專利名稱：：新的雜環(huán)基化合物和它們作為趨化因子拮抗劑的用途的制作方法新的雜環(huán)基化合物和它們作為趨化因子拮抗劑的用途本發(fā)明涉及式(I)的新的雜環(huán)基化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中A是芳基或雜芳基，所述芳基和所述雜芳基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、芐氧基、雜芳基-c卜6烷氧基、(V6烷基、C卜6烷氧基和鹵代(V6烷氧基的取代基取代，或者所述芳基和所述雜芳基任選被C卜6亞烷基二氧基取代；X是-N(R1)(R2)或-N+(R1)(R2)(R11);R1和R2獨(dú)立地是氫、C卜6烷基、C3—6鏈烯基、C3—6炔基、羥基C2—6烷基、(V6烷氧基C2—6烷基、。3—7環(huán)烷基、。3—7環(huán)烷基C卜6烷基、。7—10二環(huán)烷基、苯基C卜3烷基、雜芳基C卜3烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基c卜6烷基，其中所述c3—7環(huán)烷基和所述c3—7環(huán)烷基(V6烷基中的環(huán)烷基、所述苯基c卜3烷基中的苯基、所述雜芳基cv3烷基中的雜芳基以及所述雜環(huán)基和所述雜環(huán)基c卜6烷基中的雜環(huán)基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代的雜環(huán)基，由R1和R2形成的所述雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一任選被羰基替換；和/或由R1和R2形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一可以是另一個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子，所述另一個(gè)環(huán)是C3—7環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述另一個(gè)環(huán)的1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替換，所述另一個(gè)環(huán)任選被C卜6烷基取代；R3和R4獨(dú)立地是氫、羥基、C卜6烷基、(V6烷氧基、C3—7環(huán)烷基、C3—7環(huán)烷基C卜6烷基、(Ve烷氧基羰基、羧基、氨甲酰基、被C卜e烷基單取代或二取代的氨甲酰基、(Ve烷氧基羰基氧基、被(V6烷基單取代或二取代的氨基羰基氧基、羥基-c卜6烷基、(V6烷氧基-cv6烷基、鹵素或鹵代C卜e烷基；或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自4烷基、鹵代C卜4烷基和鹵素的取代基取代的C3—7環(huán)烷基或雜環(huán)基；Y是C(O)或S(0)2;R5和R6獨(dú)立地是氫、(V6烷基或C3—7環(huán)烷基，所述C卜6烷基和所述C3—7環(huán)烷基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自氨基、羥基、羧基、氨甲?；⒈籆卜e烷基單取代或二取代的氨甲?；虲卜6烷氧基羰基的取代基取代；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成C3—7環(huán)烷基或雜環(huán)基；R7、R8、R9和R1Q獨(dú)立地是氫、C卜6烷基或C3—7環(huán)烷基，所述6烷基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代羥基、C卜e烷氧基、羧基、氨甲?；?、被C卜e烷基單取代或二取代的氨甲酰基和(Ve烷氧基羰基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C卜6烷基、鹵代C卜6烷基、C卜6烷氧基和鹵代C卜6烷氧基的取代基取代；R"是C卜6烷基；Rd是羥基、氰基、NRaRb、鹵素、(V6烷基、鹵代(V6烷基、羥基C卜6烷基、C卜6烷氧基、(V6烷氧基(V6烷基丄3—7環(huán)烷基、(V6烷氧基幾基、酰基、-C(0)NRaRb、-NRa-C(0)-Rb、-NRa-C(0)-0Rb、-NRa-C(0)-NRb、-NRa-S02-Rb、-NRa-S02-NRbRc、-OC(0)NRaRb、_0C(0)0If、C卜6烷基磺?；?、(V6烷基亞磺?；?、C卜6烷硫基、苯基、苯基C卜3烷基、雜芳基、雜芳基C卜3烷基和雜環(huán)基，所述苯基和所述苯基C卜3烷基中的苯基、所述雜芳基和所述雜芳基(V3烷基中的雜芳基以及所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氰基、NRaRb、鹵素、C卜6烷基、鹵代C卜6烷基、羥基(V6烷基、(V6烷氧基羰基、酰基、-C(0)NRaRb、-NRa-C(0)-Rb、_NRa_C(0)_0Rb、_NRa_C(0)_NRb、-NRa-S02-Rb、-NRa-S02-NRbRc、-0C(0)NRaRb、-0C(0)0Ra、6烷基磺?；?、C卜6烷基亞磺?；?V6烷硫基的取代基取代，所述雜環(huán)基中的1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替換；Ra、Rb和Re獨(dú)立地是氫或(V6烷基；n是0至3的整數(shù)；m是0至3的整數(shù)；m+n是1至5的整數(shù)；或者其前藥或可藥用的鹽。此外，本發(fā)明還涉及用于制備上述化合物的方法和中間體、含有所述化合物的藥物制劑、所述化合物在制備藥物制劑中的用途。式(I)的化合物是CCR2受體(趨化因子受體2/單核細(xì)胞趨化蛋白1受體)拮抗劑，還是CCR5受體(趨化因子受體5)和/或CCR3受體(趨化因子受體3)拮抗劑。趨化因子是一類小的、分泌的促炎細(xì)胞因子，其作為白細(xì)胞的化學(xué)引誘物發(fā)揮作用。作為對(duì)炎性信號(hào)的響應(yīng)，它們促進(jìn)白細(xì)胞從血管床向周圍組織的運(yùn)輸。在趨化因子與受體(GPCR)結(jié)合后，通過引發(fā)涉及Ca-通量增加、cAMP產(chǎn)生的抑制、細(xì)胞骨架重排、整聯(lián)蛋白和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)過程的活化以及粘著蛋白表達(dá)增加的信號(hào)發(fā)放路徑開始趨化現(xiàn)象。認(rèn)為促炎趨化因子與動(dòng)脈粥樣硬化以及其它具有炎性組分的重要疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、移植物排斥以及在腎病和外周血管疾病中有特定顯著作用的缺血再灌注損傷的發(fā)生有關(guān)。認(rèn)為單核細(xì)胞趨化蛋白l是剌激的主要趨化因子，其通過單核細(xì)胞上和一些T淋巴細(xì)胞上的CCR2受體在這些疾病中介導(dǎo)炎性過程。此外，對(duì)MCP-1/CCR2與代謝綜合征發(fā)展為更嚴(yán)重的肥胖和糖尿病階段的相關(guān)性也有討論。CCR2還已經(jīng)通過其與CCR5(其作為病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的共同受體發(fā)揮作用)的雜二聚合而與HIV感染以及因此與自身免疫疾病過程相關(guān)。因此，CCR2能作為治療外周血管疾病的新藥劑、更特定地是用于治療患有危重肢體局部缺血的患者的新藥劑的靶標(biāo)。因此，開發(fā)用于該適應(yīng)癥的新的CCR2藥劑的研究結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)可以幫助動(dòng)脈粥樣硬化治療的后續(xù)發(fā)展。有大量來自wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景的MCP-1和CCR2ko小鼠的動(dòng)物模型的信息，表明MCP-1/CCR2路徑對(duì)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞募集而言以及對(duì)于內(nèi)膜增生和動(dòng)脈粥樣硬化損傷的形成和穩(wěn)定而言是至關(guān)重要的。此外，許多報(bào)導(dǎo)還描述了MCP-1/CCR2路徑在人損傷后(postinjury)中和在各種炎性過程(包括血管床中的炎性過程)中的相關(guān)性。本發(fā)明提供了式(I)的新化合物，其是CCR2受體拮抗劑，對(duì)CCR3和CCR5也具有一些拮抗劑活性。除非另有說明，否則給出的下列定義用于舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。術(shù)語"鹵素"或"鹵代"意指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯和氟。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"C卜6烷基"意指含有1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的單價(jià)烷基。該術(shù)語的進(jìn)一步實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更優(yōu)選C卜4烷基或C卜3烷基。術(shù)語"(Ve烷基"的含義與"C卜e烷基"相同，唯一不同之處是C2—6烷基含有2-6個(gè)碳原子。術(shù)語"羥基C卜6烷基"意指被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)羥基取代的C卜6烷基。術(shù)語"鹵代C卜6烷基"意指被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的鹵素原子取代的(V6烷基。術(shù)語"C卜2亞烷基"意指1至2個(gè)碳原子的線性飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"(V7環(huán)烷基"意指3至7個(gè)環(huán)碳的飽和單價(jià)單環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"(Vw二環(huán)烷基"意指具有兩個(gè)環(huán)、其中一個(gè)環(huán)的兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)碳原子是另一個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子的7至10個(gè)環(huán)碳的飽和的單價(jià)環(huán)烴基，例如二環(huán)[2.2.1]庚基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"C卜e烷氧基"意指R'-O-基團(tuán)，其中R'是C卜6院基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"鹵代(Ve烷氧基"意指被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)鹵素取代的(V6烷氧基。術(shù)語"C卜6亞烷基二氧基"意指-O-C卜6烷基-0-。優(yōu)選亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"(V6鏈烯基"意指含有3至6個(gè)碳原子的包含碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，條件是C3—6鏈烯基與分子其余部分的連接點(diǎn)的碳原子不通過碳_碳雙鍵與C3—6鏈烯基的另一個(gè)碳原子鍵合。C3—6鏈烯基的實(shí)例有2-丙烯基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"(Ve-炔基"意指含有3至6個(gè)碳原子的包含碳_碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，條件是C3—6炔基與分子其余部分的連接點(diǎn)的碳原子不是通過碳_碳三鍵與C3—6炔基的另一個(gè)碳原子相連。C3—6炔基的實(shí)例有2-丙炔基。術(shù)語"?；?意指R-C(0)-，其中R是C卜6烷基、鹵代C卜6烷基丄3—7環(huán)烷基或C3—7環(huán)院基C卜6院基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"雜環(huán)基"意指其中1至3個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、0和S(0)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子、其余環(huán)原子為C的4至9個(gè)環(huán)原子的非芳族的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"芳基"意指苯基或萘基。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合使用的術(shù)語"雜芳基"意指含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的環(huán)雜原子、其余環(huán)原子為C的5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)。術(shù)語"二環(huán)基團(tuán)"意指具有兩個(gè)環(huán)的基團(tuán)，其中一個(gè)環(huán)的兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)原子是另一個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子。術(shù)語"C卜6烷基磺?；?、"(V6烷基亞磺?；?和"C卜6烷硫基"分別意指C卜6烷基_S02_、c卜6焼基_so_禾口c卜6焼基_s_。上述給出了定義的化學(xué)基團(tuán)的優(yōu)選基團(tuán)是在實(shí)施例中具體舉例說明的那些。式(I)的化合物能形成可藥用的酸加成鹽。所述可藥用的鹽的實(shí)例有式(I)化合物與生理學(xué)相容的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸或磷酸形成的鹽或者與有機(jī)酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸等形成的鹽。術(shù)語"可藥用的鹽"是指這類鹽。"任選的"或"任選"意指隨后描述的時(shí)間或情況可以發(fā)生但不必需發(fā)生，該描述包括所述事物或情況發(fā)生的情形和所述事物或情況不發(fā)生的情形。例如，"任選被烷基取代的芳基"意指烷基可以存在，但不必需存在，該描述包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。"可藥用的賦形劑"意指用于制備藥用組合物的賦形劑，所述藥物組合物一般是安全的、無毒的，既沒有生物學(xué)上的、也沒有其它方面的不希望的性質(zhì)，包括獸醫(yī)用途以及人藥物用途可接受的賦形劑。在說明書和權(quán)利要求中使用的"可藥用的賦形劑"包括一種和一種以上這類賦形劑。具有相同分子式但是在性質(zhì)或它們的原子的鍵合順序或它們的原子的空間排列方面不同的化合物被稱作"異構(gòu)體"。在其原子的空間排列方面不同的異構(gòu)體被稱作"立體異構(gòu)體"。不互為鏡像的立體異構(gòu)體被稱作"非對(duì)映體"，彼此互為不可重疊鏡像的異構(gòu)體被稱作"對(duì)映體"。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如如果碳原子與四個(gè)不同的基團(tuán)鍵合，存在一對(duì)對(duì)映體是可能的。對(duì)映體能以其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型來表征，通過Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-順序規(guī)則來描述，或者通過分子旋轉(zhuǎn)極化光平面的方式來描述，稱為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物能以單獨(dú)的對(duì)映體形式或者以其混合物形式存在。含有相同比例的對(duì)映體的混合物被稱作"外消旋混合物"。式(I)的化合物能具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。除非另有說明，否則在說明書和權(quán)利要求中對(duì)具體化合物的描述或命名包括兩種單獨(dú)的對(duì)映體及其外消旋混合物或其它混合物，以及單獨(dú)的差向異構(gòu)體及其混合物。用于確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參見〃AdvancedOrganicChemistry"，第4版，J.March,JohnWileyandSons,紐約，1992的第四章中的討論)。盡管上面描述了本發(fā)明的最寬泛的定義，但是某些式(I)的化合物是優(yōu)選的。i)在式(I)的化合物中，A優(yōu)選是苯基或萘基，所述苯基和所述萘基任選被1至3個(gè)相同或不同的鹵素取代。A優(yōu)選是被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的鹵素原子取代的苯基。A更優(yōu)選是在苯基的3和4位被2個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的鹵素原子取代的苯基。A尤其是在苯基的3和4位被2個(gè)氯原子或1個(gè)氯原子和1個(gè)氟原子取代的苯基。ii)在式(I)的化合物中，X優(yōu)選是-N(R1)(R2)。更優(yōu)選地，X是-N(R1)(R2)，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被1至312個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代的雜環(huán)基，由R1和R2形成的所述雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一任選被羰基替換；和/或由R1和R2形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一可以是另一個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子，所述另一個(gè)環(huán)是C3—7環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述另一個(gè)環(huán)的1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替換，所述另一個(gè)環(huán)任選被C卜e烷基取代。由R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)基優(yōu)選是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、(V6烷基和羥基(V6烷基的取代基取代，和/或由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的環(huán)碳原子之一可以被C3—7環(huán)烷基環(huán)共更優(yōu)選地，由R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)基是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任選被羥基或羥甲基取代，和/或由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的環(huán)碳原子之一可以被環(huán)丙烷環(huán)共享。在式(I)的化合物中，尤其是(S)-2-羥甲基-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基或(S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基作為X是優(yōu)選的。iii)在式(I)的化合物中，m+n優(yōu)選是1、2或3的整數(shù)，更優(yōu)選是2。iv)在式(I)的化合物中，R3和RM尤選是氫，另一個(gè)是氫或羥基，更優(yōu)選R3和^均是氫。