專利名稱：取代的芳基*唑和它們的應(yīng)用的制作方法
取代的芳基噁唑和它們的應(yīng)用本申請涉及新的取代的芳基噁唑衍生物，它們的制備方法，它們對于治療和/或 預(yù)防疾病的應(yīng)用和它們對于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，優(yōu)選對于治療和/或預(yù)防心血 管病和代謝疾病的藥物的應(yīng)用。腺苷，一種嘌呤核苷，存在于所有的細胞中和通過大量生理學和病理生理學刺激 釋放。腺苷作為在腺苷5'-單磷酸酯(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸降解期間的中間體胞內(nèi) 形成，但是它可以由細胞釋放，無論在哪種情況下它通過與特定的受體結(jié)合作為象荷爾蒙 的物質(zhì)或者神經(jīng)遞質(zhì)起作用。在含氧量正常的條件下，在細胞間隙中游離的腺苷的濃度是非常低的。然而，在局 部缺血或者含氧量低的條件下，在受影響的臟器中腺苷的細胞外的濃度顯著增加。因此，已 知，例如，腺苷抑制血小板凝聚并且增加對冠狀動脈的供血。此外，它對血壓，對心率，對神 經(jīng)遞質(zhì)的釋放和對淋巴細胞分化起作用。在脂肪細胞中，腺苷能抑制脂解，因此降低血中游 離脂肪酸和甘油三酯的濃度。腺苷的這些作用的目的是增加受影響臟器的供氧和/或減少這些臟器的代謝作 用以便調(diào)整在局部缺血或者含氧量低的條件下臟器的代謝到臟器的供血。腺苷的作用通過特定的受體調(diào)節(jié)。迄今為止，亞型Al，A2a, A2b和A3是已知的。 根據(jù)本發(fā)明，“腺苷_受體_選擇性的配體”是選擇性地與一種或者多種腺苷受體的亞型結(jié) 合的物質(zhì)，因此或者模仿腺苷的作用(腺苷激動劑)或者阻遏它的作用(腺苷拮抗劑)。這些腺苷受體的作用通過信使cAMP胞內(nèi)調(diào)節(jié)。在腺苷與A2a或者A2b受體結(jié)合 的情況下，胞內(nèi)cAMP通過與結(jié)合膜的腺苷酸環(huán)化酶的激活增加，而通過抑制腺苷酸環(huán)化酶 腺苷與A1或者A3受體的結(jié)合導致胞內(nèi)cAMP濃度的減少。在心血管系統(tǒng)中，腺苷受體的激活的主要的結(jié)果是心動過緩，通過A1受體的心 抗缺血的減弱收縮和保護(“預(yù)適應(yīng)”)，通過A2a和A2b受體的血管的擴張和通過A2b受 體成纖維細胞和平滑肌細胞增殖的抑制。在A1激動劑(優(yōu)選通過&蛋白偶聯(lián))情況下，觀察到胞內(nèi)cAMP濃度的減少(優(yōu) 選通過毛喉素腺苷酸環(huán)化酶的直接預(yù)刺激后)。相應(yīng)地，A2a和A2b激動劑(優(yōu)選通過&蛋 白偶聯(lián))導致細胞中cAMP濃度的增加和A2a和A2b拮抗劑導致細胞中cAMP濃度的減少。 在A2受體情況下，通過毛喉素腺苷酸環(huán)化酶直接預(yù)刺激無益。在人類中，通過特定的A1激動劑A1受體的激活導致依賴速率的心率的降低，對血 壓沒有任何影響。因此，選擇性的A1激動劑可尤其對于治療心絞痛和心房纖維性顫動適
口 o通過腺苷或者特定的A2b激動劑A2b受體的激活，通過血管的擴張，導致血壓的降 低。血壓的降低伴隨有反射性的心率增加。增加的心率可以通過使用特定的A1激動劑激 活A(yù)1受體降低。選擇性的Al/A2b激動劑對血管系統(tǒng)和心率的聯(lián)合作用因此導致全身血壓降低， 沒有相關(guān)的心率增加。例如對于治療人類中的高血壓可以使用具有這種藥理學性質(zhì)的雙重 Al/A2b激動劑。
在脂肪細胞中，Al和A2b受體的激活導致脂解的抑制。因此，Al和Al/A2b激動劑 對脂類代謝的選擇性或者聯(lián)合作用導致游離脂肪酸和甘油三酯的降低。這樣，在遭受新陳 代謝的病人中和在糖尿病患者中，降低的脂質(zhì)導致較低的胰島素抵抗力和改善的癥狀。上面提到的受體選擇性可以通過該物質(zhì)對細胞系的作用測定，該細胞系，用相應(yīng) cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染后，表達所討論的受體亞型[參見出版物M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A.Jacobson, G. L. Stiles,"Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Aladenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directedmutagenesis，，，J. Biol. Chem. 267(1992)，10764-10770 頁，其公開在此全部 插入作為參考]。該物質(zhì)對這種細胞系的作用可以通過生化測定胞內(nèi)信使cAMP監(jiān)控[看到出 版物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, “Comparative pharmacology of humanadenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptorsin CHO cells ‘‘， Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998)，1-9頁，其公開在此全部插入作為參考]。由現(xiàn)有技術(shù)已知的“腺苷_受體_特定的”配體主要是基于天然的腺苷的衍生 物[S.