó)輝瑞制藥有限公司的二氫吡喃酮衍生物以及α-和β-氨基酸羥基乙基氨基磺酰胺；以及南河生物制藥公司(Procyon)的N-氨基酸取代的L-賴氨酸衍生物。
HIV進(jìn)入靶細(xì)胞需要CD-4細(xì)胞表面受體和CCR5(M-嗜型毒株(tropicstrains))和CXCR4(T-嗜型毒株)趨化因子共同受體。阻斷病毒與趨化因子結(jié)合的趨化因子拮抗劑是病毒感染的有用的抑制劑。Takeda發(fā)現(xiàn)TAK-779是一種潛在的CCR5拮抗劑。(M.Shiraishi等人，J.Med.Chem.200043(10)2049-2063；M.Babba等人，Proc.Nat.Acad Sci.USA 1999965698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等人，Antimicrob.Agents Chemother.200549(8)3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公開(kāi)了有效的并且是選擇性CCR5拮抗劑的雜環(huán)化合物。美國(guó)輝瑞制藥有限公司開(kāi)發(fā)的Miraviroc(UK-427，857；MVC)已經(jīng)發(fā)展到第III期臨床試驗(yàn)階段并且對(duì)HIV-1分離物和實(shí)驗(yàn)室毒株表現(xiàn)出活性(P.Dorr等人，Antimicrob.Agents Chemother.2005 49(11)4721-4732；A.Wood和D.Armour，Prog.Med.Chem.2005 43239-271；C.Watson等人，Mol.Pharm.2005 67(4)1268-1282；M.J.Macartney等人，43rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.9月14-17，2003，摘要H-875)。美國(guó)先靈葆雅公司的Sch-351125(SCH-C)已經(jīng)進(jìn)入到第I/II期臨床研究階段，并且據(jù)報(bào)道，一種更有效的后續(xù)化合物Vicroviroc(Sch-417690，SCH-D)已經(jīng)進(jìn)入第1期研究階段(S.W.McCrombie等人，WO00066559；B.M.Baroudy等人，WO00066558；A.Palani等人，J.Med.Chem.200144(21)3339-3342；J.R.Tagat等人，J.Med.Chem.200144(21)3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs 2002 3(3)379-383；J.M.Struzki等人，Proc.Nat.AcadSci.USA 2001 9812718-12723)。美國(guó)默克公司公開(kāi)了對(duì)CCR5受體具有良好親和性和強(qiáng)的HIV活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯基磺?；?氨基]-4-[螺(2，3-二氫苯并噻吩-3，4’-哌啶-1’-基)丁烷S-氧化物(1)和相關(guān)衍生物的制備(P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 11265-270；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112469-2475；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001112475-2479；J.J.Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112741-2745；D.Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001113099-3102；C.L.Lynch等人，Org Lett.200352473-2475；R.S.Veazey等人，J.Exp.Med.2003 1981551-1562)。GSK-873140(ONO-4128，E-913，AK-602)在一個(gè)于熊本大學(xué)(KumamotoUniversity)開(kāi)始的計(jì)劃中被發(fā)現(xiàn)(K.Maeda等人，J.Biol.Chem.2001 27635194-35200；H.Nakata等人，J.Virol.2005 79(4)2087-2096)并且已發(fā)展到臨床試驗(yàn)階段。在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425中，阿斯利康制藥有限公司(Astra Zeneca)公開(kāi)了4-氨基哌啶化合物，它是CCR5拮抗劑。在2005年8月11日公布的美國(guó)公布號(hào)20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公開(kāi)了能防止HIV細(xì)胞進(jìn)入的雜環(huán)CCR5拮抗劑。在2006年1月19日公布的美國(guó)公布號(hào)20060014767中，E.K.Lee等人公開(kāi)了能防止HIV細(xì)胞進(jìn)入的雜環(huán)CCR5拮抗劑。
附著抑制劑能夠有效阻斷病毒包封蛋白與趨化因子受體或CD40蛋白的相互作用。TNX-355為人源化的IgG4單克隆抗體，它能夠與CD4的結(jié)構(gòu)域2上的構(gòu)象表位結(jié)合(L.C.Burkly等人，J.Immunol.1992 1491779-87)。TNX-355可以抑制CCR5、CXCR4和雙重/混和型嗜HIV-1毒株的病毒附著(E.Godofsky等人，In Vitro Activity of the HumanizedAnti-CD4 Monoclonal Antibody，TNX-355，against CCR5，CXCR4，andDual-Tropic Isolates and Synergy with EnfuVirtide(對(duì)抗CCR5、CXCR4和雙重嗜型分離物的人源化的抗-CD4單克隆抗體(TNX-355)的體外活性以及與恩夫韋地的協(xié)同作用)，第45屆抗菌劑和化療跨學(xué)科年會(huì)(ICAAC)，2005年12月16-19日，Washington DC，摘要#3844；D.Norris等人，TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime(OBR)Exhibits Greater Antiviral ActiVity than OBR Alone in HIV-TreatmentExperienced Patients(在有HIV-治療經(jīng)歷的患者中，與優(yōu)化背景方案(OBR)組合應(yīng)用的TNX-355較OBR單獨(dú)使用顯示更大的抗病毒活性)，第45屆抗菌劑和化療跨學(xué)科年會(huì)(ICAAC)，2005年12月16-19日，Washington DC，摘要#4020)。
其它抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西。羥基脲(Droxia)是一種核糖核苷三磷酸還原酶抑制劑，其對(duì)去羥肌苷的活性有協(xié)同作用，并且已經(jīng)與司他夫定一起進(jìn)行了研究。IL-2(阿地白介素；

)公開(kāi)于日本味之素公司(Ajinomoto)的EP-0142268、日本武田藥品株式會(huì)社(Takeda)的EP-0176299和美國(guó)凱龍疫苗公司(Chiron)的美國(guó)專利號(hào)RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314。噴他夫西

是36-氨基酸合成肽，其抑制HIV-1與靶細(xì)胞膜的融合。噴他夫西(3-100mg/天)以連續(xù)皮下輸注或注射與依法韋侖和兩種PI一起施用于HIV-1陽(yáng)性患者，該患者對(duì)三種組合治療具有抗性；應(yīng)用100mg/天是優(yōu)選的。利巴韋林，1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。阻斷病毒進(jìn)入的CCR5拮抗劑也是近來(lái)批準(zhǔn)的，其包括Maraviroc(美國(guó)輝瑞制藥有限公司)和Vicriviroc(美國(guó)先靈葆雅公司)。
通常應(yīng)用的縮略語(yǔ)包括乙酰基(Ac)、大氣壓(Atm)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、芐基(Bn)、丁基(Bu)、化學(xué)文摘登記號(hào)(CASRN)、芐基氧基羰基(CBZ或Z)、1，5-二氮雜二環(huán)并[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、二異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相色譜(HPLC)、異丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔點(diǎn)(mp)、MeSO2-(甲磺?；騇s)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)、質(zhì)譜(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酰基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、薄層色譜(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、對(duì)甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或?qū)妆交酋；?Ts)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。當(dāng)在烷基中應(yīng)用時(shí)，包含前綴正(n)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的常規(guī)命名法具有它們的慣用的含義(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature inOrganic Chemistry(有機(jī)化學(xué)命名法)，IUPAC 1979Pergamon Press，牛津)。
化合物和制備 本發(fā)明所包含的并且在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實(shí)例在下表中提供。提供下面的這些實(shí)例和制備方法以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將其理解為限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)理解為它們僅是說(shuō)明性和代表性的。
通常，本申請(qǐng)中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0(產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein研究所的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng))的命名法。如果描畫(huà)的結(jié)構(gòu)和所給出的該結(jié)構(gòu)的命名之間有差別的話，優(yōu)先以描畫(huà)的結(jié)構(gòu)為根據(jù)。另外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的某部分的立體化學(xué)沒(méi)有用例如粗線或虛線描繪，那么該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的某部分將被理解為包括所有其立體異構(gòu)體。