v)在式(I)的化合物中，優(yōu)選地，R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一個(gè)或兩個(gè)是C卜6烷基，其余的均是氫，更優(yōu)選地，R5和R6中的一個(gè)是氫或(V6烷基，另一個(gè)是氫，且R7、R8、R9和R1Q均是氫。進(jìn)一步更優(yōu)選地，R5和R6中的一個(gè)是甲基，另一個(gè)是氫，且R7、R8、R9和R1Q均是氫。vi)在式(I)的化合物中，Y優(yōu)選是C(O)。vii)在式(I)的化合物中，Y優(yōu)選是S(0)2。viii)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的化合物是式(I)的化合物，其是4-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)_丙烯酰基]-l-[3-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-l-基)-丙基]-哌嗪-2-酮、4-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)_丙烯?；鵠-l-[3-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3_甲基-哌嗪-2-酮、(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-l-[l，l-二氧代-2-(3-哌啶-l-基-丙基)-l-l-6-[1，2，5]硫雜二氮雜環(huán)己烷_5-基]-丙烯酮、4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]_1_[3-((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]_3-甲基-哌嗪-2-酮、4-[(E)-3-(3-氯_4_氟-苯基)-丙烯酰基]_1_[3-((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、(S)-4-[(E)-3-(3-氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3-((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、(S)-4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3-((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]_3-甲基-哌嗪-2-酮或(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基_1_(3_哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮。通用合成操作式(I)的化合物能通過本領(lǐng)域已知的或如下所述的方法或與其類似的方法制備。除非另有說明，否則R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、m和n如上文所述。原料可商購獲得或能通過本領(lǐng)域已知的方法制備。其中X是-N(R"(R2)且Y是C(O)的式(I)的化合物由式(la)表示。它們能任選通過在溶劑如甲醇中用其中X是溴或碘的R"-X烷基化而被轉(zhuǎn)化為其中X是-N+01)(R2)(R")且Y是C(O)的式(lb)的化合物，如流程圖l所述。類似地，其中X是-N(R"(R2)且Y是S(Oh的式(I)的化合物由式(Ic)表示，能任選被轉(zhuǎn)化為其中X是-N+(R1)(R2)(R11)且Y是S(0)2的式(Id)的化合物(流程圖1)。流程圖1在流程圖1中，A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定義。式(la)的化合物能如流程圖2中所示的那樣制備。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG是離去基團(tuán)如氯、溴、碘、或甲磺酰基氧基。在流程圖2的步驟a中，被保護(hù)的哌嗪酮1與烷基化劑2在堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃中在Ot:至IO(TC的溫度下反應(yīng)。在流程圖2的步驟b中，使用本領(lǐng)域已知的方法除去3的保護(hù)基團(tuán)，從而得到仲胺4。在PG是叔丁氧基羰基的情況下，合適的脫保護(hù)試劑和條件是強(qiáng)酸如鹽酸或三氟乙酸，在溶劑如1，4-二噁烷或二氯甲烷中，在室溫下或在低于室溫的溫度下。在PG是芐氧羰基的情況下，通過在1至100bar的壓力下在Ot:至10(TC的溫度下在溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中除去保護(hù)基團(tuán)。在流程圖2的步驟c中，仲胺4通過與肉桂酸衍生物5利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如使用偶聯(lián)試劑形成酰胺)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為通式(la)的化合物。該反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中、在ot:至80°C的溫度下、在存在或不存在堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、4_甲基嗎啉和/或4-(二甲氨基)吡啶的情況下進(jìn)行。通常所用的偶聯(lián)試劑是N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)_3-乙基_碳二亞胺鹽酸鹽、六氟_磷酸0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗、六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗和六氟磷酸溴_三_吡咯烷子基_轔?；蛘?，該反應(yīng)能分兩步進(jìn)行，包括首先形成5的酰基鹵化物衍生物，隨后在堿存在下與胺4進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。通常所用的用于形成酰氯的試劑是亞硫酰氯、五氯化磷、草酰氯或氰尿酰氯，反應(yīng)一般在不存在溶劑的情況下或在存在非質(zhì)子溶劑(la)[Y=C(O)(lc)[Y=S(0)2(lb)[Y=C(0)(ld)[Y=S(0)2如二氯甲烷、甲苯或丙酮的情況下進(jìn)行。能任選加入堿，例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺或4_甲基嗎啉，可以使用催化量的N，N-二甲基甲酰胺。能將得到的酰氯分離出來或者直接與胺4在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或丙酮中在堿存在下反應(yīng)。典型的堿是三乙胺、4_甲基嗎啉、妣啶、二異丙基乙基胺或4-(二甲氨基)吡啶或其混合物。流程圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在流程圖2中，A、R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,m和n如上文所定義。中間體3也能如流程圖3中所述的那樣合成。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)例如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG是離去基團(tuán)例如氯、溴、碘、或甲磺酰基氧基。在流程圖3的步驟a中，被保護(hù)的哌嗪酮1分別與烷基化劑6a、6b、或6c反應(yīng)，得到7a、7b和7c。該反應(yīng)以與流程圖2的步驟a類似的方式進(jìn)行。在流程圖3的步驟b中，將N-甲氧基-N-甲基酰胺7a通過與合適的試劑例如氫化鋰鋁反應(yīng)還原為醛8。該反應(yīng)在0°C以下的溫度下、優(yōu)選在約-301:下在溶劑如四氫呋喃或乙醚中進(jìn)行?；蛘?，醛8可以使用本領(lǐng)域已知的方法通過氧化由烯烴7b得到。優(yōu)選地，7b與高碘酸鈉在催化量的四氧化鋨存在下在溶劑如丙酮、叔丁醇、水或其混合物中在0°C至3(TC的溫度下反應(yīng)。或者，醛8可以以與流程圖11的步驟a和c類似的方式由芐基醚7c獲得。在流程圖3的步驟c中，將醛8使用本領(lǐng)域中公知的方法例如還原胺化通過與胺(II)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為3。該反應(yīng)使用合適的還原劑例如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼烷吡啶復(fù)合物在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物中在0t:至8(TC的溫度下進(jìn)行。流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在流程圖3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定義。中間體3也能如流程圖4中所述的那樣合成。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG1和LG2是離去基團(tuán)如氯、溴、碘、或甲磺酰基氧基。在流程圖4的步驟a中，被保護(hù)的哌嗪酮1與烷基化劑9反應(yīng)，得到10。該反應(yīng)以與流程圖2的步驟a類似的方式進(jìn)行。在流程圖4的步驟b中，中間體10與胺(II)反應(yīng)，得到3。該反應(yīng)在合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃中在堿例如碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺存在下在0-10(TC下進(jìn)行。任選地，在步驟b之前，在LG2是氯的情況下，中間體10可以通過與碘化鈉在丙酮或2-丁酮中優(yōu)選在溶劑的沸點(diǎn)溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碘化物(通式結(jié)構(gòu)10，其中LG2=碘)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在流程圖4中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定義。中間體7b也能如流程圖5中所述的那樣合成。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴，W是0H或鹵素，優(yōu)選氯或溴。在流程圖5的步驟a中，胺12與11如下進(jìn)行反應(yīng)在11是酰氯(W=氯或溴)的情況下，反應(yīng)在堿例如三乙胺存在下在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中在-78t:至25t:的溫度下進(jìn)行。在11是羧酸(W=啦的情況下，反應(yīng)以與流程圖2的步驟c類似的方式進(jìn)行。在流程圖5的步驟b中，鹵代乙酰胺13與氨基醇14進(jìn)行親核取代，得到15。該反應(yīng)在溶劑如丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中在堿例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或三乙胺存在下進(jìn)行。在流程圖5的步驟c中，使用本領(lǐng)域已知的方法用合適的保護(hù)基團(tuán)對(duì)仲胺15進(jìn)行保護(hù)。PG優(yōu)選是叔丁氧基羰基，15和16的轉(zhuǎn)化使用碳酸二叔丁酯在溶劑如二氯甲烷中任選在堿例如三乙胺的存在下在0-4(TC下進(jìn)行。在流程圖5的步驟d中，使用本領(lǐng)域公知的方法例如Mitsunobu反應(yīng)將S-羥基酰胺16環(huán)化為哌嗪酮7b。該反應(yīng)需要膦(優(yōu)選三苯膦)和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯)，在惰性溶劑例如四氫呋喃或甲苯中在Ot:至IO(TC的溫度下進(jìn)行。流程圖5R6R5R3R4167b在流程圖5中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定義。中間體7b也能如流程圖6所述的那樣合成。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG是離去基團(tuán)，優(yōu)選三氟甲磺?；趸蜾濉Ｔ诹鞒虉D6的步驟a中，胺12與羧酸17以與流程圖2的步驟c類似的方式反應(yīng)，得到18。在流程圖6的步驟b中，將酰胺18與乙烷衍生物19環(huán)化，得到7b。該反應(yīng)在惰性溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中在_20°〇至室溫的溫度下在堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下進(jìn)行。流程圖6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在流程圖6中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定義。中間體7b和7c也能如流程圖7中所述的那樣合成。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)例如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴。在流程圖7的步驟a中，使用本領(lǐng)域已知的方法將氨基醇20分別與鹵代物21a或21b通過親核取代進(jìn)行反應(yīng)，得到仲胺22a和22b。例如，該反應(yīng)在溶劑如甲醇、乙醇或乙腈中在2(TC至溶劑沸點(diǎn)的溫度下在堿例如碳酸氫鉀、碳酸鉀的存在下任選在碘化鈉的存在下進(jìn)行。在流程圖7的步驟b中，以與流程圖2的步驟c類似的方式將仲胺22a或22b分別與被叔丁氧基羰基-(Boc-)保護(hù)的氨基酸23偶聯(lián)，生成酰胺24a和24b。在流程圖7的步驟c中，除去氨基酸酰胺24a或24b的氨基甲酸叔丁酯保護(hù)基團(tuán)，分別得到25a和25b。合適的脫保護(hù)試劑和條件是強(qiáng)酸如氯化氫或三氟乙酸，在溶劑如1，4-二噁烷或二氯甲烷中，在室溫下或者在低于室溫的溫度下。在流程圖7的步驟d中，以與流程圖5的步驟d類似的方式將N-(羥基乙基)-氨基乙酰胺25a或25b分別環(huán)化為哌嗪酮26a和26b?；蛘?，在R10#H的情況下，也可以通過以下方法由25a或25b分別獲得哌嗪酮26a和26b:(i)以與流程圖11的步驟c類似的方式將醇基團(tuán)氧化，和(ii)隨后用在三氟乙酸中的三乙基硅烷在溶劑如二氯甲烷中在約ot:下對(duì)醛或半縮醛胺中間體進(jìn)行還原，同時(shí)除去氨基甲酸叔丁酯基團(tuán)。在流程圖7的步驟e中，使用本領(lǐng)域已知的方法和試劑將哌嗪酮26a或26b分別轉(zhuǎn)化為N-被保護(hù)的衍生物7b和7c。在PG是叔丁氧基羰基的情況下，使用碳酸二叔丁酯在溶劑如二氯甲烷中任選在堿例如三乙胺存在下在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。在PG是芐氧羰基的情況下，使用氯甲酸芐基酯和堿例如碳酸氫鈉或三乙胺在溶劑如丙酮、水、四氫呋喃、甲醇或其混合物中在0-3(TC下進(jìn)行反應(yīng)。流程圖7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>7b[Z=CH=CH27c[Z=CH2OCH2Ph]在流程圖7中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如上文所定義。其中RS是OH、W是H且m是l的通式(la)的化合物由式(Ie)表示?；衔?Ie)能如流程圖8中所述的那樣合成。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴。在流程圖8的步驟a中，將哌嗪酮1用鹵代烷基_環(huán)氧乙烷27烷基化，得到28。該反應(yīng)以與流程圖2的步驟a類似的方式進(jìn)行。在流程圖8的步驟b中，環(huán)氧化物28與胺(II)反應(yīng)，生成氨基醇29。該反應(yīng)在溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中在堿例如碳酸鉀或碳酸銫存在下在0-5(TC下進(jìn)行。由式29的化合物制備通式Ie的酰胺按照與由中間體4制備Ia(流程圖2，步驟b和c)中所述的合成路線相同的合成路線來進(jìn)行。流程圖8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>應(yīng)，得到化合物(Ia)。或者，可以以與流程圖2的步驟a類似的方式將酰胺中間體33通過與烷基化劑2反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為(la)。流程圖10A.OOHR10、R9步驟3233LG'步驟b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>34a[Z=CON(Me)(OMe)]34b[Z=CH=CH235(la)在流程圖10中，A、R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,m和n如上文所定義。中間體35也能如流程圖11中所述的那樣合成。在流程圖11的步驟a中，使用本領(lǐng)域已知的方法例如催化氫化將26b的節(jié)基醚基團(tuán)裂解，得到醇36。例如，該反應(yīng)在合適的溶劑例如甲醇或乙醇中在0t:至15(TC的溫度下在壓力為lbar和100bar的氫氣氛下在合適的催化劑例如在活性炭上的鈀存在下進(jìn)行。在流程圖11的步驟b中，以與流程圖2的步驟c類似的方式將胺36與肉桂酸衍生物5反應(yīng)，得到酰胺37。在流程圖11的步驟c中，使用本領(lǐng)域已知的試劑和方法將醇37氧化為醛35。例如，用次氯酸鈉在水和二氯甲烷的雙相混合物中在碳酸氫鈉以及催化量的溴化鉀和l-氧化-2，2，6，6-四甲基哌啶游離基的存在下在ot:至25t:的溫度下進(jìn)行該氧化反應(yīng)?；蛘?，也可以用催化量的過釕酸四丙基銨在化學(xué)計(jì)量的輔助氧化劑如4-甲基嗎啉-4-氧化物和分子篩的存在下在ot:至4(TC的溫度下在溶劑如二氯甲烷、乙腈或其混合物中進(jìn)行該氧化反應(yīng)?；蛘撸材苁褂没诙谆鶃嗧康脑噭┤缍谆鶃嗧縚草酰氯或二甲基亞砜_三氟乙酸酸酐在溶劑如二氯甲烷中在低于ot:、通常-781:至-e(TC的溫度下進(jìn)行。流程圖11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在流程圖11中，A、R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,m和n如上文所定義。式(Ic)的化合物可以如流程圖12所示的那樣制備。PG是合適的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或芐氧羰基，LG、LG1和LG2是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴。在流程圖12的步驟a中，以與流程圖2的步驟c類似的方式將肉桂酸5與被叔丁氧基羰基_保護(hù)的1，2_二氨基乙烷衍生物38偶聯(lián)，得到酰胺39。在流程圖12的步驟b中，除去39的氨基甲酸叔丁酯保護(hù)基團(tuán)，得到40。該反應(yīng)以與流程圖7的步驟c類似的方式進(jìn)行。在流程圖12的步驟c中，將胺40和磺酰氯41在堿例如三乙胺的存在下在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中在室溫下或在低于室溫的溫度下反應(yīng)，得到磺酰胺42。在流程圖12的步驟d中，將鹵代甲基_磺酰胺42用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中在0-6(TC下處理。該反應(yīng)生成了1，1-二氧代-[l，2，5]-硫雜二氮雜環(huán)己烷衍生物43。在流程圖12的步驟e中，將中間體43用構(gòu)建模塊2烷基化，得到(Ic)。該反應(yīng)在堿例如氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀或碳酸銫的存在下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氫呋喃中在20-10(TC下進(jìn)行。