-A. Poulsen 禾口 R. J. Quinn, "Adenosine receptors :Newopportunities for future drugs",Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998)，619—641 頁]。然而，具有這類結(jié) 構(gòu)的腺苷配體中的大多數(shù)具有它們的作用不是真正地受體_特定的，它們的活性小于天然 的腺苷的活性或者它們口服后僅僅具有非常弱的活性的缺點。因此，它們主要僅僅用于實 驗?zāi)康?。WO 01/25210, WO 02/070484和WO 02/070485公開了作為腺苷受體配體用于治療 病癥的取代的2-硫代-或者2-氧基-3，5-二氰基-4-苯基-6-氨基吡啶。WO 03/053441 具體描述了作為腺苷Al受體的選擇性配體的特別取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-苯 基-6-氨基吡啶，和WO 2006/027142要求保護作為雙重腺苷Al/A2b激動劑用于治療高血 壓和其它的心血管病癥的取代的苯基氨基噻唑衍生物。然而，人們發(fā)現(xiàn)這些化合物的一些 具有缺點，這些缺點相對它們的物理化學性質(zhì)，例如它們的溶解性和/或成配方能力，或者 相對它們的體內(nèi)性質(zhì)，例如它們的藥效動力學性狀，它們的劑量-活性關(guān)系和/或它們的代 謝途徑。此外，WO 01/62233公開了多種吡啶和嘧啶衍生物和它們作為腺苷受體調(diào)質(zhì)的應(yīng) 用。在EP 1 302 463-A1中要求保護作為依賴鈣的鉀通道開啟工具用于治療泌尿疾病的取 代的3，5- 二氰基吡啶。WO 2004/054505要求保護作為MK 2抑制劑用于治療TNFa-調(diào)節(jié)的 病癥的氨基氰基吡啶衍生物的應(yīng)用。在US 2005/0182105中描述了作為雄激素受體調(diào)質(zhì)的 4-芳基_或者4-雜芳基-取代的氨基氰基吡啶的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其作為腺苷Al受體的選擇性的激動劑或者作 為腺苷Al和A2b受體的選擇性的雙重激動劑并且其本身適于治療和/或預(yù)防特別是心血 管疾病，例如高血壓，心絞痛，心肌梗死，心力衰竭和心房纖維性顫動，新陳代謝的綜合征， 糖尿病和異常脂肪血癥和適于在移植和外科手術(shù)期間保護臟器，和其另外與由現(xiàn)有技術(shù)已 知的化合物相比具有改進的治療性質(zhì)。本發(fā)明提供了具有下式(I)的化合物
權(quán)利要求
具有下式(I)的化合物其中A代表O或者S，R1代表氫或者(C1 C4) 烷基，R2代表氫或者可以被羥基，(C1 C4) 烷氧基或者最高被氟三次取代的(C1 C4) 烷基或者R1和R2彼此連接和連同它們連接的碳原子形成環(huán)丙烷或者環(huán)丁烷環(huán)，R3代表氫，鹵素或者(C1 C4) 烷基，R4和R5是相同的或者不同的并且彼此獨立地代表氫或者可以被相同的或者不同的選自以下的取代基一 或者二取代的(C1 C6) 烷基羥基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，一 (C1 C4) 烷基氨基，二 (C1 C4) 烷基氨基，羧基，(C1 C4) 烷氧基羰基和4 ～7 元雜環(huán)，其中提到的雜環(huán)包含一個或者兩個選自N，O和S的環(huán)雜原子并且對它說來可以被相同的或者不同的選自以下的取代基一 或者二取代(C1 C4) 烷基，羥基，氧代和(C1 C4) 烷氧基，或者R4和R5連同它們連接的氮原子形成4 ～7 元雜環(huán)，其包含進一步的選自N，O和S的環(huán)雜原子并且其可以被相同的或者不同的選自以下的取代基一 或者二取代(C1 C4) 烷基，羥基，氧代和(C1 C4) 烷氧基，和(i)R6代表(C6 C10) 芳基或者具有最高三個選自N，O和S的環(huán)雜原子的5 ～10 元雜芳基，該基團可以在每一種情況下被相同的或者不同的選自以下的取代基一 三取代鹵素，硝基，氰基，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，羥基，(C1 C4) 烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一 (C1 C4) 烷基氨基羰基，(C1 C4) 烷氧基羰基和羧基，和R7代表氫，氟，氯，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基羰基，羧基或者苯基，其中(C1 C4) 烷基可以被羥基或者(C1 C4) 烷氧基取代和苯基可以被鹵素，氰基，(C1 C4) 烷基或者三氟甲基取代，或者(ii)R6代表氫或者(C1 C4) 烷基和R7代表苯基或者具有最高兩個選自N，O和S的環(huán)雜原子的5 或者6 元雜芳基，該基團可以在每一種情況下被相同的或者不同的選自以下的取代基一 或者二取代鹵素，氰基，(C1 C4) 烷基和三氟甲基，或者它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。FPA00001009034000011.tif