本發(fā)明的化合物可以通過(guò)以下所述的說(shuō)明性合成反應(yīng)流程圖中所述的多種方法制備。用于制備這些化合物的原料和試劑通?？傻米怨┴浬?例如奧爾德里奇化學(xué)公司(Aldrich Chemical Co.))，或按照以下文獻(xiàn)中所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備例如，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(用于有機(jī)合成的Fieser和Fieser試劑)；Wiley & Sons紐約，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations(有機(jī)轉(zhuǎn)化大全)，第2版，Wiley-VCH，紐約，1999；Comprehensive OrganicSynthesis(有機(jī)合成大全)，B.Trost和I.Fleming(主編)第1-9卷，Pergamon，牛津，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry(雜環(huán)化學(xué)大全)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主編)Pergamon，牛津，1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(雜雜環(huán)化學(xué)大全I(xiàn)I)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(主編)Pergamon，牛津，1996，第1-11卷；以及OrganicReactions(有機(jī)反應(yīng))，Wiley & Sons紐約，1991，第1-40卷。以下合成反應(yīng)流程圖僅用于舉例說(shuō)明某些可以用于合成本發(fā)明化合物的方法，可以對(duì)這些合成反應(yīng)流程圖進(jìn)行多種改變，本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容將可以進(jìn)行這些改變。
如果需要的話，可以應(yīng)用常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)流程圖中的原料和中間體，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。此類物質(zhì)可以用常規(guī)方法、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)表征。
除非有相反的說(shuō)明，否則本文中描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中、在大氣壓下進(jìn)行，反應(yīng)溫度范圍優(yōu)選為約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃并且最優(yōu)選并通常為約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃。
雖然以下流程圖中的某些化合物采用通用取代基表述；但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，R基團(tuán)的性質(zhì)和數(shù)量可以改變以得到多種本發(fā)明的化合物。流程圖中的通用結(jié)構(gòu)式旨在說(shuō)明并且不旨在限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是由附屬權(quán)利要求定義的。另外，反應(yīng)條件是示例性的并且可代替的條件也是眾所周知的。以下實(shí)施例中的反應(yīng)順序不意味著限制權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的范圍。
其中吡唑側(cè)鏈在芳基氧基的間位的本發(fā)明化合物是從4-硝基-3-芳基氧基苯酚(A-5)制備的(流程圖A)，所述的4-硝基-3-芳基氧基苯酚可以從2，3，4-三氟硝基苯或2，4-二硝基苯通過(guò)兩步方法制備，包括通過(guò)適合的取代的苯酚親核芳族置換2-氟以及隨后的用苯甲醛肟在引起N-O鍵裂解的條件下置換4-氟(R.D.Knudsen和H.R.Snyder，J.Org.Chem.197439(23)3343-3346)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，反應(yīng)可以用多種可以在芳基環(huán)上進(jìn)行不同取代和區(qū)域化學(xué)的苯酚進(jìn)行。
流程圖A
引入1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基是通過(guò)將A-5與3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(A-6，CASRN 174180-76-8)進(jìn)行O-烷基化實(shí)現(xiàn)的。相應(yīng)的1H-甲基-吲唑類似物可以類似地從3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(CASRN 174180-42-8)制備。
流程圖B
具有亞乙基鍵的化合物可以從適合的取代的2-芳基-丙酸衍生物制備(流程圖B)。將B-2a甲?；玫紹-2b，將B-2b還原并且轉(zhuǎn)化為芐基溴化物B-2d，應(yīng)用衍生自乙酸叔丁酯的陰離子的烷基化將B-2d進(jìn)行常規(guī)的同系化排序(homologation sequence)，得到2-芳基-丙酸酯B-2e。通過(guò)將B-2e與在3位被離去基團(tuán)取代的噠嗪-4-甲酸進(jìn)行Claisen縮合來(lái)組裝必要的吡唑前體B-3b。在該反應(yīng)和相關(guān)轉(zhuǎn)化中應(yīng)用的離去基團(tuán)包括鹵化物磺酸酯和取代的芳基氧基醚。方便的方法包括用CDI活化雜芳基羧酸，原位產(chǎn)生活化的酸衍生物，將其與B-2e在堿的存在下縮合，得到β-酮基酯B-3a，將其脫羧基化，得到B-3b?？蛇x擇的是，可以將酯B-2e轉(zhuǎn)化為酸、轉(zhuǎn)化為腙、用異氰酸甲酯酰化以及進(jìn)行堿催化的環(huán)化。
本文公開(kāi)的稠合的吡唑可以方便地通過(guò)與肼或肼替代物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化從B-3b制備，所述的肼或肼替代物可以在羰基中心形成亞胺，并且在雜芳基環(huán)上代替離去基團(tuán)以形成本發(fā)明化合物。
在本發(fā)明化合物范圍內(nèi)的其它化合物在4位上被烷基或環(huán)烷基取代而代替溴。可以應(yīng)用有機(jī)鋅鹵化物、具有鹵芳烴的二烷基鋅或二鏈烯基鋅的Negishi偶聯(lián)引入烷基和鏈烯基(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.198215340-348)。該反應(yīng)是通過(guò)鈀Pd(0)催化的并且鈀優(yōu)選與二齒配體連接，包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.Herbert Tetrahedron Lett.200445817-819)。典型的是，該反應(yīng)在質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行并且普通含醚溶劑包括二噁烷、DME和THF是適合的。該反應(yīng)通常在升高的溫度下進(jìn)行。應(yīng)用Negishi反應(yīng)引入甲基和乙基取代基。
通過(guò)溴化物的乙烯基三甲基錫介導(dǎo)的置換和產(chǎn)生的烯烴的環(huán)丙烷化分兩步引入4-環(huán)丙基取代基。環(huán)丙烷化是通過(guò)重氮甲烷的Pd(OAc)2催化的環(huán)加成實(shí)現(xiàn)的。其它環(huán)丙烷化條件是本領(lǐng)域眾所周知的并且可以適用于該底物。
流程圖C
具有亞乙基鍵和氯取代基(代替溴取代基)的本發(fā)明化合物可以方便地通過(guò)用甲基丙二酸叔丁酯置換硝基對(duì)位的氟取代基從A-3制備，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯乙酸酯C-1(流程圖C)。該方法學(xué)的詳細(xì)描述公開(kāi)于D.J.Kertesz等人于2005年10月20日公布的美國(guó)專利公布2005/0234236中，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。酸的還原和將因此產(chǎn)生的芐基醇轉(zhuǎn)化為丙酸酯以及引入吡唑完全類似于流程圖B中描述的順序。
C-1中的硝基取代基通過(guò)還原為相應(yīng)的胺給其它環(huán)取代基提供了可選擇的途徑，所述的胺可以重氮化并且被多種親核試劑置換。硝基的還原可以用多種眾所周知的還原劑進(jìn)行。例如活化的金屬，例如活化的鐵、鋅或錫(例如通過(guò)用稀釋的酸溶液、例如稀釋的鹽酸洗滌鐵粉而制備)。還原也可以在氫氣氣氛下，在惰性溶劑的存在下，在有效進(jìn)行催化氫化反應(yīng)的金屬(例如鉑和鈀)的存在下進(jìn)行。用于將硝基化合物還原為胺的其它試劑包括AlH3-AlCl3、肼和催化劑、TiCl3、Al-NiCl2-THF、甲酸和Pd/C和硫化物例如NaHS、(NH4)2S或多硫化物(即Zinn反應(yīng))。芳族硝基用NaBH4或BH3在催化劑例如NiCl2和CoCl2的存在下進(jìn)行還原。因此例如還原可以通過(guò)將硝基在充分活化的金屬例如Fe和溶劑或稀釋劑例如H2O和醇例如MeOH或EtOH的存在下，在溫度范圍為50至150℃下，最佳在約70℃下加熱而進(jìn)行(J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有機(jī)化學(xué))，John Wiley & Sons紐約，NY，1992，第1216頁(yè))。
將芳基胺轉(zhuǎn)化為芳基鹵化物是通過(guò)將胺重氮化并且將產(chǎn)生的重氮基用鹵化物置換進(jìn)行的，該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)Sandmeyer條件下進(jìn)行。芳基胺的重氮化是通過(guò)用亞硝酸處理胺實(shí)現(xiàn)的，其通常是通過(guò)用亞硝酸鈉的水溶液在0至10℃下處理胺在稀HCl中的溶液形成的。如果不希望氯化物平衡離子，可以應(yīng)用其它無(wú)機(jī)酸例如硫酸和磷酸。胺的重氮化可以在有機(jī)溶劑例如HOAc、MeOH、EtOH、甲酰胺和DMF中，在亞硝酸酯例如亞硝酸丁酯和亞硝酸苯酯的存在下進(jìn)行(K.Schank，Preparation of diazoniumgroups(重氮基的制備)，In The chemistry of diazonium and diazo groups，第2部分；S.Patai，Ed.；John Wiley & Sons紐約，NY，1978，第647-648頁(yè))。將產(chǎn)生的重氮鹽轉(zhuǎn)化為氯或溴是在HCl/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br中進(jìn)行的。芳基溴化物和芳基氯化物還可以從伯芳族胺制備，通過(guò)用亞硝酸叔丁酯和無(wú)水CuCl2或CuBr2，在65℃下處理胺而實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)用硫代亞硝酸叔丁酯或者硫代硝酸叔丁酯和CuCl2或CuBr2，在室溫下處理胺而實(shí)現(xiàn)(J.March，Advanced Organic Chemistry(高等有機(jī)化學(xué))，John Wiley & Sons紐約，NY，1992，第723頁(yè))。
流程圖D
2-芳基氧基-苯酚是本發(fā)明化合物的前體，其中側(cè)鏈稠合的吡唑基在芳基氧基的鄰位。2-芳基氧基-苯酚可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備(流程圖D)。已經(jīng)綜述了二芳基醚的制備(J.S.Sawyer，Recent Advances in DiarylEther Synthesis(二芳基醚的合成的新進(jìn)展)，Tetrahedron 2000565045-5065)。(雜)芳基氧基醚的引入通?？梢酝ㄟ^(guò)直接的SNAr置換反應(yīng)在被離去基團(tuán)和負(fù)電性取代基取代的芳族環(huán)上實(shí)現(xiàn)。在本實(shí)例中，通過(guò)愈創(chuàng)木酚(guiacol)和隨后將產(chǎn)生的苯酚脫甲基化而將化合物用離去基團(tuán)例如3-氟-異-酞腈[CASRN 453565-55-4]直接置換將提供預(yù)期的中間體。同樣用于本發(fā)明化合物的其它芳基氟化物包括但不限于3-氯-5-氟-芐腈[CASRN327056-73-5]、3-二氟甲基-3-氟-芐腈[CASRN 867366-77-6]和3，5-二氟-芐腈[CASRN 64248-63-1](L.H.Jones和C.Mowbray，Syn.Lett.2006，No.91404-1406)。