流程圖12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(lc)在流程圖12中，A、R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R,m和n如上文所定義.式(II)的胺是可商購獲得的或能如實(shí)驗(yàn)部分所述的那樣合成。更具體地，(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛-4-醇(44)能如流程圖13中所述的那樣制備。Ra是節(jié)基、烯丙基或低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，優(yōu)選叔丁基。1^=叔丁基的烯丙醇45的合成在文獻(xiàn)中有描述。在流程圖13的步驟a中，將烯丙醇45環(huán)丙烷化，得到4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛烷-l-甲酸酯46。該轉(zhuǎn)化例如使用卡賓體(通過用二乙基鋅處理二碘甲烷或氯碘甲烷得到)在惰性溶劑如甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚中在ot:至溶劑沸點(diǎn)的溫度下完成。優(yōu)選的條件包括使用二碘甲烷，在惰性溶劑如甲苯或二氯甲烷、優(yōu)選甲苯中。該反應(yīng)優(yōu)選在1(rc至5(rc、更優(yōu)選2(rc至3(rc、甚至更優(yōu)選2(rc至25。c下進(jìn)行。多種加入順序均是可能的，例如向烯丙醇和二碘甲烷的混合物中加入二乙基鋅，或者向預(yù)先形成的鋅卡賓體(通過二乙基鋅與例如二碘甲烷反應(yīng)獲得)中加入醇。由于已知的這些試劑的熱不穩(wěn)定性和這類混合行為失控的風(fēng)險(xiǎn)，后者不是有利的。優(yōu)選的加入方式是，將二碘甲烷加入到預(yù)先形成的二乙基鋅和烯丙醇的混合物中。該加入通常歷經(jīng)2-3小時(shí)進(jìn)行，從而使得很好地控制反應(yīng)的放熱。在適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)條件后，也能將該反應(yīng)轉(zhuǎn)換為連續(xù)方式。優(yōu)選的化學(xué)計(jì)量是每當(dāng)量烯丙醇使用2當(dāng)量二乙基鋅和3當(dāng)量二碘甲烷，但不嚴(yán)格局限于這些值。在環(huán)丙烷化完成后，可以將反應(yīng)混合物用羧酸、優(yōu)選2-乙基己酸淬滅，然后進(jìn)行后處理，或者也能將反應(yīng)混合物直接進(jìn)行水性后處理。在流程圖13的步驟b中，使用本領(lǐng)域已知的方法和試劑將醇46氧化為酮47。例如，該氧化反應(yīng)用次氯酸鈉在水和二氯甲烷的兩相混合物中在碳酸氫鈉以及催化量的溴化鈉或溴化鉀和1-氧化_2，2，6，6-四甲基哌啶游離基的存在下在0"至25t:的溫度下進(jìn)行?；蛘?，該氧化反應(yīng)可以使用催化量的過釕酸四丙基銨在化學(xué)計(jì)量的輔助氧化劑如4-甲基嗎啉-4-氧化物和分子篩的存在下在0t:至4(TC的溫度下在溶劑如二氯甲烷、乙腈或其混合物中進(jìn)行?；蛘?，能使用基于二甲基亞砜的試劑例如二甲基亞砜-草酰氯或二甲基亞砜-三氟乙酸酸酐在有機(jī)堿如三乙胺的存在下在溶劑如二氯甲烷中在低于0°C、通常_78°C至-6(TC的溫度下進(jìn)行?；蛘?，能使用吡啶-三氧化硫在二甲基亞砜或二甲基亞砜-二氯甲烷溶劑混合物中在有機(jī)堿如三乙胺的存在下在ot:至25t:的溫度下進(jìn)行。在流程圖13的步驟c中，通過對(duì)映選擇性酶促還原將酮47轉(zhuǎn)化為光學(xué)上富集的(S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-1-甲酸酯48。針對(duì)將酮47不對(duì)稱還原為(S)-醇48進(jìn)行篩選，顯示酮還原酶KRED-NADP-104、KRED-NAD-123、KRED-NAD-111和KRED-NAD-117(均來自BioCatalytics，現(xiàn)在為Codexis)是高選擇性的，并且耐受較高的底物濃度。通過本領(lǐng)域已知的再生系統(tǒng)(例如基于使用葡萄糖/GDH或甲酸/FDH的或基于使用過量異丙醇的再生系統(tǒng))可以實(shí)現(xiàn)各輔因子(NAD或NADP)的再生。優(yōu)選使用KRED-NAD-117，對(duì)其的優(yōu)化反應(yīng)系統(tǒng)有描述(參見實(shí)驗(yàn)部分)。任選地，可以使用固定化形式的酶作為全細(xì)胞催化劑或者可以使用遺傳學(xué)修飾形式的酶?；蛘?，能通過使用手性固定相的高壓液相色譜法分離由外消旋物46獲得光學(xué)富集的(s)-醇48。合適的條件是用Chiralpal^AD柱作為固定相，用庚烷/2-丙醇i9:l作為洗脫劑。或者，能通過在幾乎無水的有機(jī)溶劑中使用烯醇酯作為?；w對(duì)不需要的(R)-對(duì)映體進(jìn)行對(duì)映選擇性酶促酯交換由外消旋物46獲得光學(xué)富集的(S)-醇48。證明合適的酶分別是來自南極假絲酵母(Candidaantarctica)B型(它的一種商業(yè)形式是ChirazymeL_2，Roche)、產(chǎn)堿桿菌屬物種(Alcaligenessp.)(其商業(yè)形式有LipsePL或QLM，MeitoSangyo)或斯氏假單胞菌(Pseudomonasstutzeri)(它的一種商業(yè)形式是LipseTL，MeitoSangyo)的脂肪酶，優(yōu)選后者?？梢圆捎酶咧劣袡C(jī)溶劑沸點(diǎn)的升高的反應(yīng)溫度(參見實(shí)驗(yàn)部分)。優(yōu)選的?；w是乙酸乙烯酯至己酸乙烯酯，更長鏈的?；锟蓭椭M(jìn)行后處理。(S)-醇48和例如46的(R)-對(duì)映體的0-丁?；苌锏幕旌衔锟梢酝ㄟ^色譜法或結(jié)晶法或逆流萃取法分離。在流程圖13的步驟d中，使用本領(lǐng)域已知的方法和試劑除去48的氨基甲酸酯保護(hù)基。優(yōu)選地，在Ra是叔丁基的情況下，使用氯化氫在溶劑如1，4-二噁烷、乙酸乙酉旨、甲醇、乙醇、2-丙醇、水或其混合物中在0°C至50°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到44，為其鹽酸鹽形式，如流程圖3、4、8和10中所述對(duì)其進(jìn)行使用。流程圖134546474844或者，光學(xué)富集的(S)-醇48也可以如流程圖14中所述的那樣制備。If是芐基、烯丙基或低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，優(yōu)選叔丁基。在流程圖14的步驟a中，通過如上所述再次使用烯醇酯作為酰基供體對(duì)不需要的(R)-對(duì)映體進(jìn)行對(duì)映選擇性酶促酯交換由外消旋物45獲得光學(xué)富集的(S)-烯丙醇49。證明合適的酶分別是來自南極假絲酵母B型、無色桿菌屬物種(Achromobactersp.)(它的一禾中商業(yè)形式是LipaseAL，MeitoSangyo)或疏棉狀嗜熱絲抱菌(Thermomyceslanuginosus)(它的一種商業(yè)形式是LipozymeTLM，Novozymes)的脂肪酶，優(yōu)選后者。而且，能在幾乎無水的有機(jī)溶劑中在升高的反應(yīng)溫度下使用乙烯基酰化物作為供體(參見實(shí)驗(yàn)部分)，更長的?；溎艽龠M(jìn)利用色譜法或逆流萃取法進(jìn)行的(S)-醇49與45的(R)-對(duì)映體的?；苌锏幕旌衔锏姆蛛x?；蛘撸鈱W(xué)富集的(S)-醇49能通過使用手性固定相的高壓液相色譜法分離由外消旋物45獲得。在流程圖14的步驟b中，以與流程圖13的步驟a類似的方式將烯丙醇49環(huán)丙烷化為48。流程圖14ho^J^HCV^HOsr^in"、步驟ao丄步驟b丄人o7入oRaRa454948或者，(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇(44)能如流程圖15中所述的那樣制備。原料l-(2-氧代乙基)-環(huán)丙烷甲酸叔丁酯(50)和N-芐基甘氨酸叔丁酯(51)的合成在文獻(xiàn)中有描述(細(xì)節(jié)參見實(shí)驗(yàn)部分)。在流程圖15的步驟a中，使用本領(lǐng)域公知的試劑和條件在還原胺化反應(yīng)中將醛50和胺51轉(zhuǎn)化為化合物52。該反應(yīng)在合適的還原劑例如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼烷吡啶復(fù)合物存在下在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物中在0t:至8(TC的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的條件包括使用三乙酰氧基硼氫化鈉。在流程圖15的步驟b中，二酯52進(jìn)行Dieckmann縮合，得到P_烯醇酯53(為酮-烯醇互變異構(gòu)體)。該反應(yīng)在強(qiáng)堿例如六甲基二硅胺鋰(lithiumhexamethyldisilazanide)或叔丁醇鉀的存在下在溶劑如四氫呋喃中在(TC至5(TC的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的條件包括在四氫呋喃中在0t:至5(TC、優(yōu)選2(TC至3(TC的溫度下使用六甲基二硅胺鋰。在流程圖15的步驟c中，叔丁酯53經(jīng)歷酸性條件被水解和脫羧，得到6-芐基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-酮(54)。合適的酸有例如硫酸、鹽酸、磷酸、甲酸，優(yōu)選在水中在(TC至10(TC的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的條件包括在4(TC下使用硫酸水溶液。胺54能以鹽的形式被分離出來，例如其鹽酸鹽(54HC1)，能將其直接用于下一步。在流程圖15的步驟d中，通過對(duì)映選擇性酶促還原將酮54轉(zhuǎn)化為光學(xué)富集的醇55。針對(duì)將酮54不對(duì)稱還原為(S)-醇55進(jìn)行篩選，顯示酮還原酶KRED-NAD-101、KRED-NAD-102、KRED-NAD-117、KRED-NAD-123和KRED-NADP-104(均來自BioCatalytics，現(xiàn)在為Codexis)具有高選擇性，并且耐受較高的底物濃度。通過本領(lǐng)域已知的再生系統(tǒng)(例如基于使用葡萄糖/GDH或甲酸/FDH的或基于使用過量異丙醇的再生系統(tǒng))可以實(shí)現(xiàn)各輔因子(NAD或NADP)的再生。優(yōu)選使用KRED-NAD-117，對(duì)其的優(yōu)化反應(yīng)系統(tǒng)有描述(參見實(shí)驗(yàn)部分)。任選地，可以使用固定化形式的酶作為全細(xì)胞催化劑或者可以使用遺傳學(xué)修飾形式的酶。在流程圖15的步驟e中，除去胺55的節(jié)基保護(hù)基，例如通過催化氫化除去胺55的芐基保護(hù)基，從而得到(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇(44)。該反應(yīng)在壓力為lbar至100bar的氫氣氛下在合適催化劑例如在活性炭上的鈀或在硫酸鋇上的鈀存在下在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、水或其混合物中在20°C至80°C的溫度下進(jìn)行。流程圖15545544式I化合物能具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，能以光學(xué)純對(duì)映體、對(duì)映體混合物例如外消旋物、光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體外消旋物混合物的形式存在。光學(xué)活性形式能例如通過拆分外消旋物、不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(具有手性吸附劑或洗脫基的色譜法)獲得。本發(fā)明包括所有這些形式。如上文所述，式(I)的化合物是CCR2受體拮抗劑，對(duì)CCR3和CCR5也具有一定的拮抗活性。因此，這些化合物通過阻斷CCR2剌激而防止各種白細(xì)胞群的遷移。它們因此能用于治療和/或預(yù)防炎性和/或變應(yīng)性疾病，如外周動(dòng)脈阻塞性疾病、危重肢體局部缺血(CLI)、易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、腸易激惹綜合征、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成(atherothrombosis)和/或灼傷/糖尿病中的潰瘍/CLI和哮喘。預(yù)防和/或治療炎性疾病、特別是外周動(dòng)脈阻塞性疾病或動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是優(yōu)選的適應(yīng)癥。因此，本發(fā)明還涉及包含上文所定義的化合物和可藥用的賦形劑的藥用組合物。本發(fā)明還包括用作治療活性物質(zhì)、尤其是用作治療和/或預(yù)防炎性和/或變應(yīng)性疾病的治療活性物質(zhì)、特別是用作治療和/或預(yù)防以下疾病的治療活性物質(zhì)的上文所述的化合物外周動(dòng)脈阻塞性疾病、危重肢體局部缺血、易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、腸易激惹綜合征、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和/或灼傷/糖尿病中的潰瘍/CLI和變態(tài)反應(yīng)、哮喘。本發(fā)明還涉及上文所述的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療和/或預(yù)防炎性和/或變應(yīng)性疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防外周動(dòng)脈阻塞性疾病、危重肢體局部缺血、易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、腸易激惹綜合征、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、灼傷/糖尿病中的潰瘍/CLI和哮喘。這類藥劑包含上文所述的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備式(I)的化合物的方法和中間體以及用于制備中間體的方法。本發(fā)明的化合物的CCR2受體拮抗活性能通過以下測(cè)定法證明。別本齢測(cè)l雑該結(jié)合測(cè)定法是用來自穩(wěn)定過表達(dá)人CCR2B的CH0K1-CCR2B-A5細(xì)胞(Euroscreen)的膜進(jìn)行的。通過在10mMTrispH7.4、lmMEDTA、0.05mM節(jié)脒、亮抑蛋白酶肽6mg/L中勻化并在1000g下分離碎片制備膜。然后在100000g下在50mMTrispH7.4、MgCl210mM、EGTAlmM、甘油10%、芐脒0.05mM、亮抑蛋白酶肽6mg/1中分離膜。為了進(jìn)行結(jié)合，將CCR2拮抗劑化合物在50mMHEPESpH7.2、lmMCaCl2、5mMMgCl2、0.5%BSA、0.01%NaN3中以各種濃度與100pM125I-MCP_l(PerkinElmer，2200Ci/mmol)—起加入到約5預(yù)olCCR2膜中，在室溫下孵育1小時(shí)。對(duì)非特異性對(duì)照而言，加入57.7n匪CP-l(R&DSystems或在Roche制備)。通過GF/B(玻璃纖維濾器；PerkinElmer)板收獲膜，用O.3%聚乙烯亞胺、0.2XBSA平衡，風(fēng)干，通過在臺(tái)式計(jì)數(shù)器(NXTPackard)中計(jì)數(shù)測(cè)定結(jié)合。特異性結(jié)合被定義為總結(jié)合減去非特異性結(jié)合，通常占總結(jié)合的約90-95%。拮抗劑活性表示為50%抑制特異性結(jié)合所需的抑制劑濃度(IC5。)。鈣動(dòng)員測(cè)定法將穩(wěn)定過表達(dá)人趨化因子受體2同功型B的CH0K1-CCR2B-A5細(xì)胞(來自Euroscreen)在補(bǔ)充了5%FBS，100U/ml青霉素、100iig/ml鏈霉素、400iig/mlG418禾口5yg/ml嘌羅霉素的NutrientHamsF12培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。為了進(jìn)行測(cè)定，使細(xì)胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)在37°C、5%。02下生長過夜。在用DMEM，20mMH印es，2.5mM丙磺舒，0.1%BSA(DMEM測(cè)定緩沖液)洗滌后，在3(TC下將細(xì)胞用4iiMFluo-4荷載在相同的DMEM測(cè)定緩沖液中達(dá)2小時(shí)。除去過量的染料，用DMEM測(cè)定緩沖液洗滌細(xì)胞。用DMEM測(cè)定緩沖液/含有或不含有各種濃度的供試化合物的0.5%DMSO制備384-孔化合物板。通常測(cè)試化合物的激動(dòng)劑和拮抗劑活性。將供試化合物加入測(cè)定板中，用FLIPR(488nm激發(fā)波長；510-570nm發(fā)射波長；MolecularDevices)以熒光形式監(jiān)測(cè)激動(dòng)劑活性80秒。在30。C下孵育20-30分鐘后，加入20nMMCP-1(R&D;Roche)，再監(jiān)測(cè)熒光80秒。將細(xì)胞內(nèi)鈣的增加報(bào)告為激動(dòng)劑接觸后的最大熒光減去接觸前的基底熒光。將拮抗劑活性表示為50%抑制特異性鈣增加所需的抑制劑濃度。本發(fā)明的化合物I在Ca動(dòng)員測(cè)定法中對(duì)CCR2顯示出InM至10iiM、優(yōu)選InM至1.5iiM的ICs。值。下表給出了一些選出的本發(fā)明化合物的實(shí)測(cè)值。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>式(I)化合物和/或它們的可藥用鹽能用作藥劑，例如以用于腸內(nèi)、胃腸外或局部施用的藥物制劑的形式用作藥劑。它們能例如經(jīng)口施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑(drag6e)、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口施用，直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，胃腸外施用，例如以注射溶液或混懸劑或輸液的形式胃腸外施用，或局部施用，例如以軟膏齊U、乳膏劑或油的形式局部施用。優(yōu)選口服施用。藥物制劑的制備能以本領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟知的方式通過將任選與其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)混合的所述式I化合物和/或它們的可藥用鹽與合適的無毒的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要還有常用的藥物佐劑一起制成蓋侖施用形式來實(shí)現(xiàn)。合適的載體物質(zhì)不僅是無機(jī)載體物質(zhì)，而且還有有機(jī)載體物質(zhì)。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽能用作片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊劑的載體物質(zhì)。用于軟明膠膠囊劑的合適的載體物質(zhì)是例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊劑的情況中可能不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的合適的載體物質(zhì)是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖。用于注射溶液的合適的載體物質(zhì)是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的合適的載體物質(zhì)是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的合適的載體物質(zhì)是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改進(jìn)劑、味道改進(jìn)劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑均被視為藥物佐劑。