2.權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其中 A代表0或者S，R1代表氫或者甲基，R2代表氧，甲基，羥基甲基，甲氧基甲基或者三氟甲基， R3代表氫，氟或者甲基，R4代表氫或者可以被相同的或者不同的選自羥基，(C1-C4)-烷氧基，氨基， 一 -(C1-C4)-烷基氨基，二 - (C1-C4)-烷基氨基，羧基和4- 6-元雜環(huán)的取代基一-或者二 取代的(C1-C4)-烷基，其中提到的雜環(huán)包含一個或者兩個選自N和0的環(huán)雜原子并且對它說來可以被相同的 或者不同的選自甲基，羥基和甲氧基的取代基一 _或者二取代， R5代表氫或者甲基， 或者R4和R5連同它們連接的氮原子形成4- 6-元雜環(huán)，其可以包含進一步的選自N禾口 0 的環(huán)雜原子并且其可以被相同的或者不同的選自以下的取代基一-或者二取代甲基，羥 基和甲氧基， 和⑴R6代表苯基，吡啶基或者噻吩基，其可以在每一種情況下被相同的或者不同的選自以 下的取代基一一三取代氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲氧 基，一 -(C1-C4)-烷基氨基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基和羧基， 禾口R7代表氫，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基羰基，羧基或者可以被氟或者氯取 代的苯基， 或者( ) R6代表氫， 禾口R7代表可以被相同的或者不同的選自以下的取代基一-或者二取代的苯基氟，氯，氰 基，甲基和三氟甲基，和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或者2的具有式(I)的化合物，其中 A代表0或者S，R1代表氫或者甲基，R2代表氫，甲基，羥基甲基或者三氟甲基，R3代表氫或者氟，R4代表氫或者可以被相同的或者不同的選自羥基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基 氨基和二乙基氨基的取代基一-或者二取代的(C1-C4)-烷基， R5代表氫或者甲基， 或者R4和R5連同它們連接的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷子基，吡咯烷子基或者哌啶子基環(huán)，其 中每個可以被羥基取代，或者形成嗎啉代環(huán)，R6代表苯基或者噻吩基，其在每一種情況下可以被相同的或者不同的選自以下的取代 基一 _或者二取代氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和羧基， 禾口R7代表氧，甲基，三氟甲基，甲氧基羰基或者羧基， 和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
4.制備在權(quán)利要求1-3任何一項中定義的具有下式(I)的化合物的方法，其特征在于 具有下式(II)的化合物
5.在權(quán)利要求1-3任何一項中定義的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。
6.在權(quán)利要求1-3任何一項中定義的化合物對于制備用于治療和/或預(yù)防高血壓，冠 心病，急性冠狀動脈綜合征，心絞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纖顫的藥物的應(yīng)用。
7.在權(quán)利要求1-3任何一項中定義的化合物對于制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病，新 陳代謝綜合征和異常脂肪血癥的藥物的應(yīng)用。
8.包含與一種或者多種惰性的、無毒的、藥學合適的助劑結(jié)合的在權(quán)利要求1-3任何 一項中定義的化合物的藥物。
9.包含在權(quán)利要求1-3任何一項中定義的化合物的藥物，該化合物與一種或者多種選 自以下的進一步的活性化合物結(jié)合改進脂類代謝的活性化合物，抗糖尿病藥，抗高血壓藥 和抗血栓藥。
10.權(quán)利要求8或者9的藥物，用于治療和/或預(yù)防高血壓，冠心病，急性冠狀動脈綜合 征，心絞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纖顫。
11.權(quán)利要求8或者9的藥物，用于治療和/或預(yù)防糖尿病，新陳代謝綜合征和異常脂肪血癥。
12.使用有效量的至少一種在權(quán)利要求1-3任何一項中定義的化合物或者在權(quán)利要求 8-10任何一項中定義的藥物治療和/或預(yù)防在人和動物中的高血壓，冠心病，急性冠狀動 脈綜合征，心絞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纖顫的方法。
13.使用有效量的至少一種在權(quán)利要求1-3任何一項中定義的化合物或者在權(quán)利要求 8，9和11任何一項中定義的藥物治療和/或預(yù)防在人和動物中的糖尿病，新陳代謝綜合征 和異常脂肪血癥的方法。
全文摘要
本申請涉及新的取代的芳基噁唑衍生物，它們的制備方法，它們對于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和它們對于制備用于治療和/或預(yù)防疾病，優(yōu)選對于治療和/或預(yù)防心血管病和代謝疾病的藥物的應(yīng)用。
文檔編號C07D413/12GK101939317SQ200880100206
公開日2011年1月5日 申請日期2008年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月27日
發(fā)明者A·瓦卡洛波洛斯, B·阿雷特-科珀, D·朗, D·梅博姆, F·塞斯梅爾, J·科德尼奇, K·滋梅曼恩, P·內(nèi)爾, W·赫斯奇 申請人:拜耳先靈制藥股份公司