芳基醚還可以通過(guò)取代的苯硼酸和苯酚的Cu(OAc)2催化的縮合有效合成(D.A.Evans等人，Tetrahedron Lett.，1998392937-2940和D.M.T.Chan等人，Tetrahedron Lett.1998392933-2936)。具有多種其它取代基的苯硼酸是可以廣泛獲得的?？蛇x擇的是，同樣已經(jīng)報(bào)道了用Cu(I)鹽進(jìn)行Ullmann二芳基醚合成的變通實(shí)施方案(J.-F.Marcoux等人，J.Am.Chem.Soc.199711910539-540；E.Buck等人，Org.Lett.20024(9)1623-1626)或者已經(jīng)描述了鈀催化的偶聯(lián)方法(G.Mann等人，J.Am.Chem.Soc.，19991213224-3225)。對(duì)于SNAr置換，這些方法不需要很強(qiáng)的負(fù)電性取代基來(lái)活化芳基氟化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解最佳方法將取決于取代基在待偶聯(lián)的芳基環(huán)上的性質(zhì)和位置而不同并且可用的偶聯(lián)條件可以通過(guò)鑒別獲得而無(wú)需另外的實(shí)驗(yàn)。
流程圖E
產(chǎn)生本發(fā)明化合物的可選擇的途徑(流程圖E)，其中側(cè)鏈吡唑鏈在芳基氧基的鄰位，應(yīng)用鄰位氟苯甲醛衍生物E-1d進(jìn)行，將其用適合取代的苯酚處理引起甲?；〈徫坏姆闹脫Q。Baeyer-Villager氧化和隨后的甲酸酯的氫解將甲酰基轉(zhuǎn)化為苯酚，將苯酚轉(zhuǎn)化為吡唑，如流程圖A所示。
具有側(cè)鏈1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基-甲基的類似物是通過(guò)將2-重氮基-1-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-噠嗪-4-基]-乙酮插入苯酚的O-H鍵得到酮而制備的(例如50，實(shí)施例9，在下文)，該酮可以用肼或重氮酮環(huán)化，轉(zhuǎn)化為α-氯-酮(例如52，實(shí)施例10)，將其用于在用肼環(huán)化之前將苯酚烷基化。
流程圖F
本發(fā)明化合物的前體2-芳?；?苯酚衍生物F-1(其中R2是ArC(＝O))可以通過(guò)將取代的苯酚用取代的芳酰氯?；?，然后進(jìn)行Fries重排(順序a)或者通過(guò)茴香醚衍生物的鄰位金屬化并且用適合取代的N，O-二甲基-N-羥基-苯甲酰胺縮合(順序b)而制備，如流程圖F所示(P.G.Wyatt等人，J.Med.Chem.199538(10)1657-1665；J.H.Chan等人，J.Med Chem.200447(5)1175-1182；K.Romines等人，J.Med.Chem.200649(2)727-739；C.W.Andrews等人WO01/017982，公開(kāi)于2002年3月15日；以及J.H.Chan等人WO02/070470，公開(kāi)于2002年9月12日)。將這些參考文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。將F-1轉(zhuǎn)化為本文要求的化合物可以通過(guò)將苯酚用溴甲基-吡唑衍生物A-6烷基化或者通過(guò)將苯酚用乙酸衍生物烷基化而實(shí)現(xiàn)(其可以在流程圖B所示的Claisen/分子內(nèi)環(huán)化順序中應(yīng)用)。
劑量和施用 可以將本發(fā)明化合物配制在多種口服施用劑型和載體中?？诜┯每梢允瞧瑒缕瑒?、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。當(dāng)通過(guò)其它施用途徑施用時(shí)，本發(fā)明化合物也是有效的，所述其它施用途徑包括連續(xù)(靜脈內(nèi)滴注)局部非腸道、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮(其可包含滲透促進(jìn)劑)、含服、經(jīng)鼻、吸入和栓劑施用以及其它施用途徑。優(yōu)選的施用方式通常是應(yīng)用方便的日劑量方案的口服施用，所述方案可以根據(jù)疾病程度和患者對(duì)活性成分的響應(yīng)而調(diào)節(jié)。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可以以及一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起可以制成藥物組合物和單位劑型形式。藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可以包含任何適合的有效量(與將要應(yīng)用的預(yù)期日劑量范圍相當(dāng))的活性成分。藥物組合物可以以如下形式應(yīng)用對(duì)于口服應(yīng)用而言，以固體(例如片劑或填充的膠囊劑)、半固體、散劑、緩釋制劑或液體(例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充的膠囊劑)應(yīng)用；或者對(duì)于直腸或陰道施用而言，以栓劑形式應(yīng)用；或者對(duì)于非腸道應(yīng)用而言，以無(wú)菌可注射溶液劑形式應(yīng)用。典型的制劑包含約5％至約95％的活性化合物(w/w)。術(shù)語(yǔ)“制劑”或“劑型”旨在包括活性化合物的固體和液體制劑，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，活性成分可以以不同的制劑存在，這取決于靶器官或組織以及所需的劑量和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”指的是可用于制備藥物組合物的化合物，通常是安全、無(wú)毒的并且無(wú)生物學(xué)上和其它方面不良的，并且包括對(duì)獸用和人類藥用而言是可接受的賦形劑。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用，但是通常與一種或多種適合的藥用賦形劑、稀釋劑或載體混合施用，所述的賦形劑、稀釋劑或載體的選擇考慮到預(yù)期的施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐。
“可藥用”指的是用于制備藥物組合物的物質(zhì)通常是安全的、無(wú)毒的并且不是生物和其它方面不良的，并且包括人類藥用可接受的那些。
活性成分的“可藥用鹽”形式也可以最初參照預(yù)期的活性成分的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，所述的活性成分不以非鹽形式存在，并且甚至可以在其體內(nèi)治療活性方面正向影響活性成分的藥物動(dòng)力學(xué)。術(shù)語(yǔ)化合物的“可藥用鹽”指的是藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物預(yù)期藥理活性的鹽。此類鹽包括(1)酸加成鹽與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸是例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或與有機(jī)堿結(jié)合而形式的鹽，所述的金屬離子例如是堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；所述有機(jī)堿例如是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在散劑中，載體通常為微粉化的固體，它是含有微粉化的活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必需的粘合性能的載體以適當(dāng)比例混合，并且壓制成所需形狀和大小。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。除了活性成分外，固體形式的制劑還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
液體制劑也適于口服施用，此類液體制劑包括乳劑、糖漿劑、酏劑、含水溶液劑和含水混懸劑。上述制劑包括在臨使用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制備，或者可以包含乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。含水溶液劑可以如下制備將活性成分溶解在水中，并且加入適當(dāng)?shù)闹珓?、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。含水混懸劑可以通過(guò)將微粉化的活性成分分散在含有粘稠物質(zhì)的水中進(jìn)行制備，所述粘稠物質(zhì)例如是天然或合成的膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑。
本發(fā)明化合物可以配制成用于非腸道施用(例如通過(guò)注射，例如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小容量輸注容器或加有防腐劑的多劑量容器中。所述組合物可以是下列形式例如混懸劑、溶液劑或在油性或含水溶媒中的乳劑，例如在含水聚乙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配方成分，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x擇的是，活性成分可以是粉末形式，所述粉末通過(guò)無(wú)菌分離滅菌固體或者通過(guò)冷凍干燥溶液得到，并且在使用前用適當(dāng)?shù)娜苊?例如無(wú)菌無(wú)熱原的水)構(gòu)建。
本發(fā)明化合物可以配制成用于陰道施用的制劑。除了包含活性成分外，子宮托、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑還可以含有本領(lǐng)域中公知的那些適當(dāng)?shù)妮d體。
本發(fā)明化合物可以配制成鼻內(nèi)施用制劑。通過(guò)常規(guī)方式例如滴管、吸管或噴霧，將溶液或混懸液直接應(yīng)用于鼻腔。該制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在后者以滴管或吸管施用的情況中，可以通過(guò)給患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧的情況中，可以通過(guò)例如計(jì)量噴霧泵的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明化合物可以配制成氣霧劑施用的形式，特別是用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)施用的形式。該化合物通常具有很小的粒徑，例如五(5)微米或更小。此類粒徑可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方式獲得，例如微粉化?；钚猿煞趾瓦m當(dāng)?shù)膾伾鋭?例如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其它適合的氣體)一起以加壓包裝提供。氣霧劑也可以方便地包含表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過(guò)計(jì)量閥控制?？蛇x擇的是，活性成分可以是干燥粉末的形式，例如化合物在適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。在鼻腔內(nèi)粉末載體形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如以例如明膠或泡眼包裝的膠囊劑或藥筒的形式存在，由此可將粉末通過(guò)吸入器進(jìn)行施用。
當(dāng)需要時(shí)，可以應(yīng)用腸溶包衣制備制劑，該腸溶包衣適合活性成分的緩釋施用或控釋施用。例如，本發(fā)明化合物可以配制在透皮或皮下藥物傳遞裝置中。當(dāng)化合物的緩釋是必要的并且患者依從治療方案非常關(guān)鍵時(shí)，這些傳遞系統(tǒng)是有優(yōu)勢(shì)的。在透皮傳遞系統(tǒng)中的化合物通常附著在皮膚粘性固體載體上。所關(guān)注的化合物還可以與滲透促進(jìn)劑(例如，Azone(1-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮))組合。通過(guò)手術(shù)或注射將緩釋傳遞系統(tǒng)植入皮下層中。皮下埋植劑將化合物包埋在脂溶性膜(例如硅橡膠)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。