式(I)化合物的劑量能在寬范圍內(nèi)改變，這取決于待控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體情況和施用方式，并且當(dāng)然將符合每一特定病例的個(gè)體要求。就成年患者而言，考慮約l-1000mg、尤其是約l-300mg的日劑量。根據(jù)疾病的嚴(yán)重性和精確的藥動(dòng)學(xué)特性，能使用一個(gè)或多個(gè)日劑量單位、例如1至3個(gè)劑量單位施用所述化合物。藥物制劑便利地含有約l-500mg、優(yōu)選1-lOOmg式(I)化合物。實(shí)施例下列實(shí)施例用于更詳細(xì)地對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明。但是，它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。縮寫aq.二含水，F(xiàn)DH二甲酸脫氫酶，F(xiàn)TIR二傅里葉變換紅外光譜法，GC二氣相色譜法，GDH=葡萄糖脫氫酶，HPLC=高壓液相色譜法，IPC=過程中控制，NAD=煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADP=煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，sat.=飽和的，TLC=薄層色譜法中間^本14-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]_3_甲基-哌嗪_2_酮將3，4-二氯肉桂酸(190mg，0.88mmo1)、3-甲基哌嗪-2-酮(100mg，0.88mmo1)、4-甲基嗎啉(443mg，4.38,1)和六氟-磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(500mg，1.31mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(lml)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)和蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH95:5)處理，得到標(biāo)題化合物(192mg，70%)。白色固體，MS(ISP)=313.1(M+H)+。中間體24-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_哌嗪_2_酮按照中間體1的描述由3，4-二氯肉桂酸和哌嗪-2-酮制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=299.2(M+H)+。中間f本34-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠_哌嗪_2_酮將草酰氯(4.19g，33.0mmo1)在二氯甲烷(12.5ml)中的溶液在室溫下滴加到3-氯肉桂酸(5.48g，30.0mmo1)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(240ml)中的溶液中。在2小時(shí)后蒸發(fā)該溶液，殘余物重新溶解在二氯甲烷(160ml)中，然后在Ot:下滴加哌嗪-2-酮(2.70g，27翻l)和三乙胺(6.07g，60.0,1)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。使反應(yīng)混合物歷經(jīng)16小時(shí)達(dá)到室溫，然后傾入到10%硫酸氫鉀水溶液中。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和10%氯化鈉水溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.12g，72%)。黃色固體，MS(EI)=264.1(M)+.中間f本44-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3，3_二甲基-哌嗪_2_酮按照中間體1的描述由3，4-二氯肉桂酸和3，3-二甲基-哌嗪_2_酮制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=327.1(M+H)+。中間f本54-{4-[(E)-3-(3，4_二氯-苯基)-丙烯酰基]_2_氧代-哌嗪_1_基}_N_甲氧基-N-甲基-丁酰胺將4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-哌嗪_2_酮(中間體2;1.OOg，3.34mmol)和4-溴_N_甲氧基_N_甲基-丁酰胺(Org.Lett.2002，4，3047;726mg，3.68mmol)的溶液冷卻至0°C，用氫化鈉(55%在油中的分散物，151mg，3.68mmol)處理。將反應(yīng)混合物在0t:保持2小時(shí)，然后在5(TC加熱16小時(shí)。在冷卻后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，然后將殘余物溶解于甲苯/甲醇中，再次濃縮。用色譜法(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95:5:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(63mg，4%)。黃色油狀物，MS(ISP)=428.l(M+H)+。中間體63-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基_乙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室溫下將氫化鈉(55X在礦物油中的分散物，1.96g，45mmo1)分批加入3-氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(6.01g，30.Ommol)在N，N-二甲基乙酰胺(150ml)中的溶液中，然后滴加1-(2-氯乙基)-吡咯烷在甲苯中的溶液[通過將可商購獲得的1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(16.lg，94.5mmo1)在甲苯(70ml)和1M氫氧化鈉水溶液(70ml)之間分配制備，用Na2S04干燥有機(jī)層]。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在75t:加熱80分鐘。在冷卻后，將反應(yīng)混合物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2S04)和蒸發(fā)。在乙醚中結(jié)晶殘余物，得到標(biāo)題化合物(3.74g，42%)。白色固體，MS(ISP)=298.2(M+H)+。中間^本74-[3-((R)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯a)4-丁_3_烯某_3_氣代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯在室溫下將氫化鈉(60X在礦物油中的分散物，42mg，1.05mmo1)加入到3-氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(200mg，1.OOmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中，然后在10分鐘后，滴加4-溴-l-丁烯(148mg，1.lOmmol)在四氫呋喃(lml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后滴加另一份4-溴-1-丁烯(40mg，0.30mmo1)，將反應(yīng)混合物在5(TC加熱18小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物在水和庚烷/乙酸乙酯1:1之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)和蒸發(fā)。用色譜法(Si02;庚烷/乙酸乙酯1:1)處理，得到標(biāo)題化合物(217mg，81%)。無色油狀物，MS(ISP)=255.2(M+H)+。b)4-「3-((R)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯在(TC將偏高碘酸鈉(505mg，2.36,1)和氧化鋨(VIII)(2.5%在叔丁醇中的溶液，80iil，7.9iimo1)加入到4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.79mmo1)在丙酮/水1:1(10ml)中的溶液中。在30分鐘后，使反應(yīng)混合物歷經(jīng)45分鐘達(dá)到室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)和蒸發(fā)。將粗品醛中間體(3-氧代-4-(3-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯)和D-脯氨醇(95mg，0.94mmo1)溶解在l，2-二氯乙烷(2ml)中，然后在室溫下滴加新制備的吡啶硼烷復(fù)合物(8M在吡啶中，0.24ml，1.9mmo1)和乙酸(170mg，2.83,1)在乙醇(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入25%氫氧化銨水溶液(0.39ml)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH4OH80:20:0.25)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(160mg，60%)。淡棕色油狀物，MS(ISP)=342.1(M+H)+。中間f本84-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7a)和哌啶-3-醇制備了標(biāo)題化合物。淡黃色油狀物，MS(ISP)=342.3(M+H)+。中間f本94-[3-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7a)和L-脯氨醇制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=342.3(M+H)+。中間〗本104-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7a)和哌啶-4-醇制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=342.3(M+H)+。中間〗本113-氧代-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體7a)和吡咯烷制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=312.3(M+H)+。中間〗本124-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7a)和吡咯烷-3-醇制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=328.3(M+H)+。中間〗本134-[3-(3-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7a)和吡咯烷_3-基-甲醇制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=328.3(M+H)+。中間f本142-甲基-3-氧代-4-(3-吡咯烷_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a)2-甲某-3-氧代_哌嗪_1_甲酸叔丁酯在室溫下將焦碳酸二叔丁酯(1.99g，9.12mmol)加入到3_甲基-2-氧代哌嗪(1.04g，9.12mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。在16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入到水中。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)和濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.12g，100%)。白色固體，MS(ISP)215.3(M+H)+。b)4-丁-3-烯某-2-甲某-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7a的描述由2_甲基_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯和4_溴_1_丁烯制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)269.3(M+H)+。c)2-甲基-3-氧代-4-(3_吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述，將4-丁-3-烯基-2-甲基_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯氧化成2-甲基-3-氧代_4-(3-氧代-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯，隨后用吡咯烷-3-基-甲醇還原胺化，制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=328.3(M+H)+。中間f本154-[3-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]_2_甲基_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-2-甲基_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體14b)和L-脯氨醇制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=356.3(M+H)+。中間f本164-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)_丙基]_2-甲基_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體14b)和哌啶-4-醇制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=356.2(M+H)+。中間〗本172-乙基-3-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a)2-乙某_3_氣代_哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體14a的描述由3_乙基哌嗪_2_酮制備了標(biāo)題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)=229.3(M+H)+。b)2-乙某-3-氣代-4-(3-哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室溫下將氫化鈉(55X在礦物油中的分散物，46mg，1.05mmo1)加入到2_乙基-3-氧代-哌嗪-1_甲酸叔丁酯(200mg，0.88mmo1)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中，然后在10分鐘后，加入1-(3-氯丙基)-哌啶[按照對(duì)中間體6的描述，由可商購獲得的鹽酸鹽(260mg，1.58mmol)通過堿性萃取制備]在甲苯(2ml)中的溶液。在40。C攪拌反應(yīng)混合物72小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)和蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH4OH95:5:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(148mg，48%)。無色油狀物，MS(ISP)=354.3(M+H)+。中間〗本18(R)-2_甲基-5-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a)2-浪-N-丁_3_烯某-乙酰胺在-78。C將溴乙酰溴(5.21g，25.8mmo1)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到3-丁烯-l-胺(2.00g，25.8mmo1)和三乙胺(2.56g，25.8mmo1)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。在-78°CT10分鐘后，使反應(yīng)混合物歷經(jīng)2小時(shí)達(dá)到室溫，然后用水洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(4.59g，94%)。黃色液體，力-NMR(300MHz、CDC13):6.53(br.s，1H)，5.85—5.7(m，1H)，5.2—5.1(m，2H)，3.89(s，2H)，3.38(q，J=6.3，2H)，2.31(q，J=6.3，2H)。b)丁-3-烯某氨甲酰某甲某_((R)-2-羥某-1-甲某-乙某)_氨某甲酸叔丁酯將碳酸氫鉀(3.40g，34.0,1)加入到2_溴_N_丁_3_烯基-乙酰胺(4.35g，22.7mmol)和D_丙氨醇(1.74g，34.Ommol)在乙腈(140ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后通過過濾除去不溶性物質(zhì)。蒸發(fā)濾液，重新溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后加入焦碳酸二叔丁酯(4.95g，22.7,1)和三乙胺(2.29g，22.7mmo1)，在5(TC攪拌溶液20小時(shí)。在蒸發(fā)后，用色譜法(Si02凍烷-乙酸乙酯梯度)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(5.48g，80%)。無色油狀物，MS(ISP)=287.3(M+H)+。c)(R)-4-丁-3-烯某_2_甲某_5_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯在<l(TC將丁-3-烯基氨甲?；谆鵢((R)_2-羥基-1-甲基_乙基)_氨基甲酸叔丁酯(4.26g，14.9mmo1)在四氫呋喃(200ml)中的溶液滴加到三苯膦(5.07g，19.3,1)和偶氮二甲酸二異丙基酯(3.91g，19.3mmo1)的混合物中，然后將反應(yīng)混合物在6(TC加熱2小時(shí)。在冷卻和蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)后，將殘余物用色譜法(Si02凍烷-乙酸乙酯梯度)處理，得到標(biāo)題化合物(2.51g，63%)。黃色油狀物，MS(ISP)=269.3(M+H)+。d)(R)-2-甲某-5-氧代-4-(3_哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中間體7b的描述由(R)-4-丁-3-烯基_2_甲基_5_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯和哌啶制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=340.2(M+H)+。中間〗本19(S)_2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a)丁-3-烯某氡甲酰某甲某_((S)-2-羥某_1_甲某-乙某)-氡某甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體18b的描述由2-溴-N-丁-3-烯基-乙酰胺(中間體18a)和L_丙氨醇制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=287.l(M+H)+。b)(S)-4-丁-3-烯某-2-甲某_5_氣代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體18c的描述由丁-3-烯基氨甲?；谆?((S)-2-羥基-l-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=269.3(M+H)+。