適當(dāng)?shù)闹苿┮约八幬镙d體、稀釋劑和賦形劑描述在“RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy(雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。熟練的制劑科學(xué)工作者可以在本說(shuō)明書(shū)的教導(dǎo)下改進(jìn)所述制劑，以提供多種用于特殊施用途徑的制劑而不會(huì)使本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或降低它們的治療活性。
使本發(fā)明化合物更好地溶解在水或其它溶媒中的修飾可以例如通過(guò)較小的修飾(成鹽、酯化等)容易地實(shí)現(xiàn)，這些在本領(lǐng)域的普通技術(shù)范圍內(nèi)。通過(guò)改變具體化合物的施用途徑和施用方案以使得本發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)在患者中達(dá)到最佳效果，這也在本領(lǐng)域的普通技術(shù)范圍內(nèi)。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指的是在個(gè)體中減輕疾病的癥狀所需的量。在每種具體情況中，將根據(jù)個(gè)體需要調(diào)節(jié)劑量。所述劑量可以在很寬范圍內(nèi)取決于許多因素而變化，所述因素例如所治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和一般健康狀況、待治療患者使用的其它藥物、施用途徑和形式以及相關(guān)醫(yī)師的選擇和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服施用而言，在單一治療和/或組合治療中每天約0.01至約1000mg/kg體重的日劑量是適當(dāng)?shù)?。?yōu)選的日劑量是每天約0.1至約500mg/kg體重，更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重并且最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重。因此，對(duì)于70kg的人的施用而言，劑量范圍是每天約7mg至0.7g。日劑量可以以單劑量或分劑量施用，通常是每天1-5個(gè)劑量。通常，治療采用比化合物的最佳劑量小的較小劑量開(kāi)始。此后，劑量以小的幅度增加，直到個(gè)體患者達(dá)到最佳療效。在治療本文中所述疾病中，一名普通技術(shù)人員無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)，根據(jù)個(gè)人知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容，能夠確定本發(fā)明化合物對(duì)于給定疾病和患者而言的治療有效量。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，活性化合物或鹽可以與另外的抗病毒劑(例如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、另外的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑)組合施用。當(dāng)活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合施用時(shí)，活性可以增強(qiáng)并超過(guò)母體化合物的活性。當(dāng)治療為組合治療時(shí)，此類治療可以與核苷衍生物一起同時(shí)或依次施用。因此，本文中所用的“同時(shí)施用”包括在同一時(shí)間或不同時(shí)間施用藥物。同時(shí)給予兩種或多種藥物可以通過(guò)含有兩種或多種活性成分的單一制劑實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)基本同時(shí)施用含有單一活性成分的兩種或多種劑型實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，活性化合物或鹽可以與另外的抗病毒劑(例如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、另外的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑)組合施用。當(dāng)活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合施用時(shí)，活性可以增強(qiáng)并超過(guò)母體化合物的活性。當(dāng)治療為組合治療時(shí)，此類治療可以與核苷衍生物一起同時(shí)或依次施用。因此，本文中所用的“同時(shí)施用”包括在同一時(shí)間或不同時(shí)間施用藥物。同時(shí)給予兩種或多種藥物可以通過(guò)含有兩種或多種活性成分的單一制劑實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)基本同時(shí)施用含有單一活性成分的兩種或多種劑型實(shí)現(xiàn)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)本文中提及治療時(shí)，它可延伸至預(yù)防以及對(duì)已存在的病癥的治療，并且對(duì)動(dòng)物的治療包括對(duì)人類的治療以及對(duì)其它動(dòng)物的治療。此外，本文所用的治療HIV-1感染還包括治療或預(yù)防與HIV-1感染有關(guān)或由HIV-1感染介導(dǎo)的疾病或病癥或者其臨床癥狀。
參比實(shí)施例1 苯酚 制備3-氯-5-羥基-芐腈(CASRN 473923-97-6) 步驟1-在氮?dú)饬飨拢?00mL圓底燒瓶中裝入3，5-二氯芐腈(R-3a，7.0g，40.69mmol)和無(wú)水DMF(75mL)。在溶液中加入甲醇鈉(2.26g，44.76mmol)并且將產(chǎn)生的溶液在室溫下進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將10％HCl水溶液滴加至反應(yīng)容器中。將粗混合物用EtOAc萃取，隨后用酸水溶液、水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并且將溶劑真空除去，得到粗固體，將該固體在己烷/丙酮中重結(jié)晶，得到5.9g(86％)5-氯-3-甲氧基-芐腈。
步驟2-在250mL燒瓶中裝入5-氯-3-甲氧基-芐腈(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-可力丁(100mL)。將混合物加熱至170℃并且加入LiI(16.76g，125.298mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。當(dāng)R-3b消耗后，將反應(yīng)冷卻至室溫并且用10％HCl水溶液猝滅。將產(chǎn)生的混合物用EtOAc萃取并且用水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)并且過(guò)濾。將溶劑真空除去，得到黃色油狀物，將該油狀物通過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc/己烷(10∶90)洗脫，得到6.0g(94％)3-氯-5-羥基-芐腈。
制備5-羥基-異酞腈[CASRN 79370-78-8] 如C.E.Mowbary等人在2004年3月25日公布的WO2004024147的方法1-3中所述的制備5-羥基-異酞腈。
制備3-氰基-5-二氟甲基-苯酚[CARN 874974-85-3] 步驟1-將1，3-二溴-5-氟-苯(CASRN 1435-51-4)、MeONa(1當(dāng)量)和DMF溶液在N2氣氛、室溫下攪拌過(guò)夜。將揮發(fā)溶劑真空除去并且將殘留物在Et2O和水之間分配。將有機(jī)相用5％NaOH、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到1，3-二溴-5-甲氧基-苯。
步驟2-將1，3-二溴-5-甲氧基-苯(60g，0.2256mol)和無(wú)水Et2O(1L)的溶液冷卻至-78℃并且在Ar氣氛下保持，歷經(jīng)30分鐘，在其中滴加入正-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M在己烷中)。將黃色溶液在-78℃下攪拌20分鐘。歷經(jīng)15分鐘，在反應(yīng)混合物中滴加入干燥的DMF(19mL，248.2mmol)并且在-78℃下攪拌10分鐘，然后除去冷卻浴并且歷經(jīng)30分鐘將反應(yīng)溫至-30℃。將反應(yīng)容器置于冰水浴中并且溫至-10℃。將混合物緩慢加入至冰冷的飽和的NH4Cl水溶液(400mL)中。將有機(jī)層分離并且將水相用Et2O萃取3次。將合并的萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到油狀物，將其靜置固化。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用己烷/EtOAc梯度(3至5％EtOAc)洗脫，得到3-溴-5-甲氧基-苯甲醛。
步驟3-將3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(1mmol)的DMF(2mL)溶液加入至包含在DMF(15mL)中的Zn(CN)2(0.7當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(0)(0.2當(dāng)量)的圓底燒瓶中。將反應(yīng)在90℃、氬氣氣氛下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且蒸發(fā)至干燥。將粗殘留物溶于EtOAc中，用鹽水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，得到3-甲?；?5-甲氧基-芐腈。
步驟4-在氮?dú)庀?，將DAST(21.04mL，519mmol)加入至包含在

瓶中的3-甲酰基-5-甲氧基-芐腈(15.1g，94mmol)和DCM(100mL)中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，并且將混合物攪拌16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物緩慢加入至飽和的NaHCO3水溶液中。鼓泡停止后，加入DCM(50mL)并且將各層分離。將有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌并且干燥(MgSO4)。將溶劑除去并且將粗產(chǎn)物通過(guò)兩個(gè)快速SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(0％至10％EtOAc)洗脫，得到3-二氟甲基-5-甲氧基-芐腈，為白色固體。
步驟5-將3-二氟甲基-5-甲氧基-芐腈在加熱至120℃的48％HBr水溶液和冰HOAc中脫甲基化直至脫甲基化完成。將揮發(fā)溶劑除去并且在水和DCM之間分配，得到3-二氟甲基-5-羥基-芐腈。
制備3-溴-5-氰基-苯酚(CASRN 770718-92-8) 步驟1-在N2氣氛下，將正-BuLi(2.6mL 1.6M溶液，1.1當(dāng)量)緩慢加入至冷卻至-78℃的1，3-二溴-5-甲氧基-苯(1.0g，3.8mmol，CAS Reg.No.74137-36-3)的Et2O(20mL)溶液中。將溶液攪拌45分鐘，并且通過(guò)注射器加入DMF。將溶液緩慢溫至室溫，加入至飽和的氯化銨中，并且用醚萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌并且干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到0.80g(98％)1-溴-3-甲?；?苯甲醛。
步驟2-將1-溴-3-甲?；?苯甲醛(12.0g，56mmol)、鹽酸羥胺(19.4g，5當(dāng)量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)溶液加熱至65℃達(dá)16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并且在50％EtOAc/己烷和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌并且干燥(MgSO4)。將揮發(fā)物蒸發(fā)，得到12.4g(97％)肟。將該物質(zhì)溶于無(wú)水二噁烷(100mL)和吡啶(26mL，6當(dāng)量)中。將溶液冷卻至0℃，加入TFAA(15mL，2當(dāng)量)，并且將混合物溫至室溫。將溶液攪拌2天，并且溫至60℃達(dá)1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并且小心加入至冰水中。將混合物用DCM萃取，并且將合并的有機(jī)層用水、1M HCl和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)，得到10.4g(90％)3-溴-5-甲氧基-芐腈。