c)(S)-2-甲某-5-氣代-4-(3_哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7b的描述由(S)-4-丁-3-烯基_2_甲基_5_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯和哌啶制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=340.2(M+H)+。中間〗本204-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基_1_戊_4_烯基-哌嗪_2_酮a)2-甲某_3_氣代_4_戊_4_烯某-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體7a的描述由2_甲基_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體14a)和5-溴-1-戊烯制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=283.2(M+H)+。b)4-「(E)-3-(3，4-二氯-苯某)-丙烯酰某y3_甲某_1_戊_4_烯某-哌嗪_2_酮將鹽酸溶液(4M在1，4-二噁烷中，8ml)加入到2_甲基_3_氧代_4_戊_4_烯基_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.71mmol)的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3.5小時(shí)，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物吸收在二氯甲烷(10ml)中，用4-甲基嗎啉(358mg，3.54mmol)處理，獲得的混合物在真空下濃縮。殘余物吸收在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后加入4-甲基嗎啉(358mg，3.54mmol)、3，4-二氯肉桂酸(161mg，0.71mmol)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鎗(404mg，1.06,1)。將溶液在室溫下攪拌48小時(shí)，然后將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgS0》，蒸發(fā)。用色譜法(Si02;庚烷-乙酸乙酯梯度)處理，得到標(biāo)題化合物(233mg，86%)。淡黃色油狀物，MS(ISP)=381.2(M+H)+。中間f本213-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯在室溫下將1，2-二氨基丙烷(12.lg，163mmo1)在乙醇(20ml)中的溶液歷經(jīng)90分鐘加入到氯乙酸乙酯(2.00g，16.3,1)在乙醇(70ml)中的溶液中，然后在2小時(shí)后，加入碳酸鉀(2.26g，16.3mmo1)。另外2小時(shí)后，通過過濾除去不溶性物質(zhì)，蒸發(fā)濾液。將殘余物混懸在二氯甲烷(50ml)中，用焦碳酸二叔丁酯(24.9g，114mmo1)處理，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘余物用色譜法(Si02凍烷-乙酸乙酯梯度)處理，得到984mg所需的3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和區(qū)域異構(gòu)體3-甲基-5-氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯的3:2混合物。將200mg該區(qū)域異構(gòu)體混合物按照對(duì)中間體17b的描述用1-(3-氯丙基)哌啶烷基化，得到標(biāo)題化合物(120mg)，其含有2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(約20%)作為區(qū)域異構(gòu)體雜質(zhì)。淡黃色油狀物，MS(ISP)=340.3(M+H)+。中間〗本222-乙氧基羰基甲基_3-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a)2-乙氣某羰某甲某-3-氣代_哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體14a的描述由2-(3-氧代-2-哌嗪基)乙酸乙酯制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=287.3(M+H)+。b)2-乙氣某羰某甲某-3-氣代-4-(3-哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體17b的描述由2-乙氧基羰基甲基_3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和l-(3-氯丙基)-哌啶制備了標(biāo)題化合物。淡黃色油狀物，MS(ISP)=412.4(M+H)+。中間體23{2-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；被鵠_乙基}_氨基甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體1的描述由3，4-二氯肉桂酸和(2-氨基_乙基)-氨基甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=359.l(M+H)+。中間〗本244-(2-羥基-3-哌啶-1-基-丙基)_3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在0。C下將氫化鈉(55%在礦物油中的分散物；92mg，2.lmmol)加入到3-氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(300mg，1.50mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中，然后在10分鐘后，加入表溴醇(254mg，1.80mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。在(TC下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后傾入到冰中，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04)和蒸發(fā)。殘余物吸收在N，N-二甲基甲酰胺(lml)中，然后加入哌啶(191mg，2.25,1)和碳酸銫(488mg，1.50,1)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04)和蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH40H95:5:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(257mg，50%)。無色油狀物，MS(ISP)=342.3(M+H)+。中間體25(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇鹽酸鹽a)4-羥基-6-氮雜-螺「2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯參方法A在氬氣下，向在(TC下的二乙基鋅(1.1M在甲苯中的溶液，37.5ml，0.04mmol)在1，2-二氯乙烷(80ml)中的溶液中加入氯碘甲烷(5.99ml，0.08mmo1)。將該混合物攪拌15分鐘，之后加入3-羥基-4-亞甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(J.Org.Chem.2001,66，2487)(4.19g，19.6mmo1)在l，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液。之后，將反應(yīng)在(TC下攪拌0.5小時(shí)，然后使其達(dá)到室溫，再攪拌1小時(shí)。然后通過加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，分離，將有機(jī)物干燥(Na2S04)和濃縮。用閃式柱色譜法(乙酸乙酯/庚烷2:8-1:1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2.4g，54%)，為結(jié)晶性固體。MS:228.2(MHO。參方法B在25。C下，將2g(9.4mmo1，1當(dāng)量)3-羥基-4-亞甲基-哌啶-1_甲酸叔丁酯溶解在甲苯中。加入17.05ml(2當(dāng)量)l.1M二乙基鋅在甲苯中的溶液，控制加入速率以保持反應(yīng)溫度低于3(TC。在25"下15-30分鐘后，歷經(jīng)2-3小時(shí)加入2.29ml(3當(dāng)量)二碘甲烷，CN101754957A同時(shí)保持反應(yīng)溫度在25°C(反應(yīng)最好用Tr-Tj測(cè)量跟蹤和/或在線FTIR反應(yīng)監(jiān)測(cè))。在加入結(jié)束后30-60分鐘后，向所得的白色混懸液中加入4.57ml2-乙基-己酸，控制加入速率以保持反應(yīng)溫度在25-3(TC。將稠厚的白色混懸液攪拌30分鐘。加入10ml庚烷，隨后加入由20ml25X氨水溶液和30ml水組成的混合物。分離有機(jī)相，用由10ml25%氨水溶液和30ml水組成的混合物洗滌。將有機(jī)相用20ml半飽和的氯化鈉水溶液洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物(其經(jīng)放置可結(jié)晶)。將粗品螺-哌啶醇通過在庚烷或者在叔丁基甲基醚/庚烷中結(jié)晶進(jìn)行純化，以約80%產(chǎn)率得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末。b)(S)-4-羥某-6-氮雜-螺「2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯參方法a通過在Chiralpak⑧ad柱上(庚烷/2-丙醇95:5)手性分離(外消旋)-4-羥基_6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物。參方法B將4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯(3.OOg;13.07mmo1)溶解在叔丁基甲基醚(20.5ml)和丁酸乙烯酯(6.5ml)中。將溶液加熱至50°C，通過加入LipaseTL(3.0g;MeitoSangyo，Tokyo)啟動(dòng)反應(yīng)。將溶液在50。C下攪拌46小時(shí)，直至保留的醇的對(duì)映體過量>99%。過濾出酶，用叔丁基甲基醚洗滌濾餅，在真空下濃縮濾液。將殘余的油狀物用硅膠色譜法(80g;0.040-0.063mm;二氯甲烷一二氯甲烷/丙酮9:l)處理，將形成的光學(xué)富集的(R)-丁酸酯分離從所保留的(S)-醇中分離出來(l.18g白色晶體；40X)。分析>99GC;>99%ee(GC，在BGB-176上；30mX0.25mm;H2;1.2bar;80。C至210°C，3°C/min;inj.200°C;Det.215°C;保留時(shí)間:(R)-醇28.58分鐘，(S)-醇29.00分鐘)。[a]D=-43.35°(c=1.00，CHC13)。參方法C歩驟1:4-氧代-6-氮雜-螺「2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯通過TEMP0/漂白氧化或通過Swern氧化由4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物a)TEMPO/漂白氧化向4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯(20.0g，88.Ommol)在二氯甲烷(170ml)中的溶液中加入溴化鈉(1.092g，10.6mmol)、碳酸氫鈉(2.439g，29.Ommol)和1-氧化_2，2，6，6-四甲基哌啶(237.lmg，1.49mmo1)。將混合物冷卻至_5°C，在IO分鐘內(nèi)加入次氯酸鈉溶液(9.5%在水中的溶液，55.16ml)，導(dǎo)致顏色變?yōu)榧t色，溫度升至9°C。將混合物在0-5t:攪拌35分鐘，由于轉(zhuǎn)化不完全(剩余2.5%原料)，在30分鐘內(nèi)加入另外的次氯酸鈉溶液(9.5%在水中的溶液，7.Oml)，將混合物在Ot:下再攪拌30分鐘。GC分析顯示完全轉(zhuǎn)化(剩余<0.1%原料)。在10分鐘內(nèi)加入硫代硫酸鈉溶液(10%在水中的溶液，100ml)，導(dǎo)致褪色。分離有機(jī)相，用水(100ml)洗滌，用硫酸鈉(50g)干燥，過濾，蒸發(fā)(15mbar，40°C)，得到4-氧代-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯，為微黃色粉末(19.84g)，GC純度99a^。將該粉末溶解在溫?zé)岬氖宥』谆?20ml)中，加入庚烷(60ml)以誘導(dǎo)結(jié)晶，將白色混懸液在0-5t:下攪拌1.5小時(shí)。過濾，用庚烷(20ml)洗滌，干燥(10mbar，45tO，得到4-氧代-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(17.25g，87%)，為白色結(jié)晶性物質(zhì)，GC純度100a%。力-NMR(CDCl3，300MHz):4.08(s，CH2(5))，3.66(m，CH2(7))，1.88(m，CH2(8))，1.48(s，tert-Bu)，1.40(m，2H)，0.81(m，2H)。b)Swern氧化在45分鐘內(nèi)，在-70。C下，向草酰氯(42.35ml，0.480mol)在二氯甲烷(910ml)中的溶液中加入二甲基亞砜(68.24ml，0.961mo1)在二氯甲烷(910ml)中的溶液。攪拌溶液15分鐘，在40分鐘內(nèi)加入4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(91.OOg，0.400mol)在二氯甲烷(910ml)中的溶液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于_60°C。攪拌混合物35分鐘，在低于-6(TC的溫度下，在10分鐘內(nèi)加入三乙胺(280.4ml，2.OOmol)。移去冷卻浴，將黃色混懸液攪拌1小時(shí)，然后用水(1.41)淬滅。分離有機(jī)相，用水(3X11)和飽和氯化鈉水溶液(31)洗滌，蒸發(fā)。將殘余的橙色粉末溶解在叔丁基甲基醚(1.401)中，將混濁的溶液過濾(HyfloSpeedex)以除去一些不溶性物質(zhì)，蒸發(fā)澄清的濾液，得到4_氧代_6_氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯粗品，為黃色粉末(91.9g)。將該物質(zhì)重新溶解在叔丁基甲基醚(300ml)中，通過在硅膠(700g)中過濾進(jìn)行純化，使用3:l庚烷/叔丁基甲基醚(6.51)洗脫。蒸發(fā)并干燥(10mbar，4(TC)，得到4-氧代-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯，為微白色粉末(80.58g，89%)，GC純度100a%。歩驟2:(S)-4-羥某-6-氮雜-螺「2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯將D(+)-葡萄糖單水合物(300g)和氯化鎂六水合物(1.0g)溶解在10m匪ES緩沖液pH6.5(2.4L;SigmaM3671)中。在加入4-氧代-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(300g;1.33,1)和P-NAD(3.0g;游離酸;RocheDiagnostics目錄號(hào)10004626)，重新調(diào)節(jié)pH，將混懸液加熱至35°C。通過加入酮還原酶KRED-NADH-117(3.0g;以前的Biocatalytics，現(xiàn)在的Codexis)和葡萄糖脫氫酶GDH-102(300mg;Biocatalytics)啟動(dòng)反應(yīng)。將混懸液在35t:劇烈攪拌，通過控制加入(pH-stat)1.OM氫氧化鈉水溶液保持pH穩(wěn)定在6.5。在消耗掉1.307L(相應(yīng)于98X轉(zhuǎn)化率；在17h后)后，用乙酸乙酯(10L)萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在真空下(200mbar/45°C)濃縮，直至蒸發(fā)完全。冷卻油狀殘余物(411g)后，開始結(jié)晶，與庚烷(1L)一起攪拌2小時(shí)。過濾出晶體，將濾液蒸發(fā)至干，重新溶解在乙酸乙酯(150ml)中，如上文所述的那樣在真空下濃縮。將冷卻后再次形成的晶體混懸液與庚烷(200ml;2h)—起攪拌，過濾出晶體。用庚烷洗滌兩次獲得的晶體，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率93%(250.77g和34.60g白色晶體)，每部分純度>98.5%GC，99.8%ee.[a]D=-44.97°(c=1.00，CHC13)。參方法D歩驟1:(S)-3-羥基-4-亞甲基_哌啶-1-甲酸叔丁酯將3-羥基-4-亞甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g;21.lOmmol)溶解在叔丁基甲基醚(63ml)和丁酸乙烯酯(22.5ml)中。將該溶液加熱至50°C，通過加入LipaseTLIM(l.08g(載體固定的);Novozymes，Denmark)啟動(dòng)反應(yīng)。將溶液在50。C攪拌20小時(shí)。直至保留的醇的對(duì)映體過量>99%。過濾出酶，用叔丁基甲基醚洗滌濾餅，在真空下濃縮濾液。將殘余物油狀物用硅膠色譜法(100g;0.040-0.063mm;二氯甲烷一二氯甲烷/丙酮9:1)處理，將形成的光學(xué)富集的(R)-丁酸酯與保留的(S)-醇中分離開(1.83g白色晶體；41%)。分析>99GC;>99%ee(GC在BGB-176上進(jìn)行；30mX0.25mm;H2;1.2bar;80。C至210。C，3。C/min;inj.200°C;Det.210°C;保留時(shí)間(R)_醇29.60分鐘，(S)-醇29.81分鐘)。[a]D=_17.70°(c=1.00，CHC13)。歩驟2:(S)-4-羥某-6-氮雜-螺「2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯類似于中間體25a，方法B由(S)_3_羥基_4_亞甲基-哌啶_1_甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物。c)(S)-6-氮雜-螺「2.5]辛_4_醇鹽酸鹽在室溫下，將(S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷_6_甲酸叔丁酯(3.26g，14.3mmo1)在乙醇(10ml)中的溶液用氯化氫溶液(4M在1，4-二噁烷中的溶液，30ml)處理，然后在1小時(shí)后，加入叔丁基甲基醚(40ml)。將混懸液攪拌1小時(shí)，然后通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(2.llg，90%)。白色固體，MS:128.l(M+H)+。(S)-6-氮,雜-螺「2.5]辛-4-醇鹽酸鹽的替代詵擇制備方法i)柳'烷鴨卡汀酉旨將219.lg(1913mmo1，1當(dāng)量)叔丁醇鉀混懸在2.5L叔丁基甲基醚中，冷卻至0-5°C。歷經(jīng)60分鐘加入200g(1當(dāng)量)環(huán)丙烷甲酰氯，同時(shí)保持溫度在0-5t:(冰-乙醇浴冷卻)。在線FTIR反應(yīng)監(jiān)測(cè)顯示其為進(jìn)料控制反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在0-5t:攪拌30分鐘，加入1L5%碳酸氫鈉水溶液。分離水相，用500ml叔丁基甲基醚萃取。將有機(jī)相用500ml半飽和的氯化鈉水溶液洗滌，合并，在減壓下(30°C/150mbar)濃縮，得到271g標(biāo)題化合物(對(duì)8%叔丁基甲基醚殘余物校正后91%產(chǎn)率)。ii)1-烯丙某-環(huán)丙烷甲酸叔丁酯15.9ml(l.15當(dāng)量)二異丙基胺溶解在65ml四氫呋喃中，冷卻至約_10°C。歷經(jīng)25分鐘加入65ml(1.08當(dāng)量)1.6M丁基鋰己烷溶液，同時(shí)保持溫度在-l(TC至0°C。