步驟3-將無(wú)水可力丁(100mL)加入至干燥的包含3-溴-5-甲氧基-芐腈(10.4g，49mmol)和LiI(19.6g，3當(dāng)量)的燒瓶中。將溶液在氮?dú)庀录訜嶂?50℃過(guò)夜。冷卻至室溫，并且傾倒入冰冷的1M HCl溶液中。將混合物用1∶1EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗滌，并且干燥(MgSO4)。真空濃縮，得到8.7g(89％)3-溴-5-羥基-芐腈。
實(shí)施例1 3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯氧基]-芐腈，三氟乙酸鹽(I-3)(流程圖A) 步驟1-在0℃下，將固體KOtBu(9.7g，1.05當(dāng)量)加入至A-1(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，12.7g，83mmol)的THF(350mL)溶液中。將混合物攪拌20分鐘并且加入A-2(10mL，1.05當(dāng)量)。將溶液溫至室溫并且老化2小時(shí)。將混合物傾倒入氯化銨水溶液中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且將揮發(fā)物蒸發(fā)。將產(chǎn)生的固體在MeOH中重結(jié)晶，得到A-3。
步驟2-在干燥的DMSO(125mL)中加入NaH(3.6g 55％懸浮液，2.1當(dāng)量)并且將產(chǎn)生的懸浮液加熱至70℃達(dá)30分鐘。將溶液暫時(shí)從加熱浴上拿下，并且滴加入苯醛肟(9.5g，2當(dāng)量)。將混合物在70℃下再攪拌30分鐘。將稠的黃色溶液冷卻至室溫，并且滴加入A-3(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，12.2g，39mmol)和DMSO(100mL)溶液。將混合物加熱直至反應(yīng)溶液變?yōu)榫鶆?。將反?yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后傾倒至水中。將產(chǎn)生的混合物用Et2O萃取，干燥并且蒸發(fā)，得到A-5，為固體，將其在MeOH中重結(jié)晶(8.5g，70％)。
步驟3&4-在A-6(X1＝CH，0.25g，1當(dāng)量)和A-5(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基，0.25g，0.8mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入K2CO3(0.22g，2當(dāng)量)并且將溶液加熱至50℃達(dá)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，傾倒至水中，并且將水層用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮，得到0.44g A-7a，為棕色油狀物，將其應(yīng)用而無(wú)需進(jìn)一步純化。將硫酸化的Pd/C(100mg)、乙酰基丙酮酸氧釩(34mg)和A-7a的THF溶液在H2氣氛下攪拌30小時(shí)。將混合物通過(guò)

過(guò)濾并且用DCM洗滌并且將溶劑蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(50％至100％EtOAc)洗脫，得到0.11g(25％)A-7b(Ar＝3-氯-5-氰基-苯基)。
步驟5-在60℃下，在A-7b(0.11g，0.2mmol)的MeCN(1mL)溶液中加入在MeCN(3mL)中的t-BuONO(0.03mL，1.3當(dāng)量)和CuCl2(0.04g，1.3當(dāng)量)的混合物。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液猝滅，并且將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)反相HPLC純化，得到0.02g(20％)I-3。
實(shí)施例2 3-氯-5-[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯氧基]-芐腈(I-4)
步驟1-在20(CASRN 895572-24-4，0.15g，0.54mmol)和A-6(X1＝CH，0.17g，1當(dāng)量)的丙酮(2mL)溶液中加入K2CO3(0.18g，2.5當(dāng)量)并且將產(chǎn)生的溶液加熱至50℃達(dá)2小時(shí)，冷卻并且蒸發(fā)。將殘留物在EtOAc和NH4Cl水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到22，將其應(yīng)用而無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟2-在22和二噁烷(1mL)的溶液中加入4M HCl溶液(1mL)。將溶液攪拌過(guò)夜，用DCM稀釋，并且傾倒入飽和的NaHCO3水溶液中。將水層用DCM萃取，并且將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脫，得到0.100g(44％)I-4。
類似制備3-氯-5-[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-芐腈(I-7)，除了在步驟1中，將3-溴甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯用3-溴甲基-吡唑并[3，4-c]噠嗪-1-甲酸叔丁酯代替。
實(shí)施例3 3-氯-5-[5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯甲?；鵠-芐腈(I-2) 步驟1-在燒瓶中裝入3-氯-5-(5-氯-2-羥基苯甲酰基)-芐腈(CASRN329944-65-2，0.075g，0.258mmol)、A-6(X1＝CH，0.08g，1當(dāng)量)和K2CO3(0.07g，2當(dāng)量)并且用氮?dú)鉀_洗。加入丙酮(1mL)并且將反應(yīng)加熱至60℃達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(5％至30％EtOAc)洗脫，得到0.100g(72％)3-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基-苯甲?；?-苯氧基甲基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(24)，為白色固體。
步驟2-在溶于二噁烷(4.2mL)中的24(0.5g，0.955mmol)的溶液中滴加入HCl(2.39mL 4M在二噁烷中，10當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加入飽和的NaHCO3水溶液。將水溶液用MeOH/DCM萃取并且將合并的萃取物蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(15％-50％EtOAc)洗脫，得到0.330g(82％)I-2，為白色粉末。
實(shí)施例4 [5-氯-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-苯基-甲酮(I-1)
步驟1-在燒瓶中裝入(5-氯-2-羥基-苯基)-苯基-甲酮(CASRN85-19-8，0.05g，0.215mmol)、A-6(X1＝CH，0.067g，1當(dāng)量)和K2CO3(0.06g，2當(dāng)量)并且用氮?dú)鉀_洗。加入丙酮(1mL)，并且將反應(yīng)加熱至50℃達(dá)4小時(shí)。然后在30℃下加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(5％至35％EtOAc)洗脫，得到0.070g(70％)26，為白色固體。
步驟2-在26(0.07g，0.151mmol)和二噁烷(3mL)的溶液中滴加入HCl(0.4mL 4M在二噁烷中，10當(dāng)量)并且將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將飽和的NaHCO3水溶液加入至反應(yīng)混合物中。將水溶液用MeOH/DCM萃取并且將有機(jī)層蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用MeOH/DCM梯度(0％-10％MeOH)洗脫，得到0.025g(45％)I-1。
實(shí)施例5 3-{6-溴-2-氟-3-[2-(1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基)-乙基]-苯氧基}-5-氯-芐腈(I-5)
制備3-(2，4-二氟-苯氧基)-噠嗪-4-甲酸(30b) 步驟1-在冷卻至0℃的28a(7.5g，38.9mmol，奧爾德里奇化學(xué)公司)的DCM(30mL)和MeOH(10mL)溶液中通過(guò)移液管緩慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M在己烷中)，直至觀察到持久的黃色。加入完成后，將溶劑真空除去。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至25％EtOAc)洗脫，得到3.89g(86％)28b，為棕色油狀物，將其靜置固化。
步驟2-在N2氣氛下，將氫化鈉(1.53g，38.27mmol)懸浮于干燥的THF(70mL)中，冷卻至0℃并且通過(guò)注射器滴加入2，4-二氟苯酚(3.31mL，34.94mmol)。加入完成后，將混合物攪拌15分鐘，然后除去冷卻浴達(dá)30分鐘，最后將溶液再次冷卻至0℃。通過(guò)套管加入28b(6.89g，33.28mmol)的干燥THF(20mL)溶液。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加熱至50℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且加入飽和的NH4Cl(40mL)，然后加入水(60mL)。將混合物用EtOAc萃取3次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至20％EtOAc)洗脫，得到8.15g(82％)28c，為淡黃色油狀物。
步驟3-在28c(8.15g，127.11mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入甲酸銨(8.55g，1.1當(dāng)量)，然后加入10％Pd-C(500mg)。將混合物加熱至50℃達(dá)20分鐘，然后加熱至60℃達(dá)35分鐘。將混合物冷卻至室溫并且通過(guò)2cm

填料過(guò)濾，用MeOH充分沖洗。將揮發(fā)溶劑蒸發(fā)并且將殘留物在DCM(80mL)和H2O之間分配。將DCM層分離并且將水層用DCM和水(80mL)萃取2次。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脫，得到5.5g(76％)30a，為半粘稠黃色油狀物。
步驟4-在30a(5g，18.78mmol)的THF(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入LiOH的水溶液(21.6mL，1M溶液)。將混合物攪拌15分鐘，通過(guò)TLC分析確定反應(yīng)完成。將混合物濃縮并且將殘留物用H2O(25mL)和THF(20mL)稀釋，然后用10％HCl調(diào)節(jié)至pH 2-3。將產(chǎn)生的固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水(50mL)和EtOAc(30mL)洗滌，獲得4.08g(86％)30b，為白色粉末。
制備3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-丙酸叔丁酯(步驟號(hào)參見(jiàn)流程圖B) 步驟1-在3-氯-5-羥基-芐腈(153mg，1mmol)和DMA(1mL)的溶液中加入NaH(42mg，1.05當(dāng)量，60％礦物油分散液)并且將產(chǎn)生的混合物在50℃下攪拌30分鐘。在溶液中加入B-1(2.7g，10mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在125℃下加熱2小時(shí)。將溶液冷卻并且用EtOAc稀釋并且將產(chǎn)生的溶液用等體積10％H2SO4洗滌。將有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到331mg(82％)B-2a。