在50分鐘后，在約-5t:下，將反應(yīng)混合物冷卻至_75°C。歷經(jīng)15分鐘加入15g(96.7mmo1，1當(dāng)量，92%w/w純度)環(huán)丙烷甲酸叔丁酯在20ml四氫呋喃中的溶液，同時(shí)保持溫度在_75°C至-7(TC。將反應(yīng)混合物在_751:攪拌5小時(shí)(在2.5小時(shí)后獲得乳狀反應(yīng)混合物)。歷經(jīng)20分鐘加入12.87g(l.10當(dāng)量)烯丙基溴的溶液，同時(shí)保持溫度在_75"至_60°C。將反應(yīng)混合物在_781:攪拌1小時(shí)，升溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。加入100ml飽和氯化銨水溶液，隨后加入30ml水，得到澄清的兩相混合物。用50ml叔丁基甲基醚萃取混合物3次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下(40°C/20mbar)濃縮，得到16.44g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物蒸餾(2mbar;蒸餾頭溫度約40°C)，以約65%產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。1-(2_氧代-乙某)_環(huán)丙烷甲酸叔丁酯將6.9g(36.34mmo1，1當(dāng)量，GC顯示96Xa%)1_烯丙基_環(huán)丙烷甲酸叔丁酯溶解在40ml二氯甲烷和40ml甲醇中。將溶液冷卻至_72°C，用臭氧通過反應(yīng)混合物鼓泡直至獲得藍(lán)色。然后用氮?dú)夤呐菀猿ミ^量的臭氧，直至獲得無色溶液。加入10ml(3.68當(dāng)量)二甲硫醚和14ml(2.76當(dāng)量)三乙胺。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌過夜(過氧化物檢測(cè)陰性，pH7-8)。將微黃色的反應(yīng)混合物加入到100ml飽和氯化銨水溶液中(放熱)，用70ml二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到粗品醛，將其通過在Si(^上過濾進(jìn)行純化(二氯甲烷；TLC:乙酸乙酯/庚烷1:2)，得到3.90g(96%GC，56X產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為油狀物。iv)l-「2-(芐某-叔丁氧,某羰某甲某-氨某)-乙某y環(huán)丙烷甲酸叔丁酯37將10.5g(54.7mmo1，1當(dāng)量)1_(2_氧代_乙基)_環(huán)丙烷甲酸叔丁酯和13.21g(1.08當(dāng)量)N-芐基甘氨酸叔丁酯溶解在140ml甲苯中。加入21g(1.63當(dāng)量)三乙酰氧基硼氫化鈉(放熱，由25t:至28°C)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)(用GC進(jìn)行IPC)。加入2ml(0.64當(dāng)量)乙酸在15ml甲苯中的溶液。在室溫下30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，歷經(jīng)40分鐘加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液(起泡沫)。加入50ml乙酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用200ml乙酸乙酯萃取，第二次用50ml乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨后用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到21.5g標(biāo)題化合物，為油狀物(對(duì)于約3%殘余的甲苯和3%胺原料進(jìn)行校正后，約95%產(chǎn)率)。v)6-芐某-6-氮雜-螺「2.5]辛烷_4_酮鹽酸鹽將10.8g(24.4mmo1，1當(dāng)量)1_[2-(節(jié)基-叔丁氧基羰基甲基_氨基)_乙基]_環(huán)丙烷甲酸叔丁酯溶解在35ml四氫呋喃中。歷經(jīng)2.5小時(shí)滴加50ml(2.05當(dāng)量)1M六甲基二硅胺鋰在四氫呋喃中的溶液，同時(shí)保持溫度在2(TC至25t:。在室溫下2小時(shí)后(用HPLC進(jìn)行IPC)，將反應(yīng)混合物(含有6-芐基-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛-4-烯-5-甲酸叔丁酯的鋰鹽)冷卻至-10°C(冰乙醇冷卻浴)，加入75ml1M硫酸水溶液(溫度升高至2°C)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，在4(TC下減壓除去四氫呋喃。將得到的反應(yīng)混合物加熱至40°C達(dá)1小時(shí)，在室溫下攪拌15小時(shí)，在4(TC再攪拌3小時(shí)以完成反應(yīng)(用GC進(jìn)行IPC;將中間體6-芐基-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛-4-烯-5-甲酸叔丁酯水解，然后脫羧)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，通過加入10ml2M氫氧化鈉水溶液中和至pH7.4，加入50ml1M碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至9.4。用叔丁基甲基醚和乙酸乙酯萃取粗品溶液。將有機(jī)相合并、用硫酸鈉干燥，經(jīng)Si02短柱過濾。將溶液在減壓下(45°C/20mbar)濃縮，得到4.56g粗產(chǎn)物，為游離堿。將粗品油狀物溶解在8ml乙酸乙酯中，冷卻至Ot:，滴加5.lml氯化氫溶液(4.3M在乙酸乙酯中的溶液)(放熱，2t:至18°C)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜(膠狀晶體)并過濾。用10ml乙酸乙酯洗滌濾餅，在減壓下干燥至恒重，得到4.54g標(biāo)題化合物，為灰白色晶體(74%產(chǎn)率)。vi)(S)-6-芐基-6-氮雜-螺「2.5]辛烷_4_醇將300mg6-芐基-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-酮鹽酸鹽(1.19mmo1，1當(dāng)量)、1.5ml2-丙醇和28ml30mMTRIS-HC1緩沖水溶液(pH8.1)的混合物加熱至35。C。將pH重新調(diào)節(jié)至8.0。通過加入P-NAD(lmg;游離酸；RocheDiagnostics目錄號(hào)10004626)和酮還原酶KRED-NADH-117(29.3mg;Codexis[前Biocatalytics])啟動(dòng)反應(yīng)。將混懸液在35°C攪拌，同時(shí)通過控制加入1.OM氫氧化鈉水溶液(pH-stat)保持pH恒定在8.0。在約80面積％轉(zhuǎn)化和1天后，加入另外的2-丙醇(0.3ml)、P-NAD(3mg;游離酸;RocheDiagnostics目錄號(hào)IO004626)、酮還原酶KRED-NADH-117(30mg;Codexis[前Biocatalytics])和氯化鎂(12.7mg)。4天后，98.5面積％轉(zhuǎn)化，1.OM氫氧化鈉水溶液消耗5.9ml，通過加入氯化鈉(9g)、乙酸乙酯(30ml)和過濾助劑(lgDicaliteSpeedex)停止反應(yīng)混合物。將混合物攪拌30分鐘并過濾。將濾液用30ml乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，以高于99.9%e.e得到粗產(chǎn)物。用閃式色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物。vii)(S)-6-氮雜二螺「2.5]辛烷_4_醇CN將lOOmg(S)_6_節(jié)基_6_氮雜-螺[2.5]辛烷_4_醇溶解在1ml甲醇中，用在硫酸鋇的鈀氫化。在脫芐基后(用GC進(jìn)行IPC)，過濾催化劑，將濾液在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。通過用在乙酸乙酯中的HC1處理氨基醇能獲得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。將標(biāo)題化合物在三乙胺存在下在甲醇中用焦碳酸二叔丁酯處理。通過手性GC分析粗品叔丁氧基羰基_保護(hù)的胺產(chǎn)物(BGB-176;30mX0.25mm;80。C至210°C，43分鐘)，證明其與中間體25b相同。N-芐某甘M酸叔丁酯的制備將40g(205mmo1，1當(dāng)量)溴乙酸叔丁酯溶解在200ml乙腈中。將溶液冷卻至0-5t:，歷經(jīng)15分鐘加入47g芐胺(2.14當(dāng)量)在90ml乙腈中的溶液。在5分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3h(用GC進(jìn)行IPC)。過濾得到的混懸液，蒸發(fā)至恒重，得到49g黃色油狀物。將該油狀物溶解在200ml庚烷中，用50ml碳酸氫鈉水溶液洗滌3次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到35.8g粗產(chǎn)物。在高真空下蒸餾，得到27.2g標(biāo)題產(chǎn)物(用GC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)純度95%)。中間〗本26(3S，4S)-4-甲基-哌啶_3_醇鹽酸鹽a)(外消旋，反式)-3-羥某_4_甲某-哌啶_1_甲酸叔丁酯將(夕卜消旋，反式)-l-節(jié)基-4-甲基-哌啶-3-醇(Tetrahedron.Lett.2000，41,5817)(13.0g，63mmo1)溶解在帶有氫氧化鈀(20%在活性炭上，4g)的甲醇中，在氫氣氛(氣球)下攪拌16小時(shí)，此后，加入焦碳酸二叔丁酯(13.8g，63mmol)，攪拌反應(yīng)l小時(shí)，通過Hyflo過濾并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(13.3g，98%)，為結(jié)晶性固體。MS:216.2(MH+)。b)(外消旋，反式)-4-甲某-3-(4-硝某_苯甲酰某氧某)_哌啶-1-甲酸叔丁酯將(外消旋，反式)-3-羥基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.Og，28mmo1)溶解在帶有三苯膦(8.9g，34mmol)、4-硝基苯甲酸(5.7g，34mmo1)的四氫呋喃(40ml)中，冷卻至(TC，之后滴加偶氮二甲酸二異丙酯(6.9g，34mmo1)。移去冰浴，使反應(yīng)升溫至室溫，同時(shí)攪拌16小時(shí)。然后直接將反應(yīng)吸收到硅膠上，用閃式柱色譜法(乙酸乙酯/庚烷2:8)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(4.0g，40%)，為白色固體。MS:365.2(MH+)。c)(外消旋,順式)-3-羥某-4-甲某-哌啶-1-甲酸叔丁酯將(外消旋，反式)-4-甲基-3-(4-硝基-苯甲?；趸?-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，14mmo1)溶解在甲醇(70ml)中，加入6M氫氧化鈉水溶液(4.5ml，27,1)。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，之后在真空下除去溶劑，將殘余物在水和二氯甲烷之間分配，收集有機(jī)層，干燥(Na2S04)并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2.6g，87%)，為結(jié)晶性固體。MS:216.1(MH+)。d)(3S，4S)_4-甲基-哌啶-3-醇鹽酸鹽將(外消旋，順式)-3-羥基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在ChiralpakAD柱(異丙醇/庚烷5:95)上分離，隨后用在二噁烷中的HC1將(-)-對(duì)映體脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。MS:116.2(MH+)。中間體27(3S，5S)-5-甲基-哌啶_3_醇鹽酸鹽a)(S)-3-(芐某-乙氧,某羰某甲某-M某)_丁酸乙酯向冷卻至(TC的乙醇(55ml)中滴加乙酰溴(41ml，0.6mo1)，隨后滴加(S)+甲基-二氫-呋喃-2-酮(Tetrahedron1983，39，3107;18.6g，0.2mol)在乙醇(20ml)中的溶液。移去冰浴，使反應(yīng)達(dá)到室溫。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，將殘余物重新溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na^0》，濃縮，得到(S)-4-溴-3-甲基-丁酸乙酯(33.6g，定量產(chǎn)率)。將其重新溶解在乙醇(100ml)中，冷卻至Ot:，加入N-芐基甘氨酸乙酯(28.2g，0.14mol)和三乙胺(22.4ml，0.16mmo1)。然后將反應(yīng)升溫至75。C達(dá)4小時(shí)，此后濃縮反應(yīng)，將殘余物重新溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。用閃式柱色譜法(乙酸乙酯/庚烷5:95)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡金色油狀物(20.3g，43%)。MS(ISP)=322.2(M+H)+。b)(S)-1-芐某-5-甲某-哌啶-3-酮向氫化鈉(55X在礦物油中的分散物，6.4g，14mmo1)在甲苯(90ml)中的混懸液中加入在甲苯(10ml)中的(S)-3-(芐基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯(20.3g，0.06mol)，隨后加入乙醇(lml)。接著發(fā)生劇烈反應(yīng)，在15分鐘后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，用10%檸檬酸水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將殘余物用閃式柱色譜法(乙酸乙酯/庚烷l:9)純化，得到非對(duì)映體的復(fù)合混合物(7.2g，42%)。將該物質(zhì)的一部分(3.5g，13mmol)溶解在25%鹽酸水溶液(20ml)中，在12(TC在寬松封閉的管中加熱36小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物重新溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。用閃式柱色譜法(乙酸乙酯/庚烷1:4)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為結(jié)晶性固體(1.lg，43%)。MS(ISP)=204.3(M+H)+。c)(3S,5S)_1_芐某_5_甲某-哌啶_3_醇向在-78t:下的(S)-l-芐基-5-甲基-哌啶-3-酮(1.1g，5mmo1)在干燥四氫呋喃(15ml)中的溶液中加入K-selectride(lO.8ml，11,1，1M在四氫呋喃中的溶液)。在-78°CT2小時(shí)后，小心加入幾滴水，使反應(yīng)達(dá)到室溫，通過蒸發(fā)除去四氫呋喃，將殘余物重新溶解在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。用閃式柱色譜法(乙酸乙酯/庚烷l:4)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為結(jié)晶性固體(0.9g，43%)。MS(ISP)=204.3(M+H)+。d)(3S，5S)_5-甲基-哌啶-3-醇鹽酸鹽向(S)-l-芐基-5-甲基-哌啶-3-酮(0.9g，4mmo1)溶解在甲醇中的溶液中，加入25X鹽酸水溶液，直至pH為酸性，隨后加入鈀(10%，在活性炭上，0.2g)。在l大氣壓的氫氣(氣球)下將混合物攪拌6小時(shí)。然后通過Hyflo過濾反應(yīng)，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末(0.66g，定量產(chǎn)率)。MS(ISP)=116.1(M+H)+。中間f本28(S)-4-[(E)-3-(3-氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_(3-羥基_丙基)_3_甲基-哌嗪_2-酮a)2-(3_芐氧基-丙基氨基)_乙醇將碘化鈉(1.67g，11.1,1)加入到芐基3-溴丙基醚(26.0g，111,1)和乙醇胺(35.0g，556mmo1)在乙醇(250ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫，在真空下蒸發(fā)。將殘余物在飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間分配。水層用40%氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，干燥(MgSO》，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(20.9g，90%)。淡黃色液體，MS(ISP)=210.2(M+H)+。40b)KS)-l-「(3-芐氧某-丙某)-(2-羥某-乙某)-氡甲酰某y乙某卜氡某甲酸,卡汀酉旨將N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(90mg，0.48mmol)、2-(3_芐氧基-丙基氨基)-乙醇(lOOmg，0.48mg)、N，N_二異丙基乙胺(185mg，1.43mmol)、1-羥基苯并三唑(71mg，0.52mmol)和N-乙基-N'_(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(lOlmg，0.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在IM鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS0》，過濾，蒸發(fā)。用色譜法(Si(^;庚烷-乙酸乙酯梯度)處理，得到標(biāo)題化合物(121mg，67%)。無色油狀物，MS(ISP)=381.4(M+H)+。c)(S)-1-(3-芐氧某-丙某)-3-甲某-哌嗪-2-酮在-78。C下，將二甲基亞砜(7.60g，97.2,1)滴加到草酰氯(6.17g，48.6,1)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中，在10分鐘后，在低于-7(TC的溫度下，加入KS)-l-[(3-芐氧基-丙基)-(2-羥基_乙基)_氨甲酰基]_乙基}_氨基甲酸叔丁酯(16.8g，44.2mmo1)在二氯甲烷(300ml)中的溶液。在l小時(shí)后，加入三乙胺(16.lg，159mmol)，然后在15分鐘后，移除冰浴。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。將殘余物吸收在二氯甲烷(300ml)中，然后在室溫下加入三乙基硅烷(10.3g，88.4mmo1)和三氟乙酸(75.6g，663mmo1)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后在(TC下歷經(jīng)30分鐘加入三乙胺(60ml)，在45分鐘后濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在乙酸乙酯和水中，然后在冰冷卻下加入2M碳酸鈉水溶液。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2C12/MeOH線OH90:10:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(9.07g，78%)。無色油狀物，MS(ISP)=263.4(M+H)+。d)(S)-1-(3-羥基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮在70°C、氫氣氛(7bar)下，在鈀(10%在活性炭上，7.36g)存在下，將(S)-l-(3-芐氧基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(9.07g，34.6mmo1)在甲醇中的溶液加熱14小時(shí)。