步驟2-在保持在Ar氣氛中并且冷卻至-78℃的B-2a(2.00g，4.93mL)的PhMe(40mL)溶液中加入i-PrMgCl溶液(2M在THF中，3.08mL，6.16mmol)中。將溶液攪拌1小時(shí)，然后加入CuCN.2LiCl溶液(1M在THF中，0.1mL)。將產(chǎn)生的溶液在-50℃下攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物通過(guò)套管加入至冷卻至-78℃的包含DMF(0.57mL，7.4mmol)和PhMe(10mL)的燒瓶中。將混合物溫至室溫并且通過(guò)加入飽和的NH4Cl水溶液猝滅。將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且真空蒸發(fā)至干燥，得到1.50g(86％)B-2b，為類白色固體。
步驟3-在室溫下，將硼氫化鈉分批加入至攪拌的B-2b的THF(5mL)和MeOH(5mL)溶液中。攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)加入飽和的NH4Cl水溶液猝滅。將有機(jī)物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且真空蒸發(fā)至干燥。將產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脫，得到0.25g(31％)B-2c。
步驟4-在攪拌的B-2c(3.00g，8.41mmol)的DCM(100mL)溶液中加入PBr3溶液(1M在DCM中，9.3mL)。在N2、室溫下攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)加入飽和的NaHCO3水溶液猝滅。將有機(jī)相分離，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且真空蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(20至50％EtOAc)洗脫，得到2.0g(57％)B-2d，為白色晶體。
步驟5-在冷卻至0℃的二異丙基胺(1.18mL，1當(dāng)量)的THF(20mL)溶液中加入正-BuLi(5.48mL，1.6M己烷溶液，1當(dāng)量)。將溶液冷卻至-78℃，并且加入乙酸叔丁酯(1.18mL，1當(dāng)量)。將溶液老化30分鐘，溫至-50℃，并且加入B-2d(3.6g，8.8mmol)的THF(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫并且用NH4Cl水溶液猝滅。將水層用EtOAc萃取，并且將合并的有機(jī)萃取物干燥，過(guò)濾并且濃縮，得到3.8g(96％)B-2e，為黃色油狀物，將其應(yīng)用而無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟6-在B4(605mg，2.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CDI(410mg，2.5mmol)。將混合物在Ar氣氛下加熱至50℃達(dá)1.5小時(shí)。將溶液冷卻至-10℃并且通過(guò)注射器加入B-2e(1.13g，2.5mmol)的DMF(5mL)溶液。劇烈攪拌，歷經(jīng)20分鐘分3批加入NaH(336mg，8.4mmol，60％礦物油分散液)。將有機(jī)溶液再攪拌10分鐘，然后除去冷卻浴。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的NH4Cl(20mL)、水(30mL)和EtOAc(50mL)稀釋并且攪拌。將EtOAc相用鹽水(50mL)洗滌并且將鹽水溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到b-3a。
步驟7-在B-3a(670mg，1.06mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入水(0.4mL)和鹽水(10滴)。在Ar氣氛下，將混合物加熱至145℃(油浴溫度)達(dá)10分鐘。將溶液冷卻至室溫并且加入水(60mL)、EtOAc(30mL)和Et2O(30mL)。將混合物攪拌并且加入NaCl(2gm)。將混合物再次攪拌并且收集有機(jī)相，用鹽水溶液(50％)洗滌并且將鹽水溶液用EtOAc/Et2O(1∶1，2×50mL)反萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備TLC純化，用EtOAc/己烷展開(kāi)，得到B-3b。
步驟8-在B-3b(100mg，0.17mmol)的MeOH(2mL)溶液中依次加入肼基甲酸叔丁酯(45mg，2當(dāng)量)和冰HOAc(0.03mL)。將混合物在60℃下加熱5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物在DCM(20mL)和5％NaHCO3(20mL)之間分配。將水相用DCM(2×20mL)反萃取并且將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。在微波小瓶中將殘留物溶于THF(4mL)中，加入DBU(0.04mL，1.5當(dāng)量)并且將產(chǎn)生的溶液在微波中在150℃下加熱10至12分鐘。將混合物在EtOAc(40mL)、水(30mL)和飽和的NH4Cl水溶液(5mL)之間分配。將有機(jī)相分離并且將水性用EtOAc(2×30mL)反萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備TLC純化，用MeOH/DCM展開(kāi)，得到I-5。
實(shí)施例6 3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-芐腈(I-6)
步驟1-在溴乙酸甲酯(4.85g，1.5當(dāng)量)和A-5(6.0g，19.4mmol)的丙酮(60mL)溶液中加入無(wú)水K2CO3(5.3g，2當(dāng)量)并且將產(chǎn)生的溶液加熱至60℃達(dá)2小時(shí)。將大部分丙酮通過(guò)蒸發(fā)除去，并且將剩余的物質(zhì)在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并且將揮發(fā)物蒸發(fā)，得到34。
步驟2-將在THF(23mL)中的34(2.28g，5.79mmol)、乙?；嵫踱C(0.184g，0.12當(dāng)量)和5％Pd/C(0.525g，0.23WT/當(dāng)量)混合物在H2氣氛下攪拌，保持鼓泡。將懸浮液攪拌36小時(shí)，然后通過(guò)

過(guò)濾。將溶劑蒸發(fā)并且將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到36a。
步驟3-將亞硝酸叔丁酯(0.674mL，1.3當(dāng)量)和36a(1.60g，4.38mmol)和MeCN(8mL)溶液依次加入至加熱至60℃的LiCl(0.371g，2當(dāng)量)和CuCl2(0.765g，1.3當(dāng)量)的MeCN(22mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在60℃下保持2小時(shí)，然后用1N HCl猝滅。將水層用EtOAc萃取，并且將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到36b。
步驟6-在30b(605mg，2.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CDI(410mg，2.5mmol)。將混合物在Ar氣氛下加熱至50℃達(dá)1.5小時(shí)。將溶液冷卻至-10℃并且通過(guò)注射器加入36b(1g，2.5mmol)的DMF(5mL)溶液。劇烈攪拌，歷經(jīng)20分鐘分3批加入NaH(336mg，8.4mmol)。將有機(jī)溶液再攪拌10分鐘，然后將冷卻浴除去。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和的NH4Cl溶液(20mL)、水(30mL)和EtOAc(50mL)稀釋，然后攪拌。將EtOAc相用鹽水(50mL)洗滌并且將鹽水溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到38a。
步驟7-在38a(670mg，1.06mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入水(0.4mL)和鹽水(10滴)。在Ar氣氛下，將混合物加熱至145℃(油浴溫度)達(dá)10分鐘。將溶液冷卻至室溫并且加入水(60mL)、EtOAc(30mL)和Et2O(30mL)。將混合物攪拌并且加入NaCl(2gm)。將混合物再次攪拌并且收集有機(jī)相，用鹽水溶液(50％)洗滌并且將鹽水溶液用EtOAc/Et2O(1∶1，2×50mL)反萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到38b。
步驟7-在38b(100mg，0.17mmol)的MeOH(2mL)溶液中依次加入肼基甲酸叔丁酯(45mg，2當(dāng)量)和冰HOAc(0.03mL)。將混合物在60℃下加熱5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物在DCM(20mL)和5％NaHCO3(20mL)之間分配。將水相用DCM(2×20mL)反萃取并且將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。在微波小瓶中，將殘留物溶于THF(4mL)中，加入DBU(0.04mL，1.5當(dāng)量)，將產(chǎn)生的溶液在微波中在150℃下加熱10至12分鐘。將混合物在EtOAc(40mL)、水(30mL)和飽和的NH4Cl水溶液(5mL)之間分配。將有機(jī)相分離并且將水相用EtOAc(2×30mL)反萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備SiO2TLC純化，應(yīng)用MeOH/DCM展開(kāi)板，得到I-6。
實(shí)施例7 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-芐基]-吡唑并[3，4-c]噠嗪-1-基甲酯(40c)
步驟1和2-將I-5(4.3mmol)、MeOH(90mL)和37％CH2O水溶液(18mL)的溶液在回流下加熱。15小時(shí)后，將溶液在氮?dú)饬飨吕鋮s。將反應(yīng)濃縮并且當(dāng)體積減少至約30mL時(shí)，固體沉淀并且加入10g冰。將固體過(guò)濾并且在真空、50℃下貯存過(guò)夜，得到40a。在40a(3.05mmol)、DMF(5mL)溶液中依次加入TEA(0.2當(dāng)量)和DMF(1mL)溶液和N-Boc-纈氨酸N-羧基酸酐(CASRN 141468-55-5，3.66mmol)和DMF(2mL)溶液。將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將混合物在水和EtOAc之間分配。將水相用EtOAc萃取并且將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備TLC純化，用MeOH/包含1％TEA的MeOH展開(kāi)，得到40b。
步驟3-在保持在N2氣氛下的40b和Et2O混合物中加入HCl的Et2O溶液(3.5當(dāng)量HCl，1M Et2O溶液)并且將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。將固體離心沉淀并且將溶劑除去。將產(chǎn)生的固體用EtOAc/己烷研磨兩次并且將上清液除去。將固體真空干燥，得到40c。
步驟4-琥珀酸酯制備如下。將羥基甲基加合物40a(3.05mmol)、琥珀酸酐(3.2mmol)、DMAP(20mg，0.15mmol)、NMM(0.40mL，3.7mmol)溶于DCM(35mL)中并且在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將混合物傾倒入0.5MKHSO4水溶液中并且用DCM萃取。將合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)SiO2填料過(guò)濾純化，用梯度(2∶1至3∶1EtOAc/己烷，然后3∶1EtOAc/己烷，含0.5％HOAc)洗脫，得到40d。
實(shí)施例8 3-{6-溴-2-氟-3-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-氯-芐腈(I-8)
在B-2d(0.050g，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中加入42(CASRN6752-16-5，0.019g，0.14mmol)，然后加入K2CO3(0.020g，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和的NH4Cl猝滅，并且將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且真空濃縮。將產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到0.010g(18％)I-8，為黃色固體。
類似制備3-{6-溴-2-氟-3-[(1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基氨基)-甲基]-苯氧基}-5-氯-芐腈，除了將42用1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-胺(CASRN 2125-94-2)代替。
類似制備I-9，除了將B-2d用3-(3-溴-6-溴甲基-2-氟-苯氧基)-5-氯-芐腈代替，所述的3-(3-溴-6-溴甲基-2-氟-苯氧基)-5-氯-芐腈是通過(guò)用PBr3處理從E-2b制備的(如實(shí)施例5步驟4所述)。
實(shí)施例9 3-氯-5-[2，6-二氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-芐腈(I-6)
步驟1-在冷卻至0℃的3，6-二氯-4-羧基-噠嗪(46a，7.5g，38.9mmol，奧爾德里奇化學(xué)公司)的DCM(30mL)和MeOH(10mL)溶液中通過(guò)移液管緩慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M在己烷中)，直至觀察到持續(xù)的黃色。加入完成后，將溶劑真空除去。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至25％EtOAc)洗脫，得到3.89g(86％)46b，為棕色油狀物，將其靜置固化。
步驟2-在N2氣氛下，將氫化鈉(1.53g，38.27mmol)懸浮于干燥的THF(70mL)中，冷卻至0℃并且通過(guò)注射器滴加入2，4-二氟苯酚(3.31mL，34.94mmol)。加入完成后，將混合物攪拌15分鐘，然后除去冷卻浴達(dá)30分鐘，最后將溶液再次冷卻至0℃。通過(guò)套管加入46b(6.89g，33.28mmol)的干燥THF(20mL)溶液。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加熱至50℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且加入飽和的NH4Cl(40mL)，然后加入水(60mL)。將混合物用EtOAc萃取3次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至20％EtOAc)洗脫，得到8.15g(82％)46e，為淡黃色油狀物。
步驟3-在46c(8.15g，127.11mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入甲酸銨(8.55g，1.1當(dāng)量)，然后加入10％Pd-C(500mg)。將混合物加熱至50℃達(dá)20分鐘，然后加熱至60℃達(dá)35分鐘。將混合物冷卻至室溫并且通過(guò)2cm

填料過(guò)濾，將其用MeOH充分洗滌。將揮發(fā)溶劑蒸發(fā)并且將殘留物在DCM(80mL)和H2O之間分配。將DCM層分離并且將水層用DCM和水(80mL)萃取2次。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脫，得到5.5g(76％)48a，為半粘稠黃色油狀物。
步驟4-在48a(5g，18.78mmol)的THF(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入LiOH水溶液(21.6mL，1M溶液)。將混合物攪拌15分鐘，通過(guò)TLC分析確定反應(yīng)完成。將混合物濃縮并且將殘留物用H2O(25mL)和THF(20mL)稀釋，然后用10％HCl調(diào)節(jié)至pH 2-3。將產(chǎn)生的固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水(50mL)和EtOAc(30mL)洗滌，獲得4.08g(86％)48b，為白色粉末。
步驟5-在冰冷的48b(500mg，1.98mmol)和NMM(0.24mL，2.2mmol)的干燥THF(20mL)溶液中通過(guò)注射器滴加入氯甲酸異丁酯(0.27mL，2.1mmol)。將混合物在0℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢?分鐘，然后溫至室溫。1小時(shí)后，將混合物通過(guò)短

填料過(guò)濾。在濾液中加入0.3M無(wú)乙醇重氮甲烷溶液(80mL在醚中)并且將混合物老化30分鐘。加入水(100mL)并且將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。將有機(jī)相分離并且將水相用醚(80mL)反萃取。將合并的醚相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2色譜純化，用EtOAc/己烷梯度(30至50％EtOAc)洗脫，得到0.250g 48c，為紅色-橙色固體。
步驟6-將3-氯-5-(2，6-二氟-3-羥基-苯氧基)-芐腈(49，102mg，0.36mmol)和乙酸銠(II)二聚體(8mg，0.02mmol)的干燥苯(3.5mL)溶液在氮?dú)鈿夥障录訜嶂?0℃。歷經(jīng)40分鐘，通過(guò)注射泵在混合物中加入48c(50mg，0.18mmol)的干燥苯(2mL)溶液。加入完成后，將混合物攪拌20分鐘。將混合物冷卻至室溫并且加入水(30mL)和EtOAc(30mL)。將EtOAc相分離并且將水相用EtOAc(2×30mL)反萃取。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮。將殘留物通過(guò)SiO2色譜在制備TLC板上純化，用42％EtOAc/己烷展開(kāi)，得到17mg半純化的50，為淡黃色粘稠油狀物。
步驟7-在50(57mg，07mmol，65％純度)和pTsOH一水合物(44mg，0.23mmol)的IPA(4mL)溶液中加入肼水合物(8mg，0.14mmol)。將混合物加熱至80℃達(dá)9小時(shí)。加入20％Na2CO3水溶液(1mL)和水(2mL)并且將混合物攪拌5分鐘。將溶液在20％Na2CO3(2mL)、水(30mL)和EtOAc(30mL)之間分配。將水相用EtOAc(2×30mL)反萃取并且將合并的EtOAc相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮。將殘留物通過(guò)制備SiO2板純化，用70％EtOAc/己烷展開(kāi)，然后通過(guò)第二板純化，用7％MeOH/DCM展開(kāi)，得到0.005g I-6，為白色固體。
實(shí)施例10 3-[3-溴-2-氟-6-(1H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-3-基甲氧基)-苯氧基]-5-氯-芐腈(I-7)
步驟1-將48c(1g，3.6mmol)和二噁烷(2.5mL)溶液在水浴中溫和溫?zé)嵋匀芙馕镔|(zhì)。當(dāng)溶液均勻后，將溶液冷卻至室溫，用Et2O(15mL)稀釋，然后加入10％HCl水溶液(3.5mL)。將混合物劇烈攪拌40分鐘。加入Et2O(40mL)并且將混合物用5％NaHCO3水溶液堿化。加入水(60mL)并且將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。將有機(jī)相分離并且用鹽水(60mL)洗滌。將水相用醚(60mL)反萃取。將合并的醚相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮，得到產(chǎn)物，為橙色-棕色半粘稠油狀物，將其直接用于下一步。
步驟2-將在密封的微波管中的3-(3-溴-2-氟-6-羥基-苯氧基)-5-氯-芐腈(53，45mg，0.14mmol)、K2CO3(42mg，0.3mmol)和52(40mg，0.14mmol)的DCE(2.5mL)溶液加熱至100℃達(dá)30分鐘。加入另外量的52(45mg)和K2CO3(42mg)并且將混合物加熱至120℃達(dá)另外30分鐘。加入碘化鉀并且將混合物加熱至120℃達(dá)30分鐘，然后加熱至140℃達(dá)1小時(shí)。將溶液冷卻至室溫并且在H2O(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。將EtOAc溶液用鹽水(20mL)洗滌。將水相用EtOAc(2×20mL)反萃取并且將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且濃縮。
將粗產(chǎn)物通過(guò)制備SiO2色譜純化并且用47％EtOAc/己烷展開(kāi)，得到0.033g 54，為紅色油狀物。
步驟3-在54(33mg，14mmol)和pTsOH一水合物(22mg，0.12mmol)的IPA(1.5mL)溶液中加入肼水合物(8mg，0.14mmol)。將混合物加熱至80℃達(dá)8小時(shí)，冷卻并且加入20％Na2CO3水溶液(1mL)和水(2mL)并且將混合物攪拌5分鐘。加入20％Na2CO3溶液(2mL)、水(30mL)和EtOAc(30mL)。將各相分離并且將水用EtOAc(2×30mL)洗滌，合并EtOAc相，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備SiO2色譜純化并且用70％EtOAc/己烷展開(kāi)，得到2mg I-7，為類白色固體。
實(shí)施例11 HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶分析 應(yīng)用生物素化的引物寡聚核苷酸和氚標(biāo)記的dNTP底物測(cè)定RNA-依賴性DNA聚合酶活性。通過(guò)捕獲在鏈霉親和素涂層的閃爍迫近分析法(SPA)珠(安瑪西亞(Amersham))上的生物素化的引物分子來(lái)定量測(cè)定新合成的DNA。聚合酶分析底物的序列是18nt DNA引物，5’-生物素/GTCCCT GTT CGG GCG CCA-3’；47nt RNA模板，5’-GGG UCU CUC UGGUUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3’。生物素化的DNA引物獲自美國(guó)集成DNA技術(shù)公司(Integrated DNATechnologies Inc.)，并且RNA模板由賽默飛世爾公司(Dharmacon)合成。DNA聚合酶分析(終體積50μL)包含32nM生物素化的DNA引物、64nMRNA底物、dGTP、dCTP、dTTP(每種5μM)、103nM[3H]-dATP(比活性＝29μCi/mmol)，在45mM Tris-HCl(pH 8.0)、45mM NaCl、2.7mMMg(CH3COO)2、0.045％Triton X-100w/v、0.9mM EDTA中。反應(yīng)物包含5μL在100％DMSO中的系列化合物稀釋液，用于IC50測(cè)定，并且DMSO的終濃度為10％。通過(guò)加入30μLHIV-RT酶(終濃度1-3nM)啟動(dòng)反應(yīng)。調(diào)整蛋白質(zhì)濃度以得到線性產(chǎn)物形式，至少培養(yǎng)30分鐘。在30℃下培養(yǎng)30分鐘后，通過(guò)加入50μL的200mM EDTA(pH 8.0)和2mg/mL SA-PVTSPA珠(Amersham，RPNQ0009，在pH 8.0的20mM Tris-HCl、100mMEDTA和1％BSA中重構(gòu))使反應(yīng)猝滅。將該珠沉降過(guò)夜，并且在96孔臺(tái)式計(jì)數(shù)器(top counter)-NXT(Packard)中進(jìn)行SPA信號(hào)計(jì)數(shù)。應(yīng)用GraphPad進(jìn)行S形曲線回歸分析得到IC50值。代表性的值列于表II。