在冷卻后，通過過濾除去不溶性物質(zhì)，蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(5.90g，99%)。無色油狀物，MS(ISP)=173.l(M+H)+。e)(S)-4-「(E)_3_(3_氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_(3_羥基_丙基)_3_甲某_哌嗪_2-酮將3-氯-4-氟肉桂酸(4.52g，21.9mmo1)、(S)_1_(3_羥基-丙基)_3_甲基-哌嗪-2-酮(3.76g，21.9mmol)N，N_二異丙基乙胺(8.46g，65.5mrno1)、1-羥基苯并三唑(3.25g，24.0,1)和N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.60g，24.0,1)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在1M鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH4OH90:10:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(6.54g，84%)。無色膠狀物，MS(ISP)=355.2(M+H)+。中間f本29(S)-4-[(E)_3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]_1_(3_羥基-丙基)_3_甲基-哌嗪_2-酮以與中間體28e類似的方式由3-氯肉桂酸和(3)-1-(3-羥基-丙基)-3_甲基-哌嗪-2-酮(中間體28d)制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物。MS(ISP)=337.3(M+H)+。中間〗本30(R)-4-[(E)-3-(3_氯_4_氟-苯基)-丙烯酰基]_1_(3-羥基_丙基)_3_甲基-哌嗪_2-酮a)KR)-l-「(3-芐氧某-丙某)-(2-羥某-乙某)-氡甲酰某y乙某卜氡某甲酸,卡汀酉旨以與中間體28b類似的方式由N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和2-(3-芐氧基-丙基氨基)-乙醇(中間體28，步驟a)制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=381.4(M+H)+。b)(R)-1-(3-芐氧某-丙某)-3-甲某-哌嗪-2-酮以與中間體28c類似的方式由{(1)-1-[(3-節(jié)氧基-丙基)-(2-羥基-乙基)-氨甲?；鵠-乙基卜氨基甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=263.1(M+H)+。c)(R)-1-(3-羥某-丙某)-3-甲某-哌嗪-2-酮以與中間體28d類似的方式由(R)-l-(3-芐氧基-丙基)_3-甲基-哌嗪_2_酮制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=173.1(M+H)+。d)(R)-4-「(E)-3-(3-氯_4_氟-苯某)-丙烯酰某]_1_(3-羥某-丙某)_3_甲某_哌嗪-2-酮以與中間體28步驟e類似的方式由3_氯_4_氟肉桂酸和(R)_l_(3_羥基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=355.2(M+H)+。中間f本31(R)-2-甲基-3-氧代-4-(3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯a)2-丁-3-烯基氨基_乙醇以與中間體28a類似的方式由乙醇胺和4-溴-丁-l-烯制備了標(biāo)題化合物。無色液體，'H-NMR(300MHz、CDC13):5.85-5.7(m，1H)，5.15-5.0(m，2H)，3.65-3.6(m，2H)，2.8-2.75(m，2H)，2.71(t，J=6.6，2H)，2.3-2.2(m，2H)，1.92(br.s，2H)。b){(R)_1_「丁_3_烯某_(2-M某_乙某)_M甲ffi某1_乙某卜M某甲酸叔丁酯以與中間體28b類似的方式由N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和2-丁_3_烯基氨基-乙醇制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=287.3(M+H)+。c)(R)-1-丁-3-烯基-3-甲基-哌嗪-2-酮用氯化氫溶液(4M在1，4-二噁烷中的溶液，13ml)處理{(R)丁_3_烯基-(2-羥基-乙基)-氨甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.62mmo1)在1，4-二噁烷(8ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，然后在真空下濃縮。將殘余物吸收在四氫呋喃(15ml)中，然后加入三乙胺(1.33g，13.lmmol)，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物混懸在四氫呋喃中，用三苯膦(824mg，3.14mmo1)和偶氮二甲酸二異丙酯(635mg，3.14mmo1)處理，然后在18小時(shí)后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物。用色譜法(Si02;CH2C12/Me0H/NH40H95:5:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(180mg，41%)。無色油狀物，MS(ISP)=169.2(M+H)+。d)(R)-4-丁-3-烯某-2-甲某-3-氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體14b的描述由(R)-l-丁-3-烯基-3-甲基-哌嗪-2-酮制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=269.5(M+H)+。e)(R)-2-甲某-3_氣代-4_(3_哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物是通過以下方法制備的將(1)-4-丁-3-烯基-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化為(R)_2-甲基_3-氧代-4-(3-氧代_丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯，隨后用哌啶進(jìn)行還原胺化，如對(duì)中間體7b所述。淡棕色油狀物，MS(ISP)=340.3(M+H)+。中間〗本32(S)_2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a){(S)-1-「丁-3-烯某-(2_羥某-乙某)_氡甲酰某乙某卜氡某甲酸叔丁酯以與中間體28b類似的方法由N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸和2_丁_3_烯基氨基-乙醇(中間體31a)制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=287.3(M+H)+。b)(S)-1-丁-3-烯某-3-甲某-哌嗪-2-酮以與中間體31類似的方法由{(S)-1-[丁-3-烯基-(2-羥基-乙基)-氨甲酰基]-乙基卜氨基甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=169.2(M+H)+。c)(S)-4-丁-3-烯某-2-甲某_3_氣代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯按照對(duì)中間體14b的描述由(S)-l-丁-3-烯基-3-甲基-哌嗪_2_酮制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=269.5(M+H)+。d)(S)-2-甲某-3-氣代-4-(3_哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物是通過以下方法制備的將(S)-4-丁-3-烯基-2-甲基_3_氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化為(S)-2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代_丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯，隨后用哌啶進(jìn)行還原胺化，如對(duì)中間體7b所述。淡棕色油狀物，MS(ISP)=340.3(M+H)+。中間〗本33(R)-2_羥甲基-3-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a){(R)_2_芐氧某_1_「丁_3_烯某-(2_羥某-乙某)-氡甲酰某y乙某卜氡某鴨卡汀酉旨以與中間體28b類似的方法由N-(叔丁氧基羰基)-0-芐基-D-絲氨酸和2-丁-3-烯基氨基-乙醇(中間體31a)制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=415.3(M+Na)+。b)(R)-2-芐氧某甲某-4-丁-3-烯某_3_氧代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物是通過以下方法制備的以與中間體31c類似的方法將KR)-2-芐氧基丁_3-烯基_(2-羥基-乙基)_氨甲?；鵠_乙基}_氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(R)-3-節(jié)氧基甲基-l-丁-3-烯基-哌嗪-2-酮，隨后按照對(duì)中間體14b的描述進(jìn)行Boc-保護(hù)。淡黃色油狀物，MS(ISP)=375.4(M+H)+。c)(R)-2-芐氧某甲某-3-氧代_4_(3-哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物是通過以下方法制備的將(R)-2-芐氧基甲基-4-丁-3-烯基-3-氧代_哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化為(R)_2-芐氧基甲基-3-氧代-4-(3_氧代_丙基)_哌嗪-l-甲酸叔丁酯，隨后用哌啶進(jìn)行還原胺化，如對(duì)中間體7b所述。淡黃色油狀物，MS(ISP)=446.3(M+H)+。d)(R)-2-羥甲某-3-氧代-4-(3-哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在室溫、氫氣氛(3bar)下，在鈀(10%在活性炭上，161mg)存在下，將(R)-2-芐氧基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(321mg，0.72mmo1)在乙酸(9ml)中的溶液攪拌18小時(shí)，然后通過過濾除去不溶性物質(zhì)，蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO》、過濾并蒸發(fā)。得到標(biāo)題化合物(200mg，78%)。淡棕色油狀物，MS(ISP)=356.4(M+H)+。中間〗本34(S)_2-羥甲基-3-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯a){(S)-2-芐氧某_1_「丁_3_烯某-(2_羥某-乙某)-氡甲酰某y乙某卜氡某鴨卡汀酉旨以與中間體28b類似的方法由N-(叔丁氧基羰基)-0-芐基-L-絲氨酸和2-丁-3-烯基氨基-乙醇(中間體31a)制備了標(biāo)題化合物。無色油狀物，MS(ISP)=415.3(M+Na)+。b)(S)-2-芐氣某甲某-4-丁-3-烯某_3_氣代-哌嗪_1_甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物是通過以下方法制備的以與中間體31c類似的方法，將KS)-2-芐氧基-1-[丁-3-烯基_(2-羥基-乙基)-氨甲?；鵠-乙基卜氨基甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為(S)-3-節(jié)氧基甲基-l-丁-3-烯基-哌嗪-2-酮，隨后按照對(duì)中間體14b的描述進(jìn)行Boc-保護(hù)。淡黃色油狀物，MS(ISP)=375.4(M+H)+。c)(S)-2-芐氣某甲某-3-氣代-4-(3-哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物是通過以下方法制備的將(S)-2-芐氧基甲基-4-丁-3-烯基-3-氧代_哌嗪-1-甲酸叔丁酯氧化為(S)-2-芐氧基甲基-3-氧代-4-(3_氧代_丙基)_哌嗪-l-甲酸叔丁酯，隨后用哌啶進(jìn)行還原胺化，如對(duì)中間體7b所述。淡黃色油狀物，MS(ISP)=446.3(M+H)+。d)(S)-2-羥甲某-3-氧代-4-(3-哌啶-1-某-丙某)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯以與中間體33d類似的方法由(S)-2-芐氧基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯制備了標(biāo)題化合物。淡棕色油狀物，MS(ISP)=356.4(M+H)+。中間f本358-氧代-7-(3-哌啶-l-基-丙基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯a)(1-丁_3-烯某M甲ffi某-環(huán)丙某)_M某甲酸叔丁酯以與中間體l類似的方法由l-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)丙烷甲酸和3-丁烯-l-胺制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=277.3(M+Na)+。b)7-丁-3-烯基-8-氧代-4，7_二氮雜-螺「2.5]辛烷_4_甲酸叔丁酯[CM55]在0°C下，將氫化鈉(60%在礦物油中的分散物，206mg，5.15mmo1)力B入到(l-丁-3-烯基氨甲?；?環(huán)丙基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.57mmo1)在四氫呋喃(8ml)中的溶液中，然后在15分鐘后滴加l，2-雙(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙烷(Chem.Ber.1981,114,810;616mg，1.89mmo1)在四氫呋喃(lml)中的溶液。在l小時(shí)后，加入另外一份氫化鈉(60X在礦物油中的分散物，103mg，2.58mmo1)，在15分鐘后，加入1，2_雙(((三氟甲基)磺?；?氧基)乙烷(616mg，1.78mmol)，歷經(jīng)l小時(shí)使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)。用色譜法(Si02;庚烷-乙酸乙酯梯度)處理，得到標(biāo)題化合物(208mg，47%)。黃色油狀物，MS(ISP)=281.2(M+H)+。c)8-氣代-7-(3-哌啶_1_某-丙某)-4，7_二氮雜-螺「2.51辛烷_4_甲酸叔丁跑標(biāo)題化合物是通過以下方法制備的將7-丁-3-烯基-8-氧代-4，7_二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯氧化為8-氧代-7-(3-氧代-丙基)-4，7-二氮雜-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯，隨后用哌啶進(jìn)行還原胺化，如對(duì)中間體7b所述。淡棕色油狀物，MS(ISP)=356.4(M+H)+。實(shí)施例14-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基_1_(3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪_2-酮在室溫下，將氫化鈉(55%在礦物油中的分散物，21mg，0.48mmol)加入到4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-甲基-哌嗪-2-酮(中間體1;100mg，0.32mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中，然后在20分鐘后，加入1_(3-氯丙基)-哌啶(按照對(duì)中間體6的描述通過堿性萃取由可商購獲得的鹽酸鹽(127mg，0.64mmol)制備)在甲苯(1ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在5(TC攪拌16小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2C12/MeOH線OH95:5:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(66mg，47%)。無色膠狀物，MS(ISP)=438.4(M+H)+。實(shí)施例24-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_(3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪_2_酮以與實(shí)施例l類似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-2-酮(中間體2)和l-(3-氯丙基)-哌啶制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=424.2(M+H)+。[O466]實(shí)施例34-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_(3_哌啶_1_基-丙基)-哌嗪_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>以與實(shí)施例1類似的方法由4-[(E)-3_(3-氯-苯基)_丙烯?；鵠_哌嗪_2_酮(中間體3)和l-(3-氯丙基)-哌啶制備了標(biāo)題化合物。灰白色泡沫狀物，MS(ISP)=390.l(M+H)+。實(shí)施例44-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]_3，3_二甲基_1_(3_哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>以與實(shí)施例1類似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮(中間體4)和l-(3-氯丙基)-哌啶制備了標(biāo)題化合物。淡黃色油狀物，MS(ISP)=452.l(M+H)+。實(shí)施例54-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]_1_(4_哌啶_1_基-丁基)-哌嗪_2_酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>[O477]在-30。C，將氫化鋰鋁溶液(IM在四氫呋喃中的溶液，O.13ml，0.13mmol)滴加到4_{4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-2-氧代-哌嗪-1-基}_N_甲氧基_N_甲基-丁酰胺(中間體5;54mg，0.13mmol)的溶液中，然后在10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-75t:，加入丙酮(161mg，2.8mmo1)。歷經(jīng)16小時(shí)使該勻質(zhì)溶液達(dá)到室溫，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗品醛中間體(4-{4-[舊-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-2-氧代-哌嗪-1-基}-丁醛)和哌啶(lOmg，O.12mmol)溶解在1，2-二氯乙烷中，然后在室溫下滴加新制備的吡啶硼烷復(fù)合物(8M在吡啶中的溶液，30ii1，0.33mmol)和乙酸(22mg，0.37mmol)在乙醇(lml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH4OH90:10:0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(28mg，51%)。淡黃色膠狀物，MS(ISP)=438.2(M+H)+。實(shí)施例64-((E)-3-萘-2-基-丙烯?；?