實(shí)施例12 抗病毒分析方法 應(yīng)用Pawls等人(J.Virol Methods 1988 20309-321)的修改方法評(píng)價(jià)抗-HIV抗病毒活性。該方法基于化合物保護(hù)HIV-感染的T類淋巴母細(xì)胞(MT4細(xì)胞)免于感染介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的能力。分析的終點(diǎn)計(jì)算為培養(yǎng)的細(xì)胞存活被保護(hù)50％處的化合物的濃度(‘50％抑制濃度’，IC50)。培養(yǎng)的細(xì)胞存活是通過(guò)吸取溶解的黃色3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)以及其還原為紫色的不可溶甲

鹽確定的。溶解后，應(yīng)用分光光度法測(cè)定甲

產(chǎn)物的量。
在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期制備MT4細(xì)胞并且總計(jì)2×106個(gè)細(xì)胞被HIV的HXB2-菌種感染，復(fù)數(shù)為在總體積為200-500微升之間每個(gè)細(xì)胞含0.0001個(gè)感染單元。將細(xì)胞與病毒在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)，然后除去病毒。然后將細(xì)胞用0.01M磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)洗滌，然后將其重新懸浮于培養(yǎng)基中，用于在具有試驗(yàn)化合物的系列稀釋液的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。所用的培養(yǎng)基是無(wú)酚紅的RPMI 1640，添加有青霉素、鏈霉素、L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(GM10)。
將試驗(yàn)化合物制備為2mM二甲亞砜(DMSO)溶液。然后，一式四份，在GM10中制備兩倍系列稀釋液并且將50微升量置于96孔板中，最終納摩爾濃度范圍為625-1.22。然后在每孔中加入50微升GM10和3.5×104個(gè)感染的細(xì)胞。同樣制備不含細(xì)胞的對(duì)照培養(yǎng)基(空白)、含未感染的細(xì)胞的培養(yǎng)基(100％存活；一式四份)和含感染的細(xì)胞而不含化合物的培養(yǎng)基(總病毒介導(dǎo)的細(xì)胞死亡；一式四份)。然后將培養(yǎng)基在37℃下在5％在空氣中的CO2的濕潤(rùn)氣氛中培養(yǎng)5天。
在0.01M磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)中制備新鮮的5mg/mL MTT溶液，并且將20微升加入至每份培養(yǎng)基中。將培養(yǎng)基如上述進(jìn)一步培養(yǎng)2小時(shí)。然后通過(guò)上下吸液混合并且加入170微升在酸化的異丙醇中的TritonX-100(10％v/v Triton X-100，在濃HCl和異丙醇1∶250混合物中)。當(dāng)甲

沉淀通過(guò)進(jìn)一步混合完全溶解時(shí)，在540nm和690nm波長(zhǎng)處測(cè)量培養(yǎng)基的吸光度(OD)(690nm讀數(shù)用作孔間人工假象的空白)。然后，從以下等式計(jì)算每份處理的培養(yǎng)基的保護(hù)百分比
IC50可以從保護(hù)百分比相對(duì)于log10藥物濃度作圖的圖上的點(diǎn)獲得。代表性的值列于表III。

實(shí)施例13 用于經(jīng)多種途徑施用的目標(biāo)化合物的藥物組合物如本實(shí)施例中所述進(jìn)行制備。
用于口服施用的組合物(A)
將各成分混合并且裝入膠囊中，每個(gè)膠囊包含約100mg；一個(gè)膠囊大約含有每日總劑量。
用于口服施用的組合物(B)
將各成分混合，并且應(yīng)用溶劑、例如甲醇制粒。然后將制劑干燥，并且用適合的壓片機(jī)制成片劑(包含約20mg活性化合物)。
用于口服施用的組合物(C)
將各成分混合以形成用于口服施用的混懸劑。
在前述說(shuō)明書(shū)或隨后的權(quán)利要求中所公開(kāi)的、以其具體形式所表達(dá)的或者以實(shí)施所公開(kāi)功能的方法、達(dá)到所公開(kāi)結(jié)果的方法或過(guò)程所表達(dá)的特征適當(dāng)可以分別或者以這些特征的任意組合用于實(shí)現(xiàn)不同形式的本發(fā)明。
為了使前述發(fā)明清楚和可以理解，已經(jīng)通過(guò)說(shuō)明和舉例對(duì)其做了某些詳細(xì)描述。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)實(shí)施多種變化和變通。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，上述說(shuō)明書(shū)旨在用于舉例說(shuō)明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)參考上述說(shuō)明書(shū)來(lái)確定，而應(yīng)當(dāng)參考隨后所附的權(quán)利要求以及該權(quán)利要求所賦予的等同物的全部范圍來(lái)確定。
在本申請(qǐng)中所引用的所有專利、公布的申請(qǐng)和科學(xué)文獻(xiàn)確立了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)并且以如各專利、公布的申請(qǐng)和科學(xué)文獻(xiàn)分別被指定那樣全文引入本文作為參考并用于所有目的。本文引用的參考文獻(xiàn)與本說(shuō)明書(shū)的特別教導(dǎo)之間任何相矛盾的地方以后一種方法解決。類似地，本領(lǐng)域理解的詞或術(shù)語(yǔ)的定義與本說(shuō)明書(shū)中特別教導(dǎo)的詞或術(shù)語(yǔ)的定義之間任何相矛盾的地方以后一種方法解決。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
其中
X是CH2或NH；
Y是CH2或O，條件是X或Y中至少一個(gè)是CH2；并且進(jìn)一步的條件是當(dāng)X1是CH時(shí)，或者(i)R1是OAr或C(＝O)Ar，或者(ii)X是NH；
X1是N或CH；
R1是C(＝O)Ar、OAr、氟或氫；
R2是OAr、氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；
R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；
Ra是氫；CH2OH；CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5；CH2OC(＝O)C1-6烷基；或CH2OC(＝O)CHRbNH2，其中Rb是苯基或C1-6低級(jí)烷基；
Ar是被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或氟，并且R2是OAr。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中
R1是氟；
R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；并且
R4和Ra是氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中
Ar是式(i)基團(tuán)
R5是氰基；并且
R6是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X1是N，X是CH2并且Y是CH2或O。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是O。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是CH2。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中Y是CH2，并且X是NH。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中X1是CH，并且X是NH。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中
X1是N；
X是CH2；
Y是CH2或O；
R1是氟；
R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；并且
R4是氫；
Ar是式(i)基團(tuán)
R5是氰基；
R6是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基；并且
Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中
R1和R4是氟；
R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5環(huán)烷基；并且
Ra是氫或CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中
X1是N；
X是CH2；
Y是CH2或O；
Ar是式(i)基團(tuán)
R5是氰基；并且
R6是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Ra是氫。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式I，其中R1是OAr，并且R2、R3和R4獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中
R4是氫；
Ra是CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH，其中n是2至5，或者氫；
Ar是式(i)基團(tuán)
R5是氰基；并且R6是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ra是氫。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中X1是N。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中X1是CH。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C(＝O)Ar，并且R2和R3獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-6烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中
Ra是氫；
Ar是式(i)基團(tuán)
R5是氰基；并且
R6是鹵素、氰基或C1-6鹵烷基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R2是鹵素，并且R3是鹵素或C1-6烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中X1是N。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中X1是CH。
24.權(quán)利要求1至23中任意一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
25.權(quán)利要求1至23中任意一項(xiàng)的化合物，其用作治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的藥物。
26.權(quán)利要求1至23中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療HIV-1感染或預(yù)防HIV-1感染或者治療AIDS或ARC的藥物中的用途。
27.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至23中任意一項(xiàng)的化合物和至少一種載體、賦形劑或稀釋劑。
28.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Ra、X、X1和Y如本文中定義的，其抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，并且提供了預(yù)防和治療HIV-1感染的方法和治療AIDS和/或ARC的方法。本發(fā)明還涉及包含式I化合物的組合物，其用于預(yù)防和治療HIV-1感染以及治療AIDS和/或ARC。
文檔編號(hào)A61P31/18GK101679414SQ200880011097
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日
發(fā)明者R·J·比萊多, W·S·帕爾默, Z·K·斯威尼, J·吳 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司