_1_(2_吡咯烷_1_基_乙基)_哌嗪_2_酮N、J將3-氧代-4-(2-吡咯烷-1-基_乙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體6;0.03g，0.lmmol)用氯化氫溶液(4M在1，4-二噁烷中的溶液，lml)處理15分鐘，此后蒸發(fā)溶劑。將粗品鹽溶解在含有三乙胺(0.06ml，0.4mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中，加入(E)-3-萘-2-基-丙烯酸(0.02g，0.1,1)和六氟-磷酸0-(7-氮雜苯并三唑+基)_N，N，N'，N'_四甲基脲鎗(0.04g，0.lmmol)。將混合物振搖1小時(shí)，之后將其直接用制備型HPLC純化。MS(ISP)=378.6(M+H)+。實(shí)施例74-[舊-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-1-(2-吡咯烷-1-基_乙基)-哌嗪_2-酮以與實(shí)施例6類似的方法用3-氧代-4-(2-吡咯烷_1_基_乙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體6)和3，4-二氯肉桂酸為原料制備了標(biāo)題化合物。MS(ISP)=396.4(M+H)+。[O486]實(shí)施例84-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)_丙烯酰基]+[3-((R)_2-羥甲基_卩比咯烷-l-基)-丙基]-哌嗪-2-酮將氯化氫溶液(4M在l，4-二噁烷中的溶液，2ml)加入到4-[3-((R)-2-羥甲基-妣咯烷-1-基)_丙基[_3-氧代_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體7;157mg，0.46,1)在1，4-二噁烷(2ml)中的溶液中，然后在90分鐘后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物吸收在二氯甲烷(10ml)中，用4-甲基嗎啉(232mg，2.30mmo1)處理，在真空下濃縮得到的混合物。將殘余物吸收在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，然后加入4-甲基嗎啉(232mg，2.30mmo1)、3，4-二氯肉桂酸(108mg，0.48,1)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N'-四甲基脲鎗(262mg，0.69mmo1)。在室溫下攪拌該溶液3小時(shí)，然后將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2C12/MeOH線OH80:20:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(82mg，41%)。無色膠狀物，MS(ISP)=440.3(M+H)+。實(shí)施例94-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-l-[3-(3-羥基-哌啶-l-基)-丙基]-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由4-[3_(3-羥基-哌啶_1_基)-丙基]_3_氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體8)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=440.3(M+H)+。實(shí)施例104-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)_丙烯?；鵠-l-[3-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-l-基)-丙基]-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由4-[3-((S)_2_羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]_3_氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體9)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=440.3(M+H)+。[O498]實(shí)施例114-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)_丙烯?；鵠-l-[3_(4-羥基-哌啶-1-基)_丙基]-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由4-[3_(4-羥基-哌啶-1-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體IO)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=440.3(M+H)+。實(shí)施例124-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-l-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-哌嗪_2-酮CIo以與實(shí)施例8類似的方法由3-氧代-4-(3-吡咯烷_1酸叔丁酯(中間體11)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。410.2(M+H)+。實(shí)施例134-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_(3_羥基基]-哌嗪-2-酮基-丙基)-哌嗪-l-甲無色膠狀物，MS(ISP)=吡咯烷-l-基)-丙以與實(shí)施例8類似的方法由4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-丙基]_3_氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體12)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=426.0(M+H)+。實(shí)施例144-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-1-[3-(3-羥甲基-妣咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由4-[3-(3-羥甲基-吡咯烷-l-基)-丙基]-3-氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體13)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)=440.3(M+H)+。實(shí)施例154-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-甲基-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>以與實(shí)施例8類似的方法由2-甲基-3-氧代-4-(3-吡咯烷_1_基_丙基)_哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體14)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=424.2(M+H)+。實(shí)施例164-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基_1_(3_吡咯烷-1-基-丙基)-哌以與實(shí)施例8類似的方法由2-甲基-3-氧代-4-(3-吡咯烷_1_基_丙基)_哌嗪-I-甲酸叔丁酯(中間體14)和3-氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=390.3(M+H)+。實(shí)施例174-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)_丙烯?；鵠-l-[3-((S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3_甲基-哌嗪-2-酮CIo以與實(shí)施例8類似的方法由4-[3-((S)_2_羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]_2_甲基-3-氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體15)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=454.2(M+H)+。實(shí)施例184-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((S)_2_羥甲基-妣咯烷_1_基)-丙基]-3_甲基-哌嗪-2-酮與實(shí)施例8類似的方法由4-[3-((S)_2_羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]_2_甲基_3-氧代_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體15)和3-氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=420.2(M+H)+。實(shí)施例194-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-l_[3_(4-羥基-哌啶_1_基)_丙基]-3_甲基-哌嗪-2-酮oCIo與實(shí)施例8類似的方法由4-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-丙基]-2_甲基_3_氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體16)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=454.2(M+H)+。實(shí)施例204-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_(4_羥基_哌啶_1_基)_丙基]_3_甲基_哌嗪-2-酮0CIo與實(shí)施例8類似的方法由4-[3-(4-羥基-哌啶-1-基)-丙基]-2_甲基_3_氧代_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體16)和3-氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=420.2(M+H)+。實(shí)施例214-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_乙基_1_(3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪_2-酮與實(shí)施例8類似的方法由2-乙基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體17)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。橙色膠狀物，MS(ISP)=452.l(M+H)+。實(shí)施例224-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-3-乙基_1_(3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮與實(shí)施例8類似的方法由2-乙基-3-氧代-4-(3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體17)和3-氯-4-氟肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。橙色膠狀物，MS(ISP)=436.2(M+H)+。實(shí)施例23(R)-4-[(E)-3-(3，4_二氯-苯基)-丙烯酰基]_5_甲基_1_(3_哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮與實(shí)施例8類似的方法由(R)_2-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶_1_基_丙基)_哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體18)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。淡黃色油狀物，MS(ISP)=438.2(M+H)+。實(shí)施例24(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_5_甲基+(3_哌啶+基_丙基)-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>與實(shí)施例8類似的方法由(S)_2-甲基-5-氧代_4_(3_哌啶_1_基_丙基)_哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體19)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。橙色泡沫狀物，MS(ISP)=438.2(M+H)+。實(shí)施例254-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基_1_(4_哌啶-1-基-丁基)-哌<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在0。C下，將偏高碘酸鈉(310mg，1.45mmo1)和氧化鋨(VIII)(2.5%在叔丁醇中的溶液，49ill，48iimol)加入到4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-甲基-l-戊-4-烯基-哌嗪-2-酮(中間體20;184mg，0.48mmo1)在丙酮/水1:1(10ml)中的溶液中。在0t:攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后歷經(jīng)45分鐘使其達(dá)到室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗品醛中間體[4-{4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-甲基-2-氧代-哌嗪_1_基}-丁醛]和哌啶(33mg，0.39mmo1)溶解在l，2-二氯乙烷(1.5ml)中，然后在室溫下滴加新制備的吡啶硼烷復(fù)合物(8M在吡啶中的溶液，71ii1，0.78mmo1)和乙酸(69mg，1.16mmo1)在乙醇(1.5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入25%氫氧化銨水溶液(0.16ml)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH4OH90:10:0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(15mg，11%)。淡黃色固體，MS(ISP)=452.1(M+H)+。實(shí)施例264-[(E)-3-(3，4-二氯_苯基)_丙烯酰基]+[4-((S)-2-羥甲基_吡咯烷-1-基)-丁基]-3_甲基-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>以與實(shí)施例25類似的方法由4-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基-1-戊_4-烯基-哌嗪-2-酮(中間體20)和L-脯氨醇制備了標(biāo)題化合物。淡黃色膠狀物，MS(ISP)=468.1(M+H)+。實(shí)施例274-[(E)-3-(3，4-二氯_苯基)_丙烯?；鵠+[4-((R)_2-羥甲基_吡咯烷-1-基)-丁基]-3_甲基-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例25類似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]_3_甲基-1-戊_4-烯基-哌嗪-2-酮(中間體20)和D-脯氨醇制備了標(biāo)題化合物。淡黃色膠狀物，MS(ISP)=468.2(M+H)+。實(shí)施例284-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-l-[4-(3-羥基-哌啶-l-基)-丁基]-3_甲基-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例25類似的方法由4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基-1-戊_4-烯基_哌嗪-2-酮(中間體20)和哌啶-3-醇制備了標(biāo)題化合物。淡黃色膠狀物，MS(ISP)=468.2(M+H)+。實(shí)施例294-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-l-[4-(4-羥基-哌啶-l-基)-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例25類似的方法由4-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基-1-戊_4-烯基_哌嗪-2-酮(中間體20)和哌啶-4-醇制備了標(biāo)題化合物。淡黃色膠狀物，MS(ISP)=468.0(M+H)+。實(shí)施例304-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_6_甲基_1_(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪_2-酮o以與實(shí)施例25類似的方法由3-甲基-5-氧代-4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體21)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。橙色泡沫狀物，MS(ISP)=438.4(M+H)+。實(shí)施例31禾口32(+)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_6_甲基_1_(3-哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2_酮和(-)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_6_甲基_1_(3-哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮使用庚烷/2-丙醇85:15作為洗脫劑在ChiralpakADHPLC柱上對(duì)外消旋物4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-6-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮(實(shí)施例30;64mg，0.15,1)進(jìn)行分離。得到(+)-對(duì)映體(8mg，13%;無色膠狀物，MS(ISP)=438.4(M+H)+)禾P(-)對(duì)映體(14mg，22%;無色膠狀物，MS(ISP)=438.4(M+H)+)。實(shí)施例33[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-氧代_4_(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸乙酯以與實(shí)施例8類似的方法由2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-4-(3-哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體22)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)=510.1(M+H)+。實(shí)施例34(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-[1，1-二氧代_2_(3_哌啶_1_基_丙基)_[1，2，5]硫雜二氮雜環(huán)己烷_5-基]_丙烯酮在0。C下，將三氟乙酸(6.9g，60mmo1)加入到{2_[(E)_3_(3，4_二氯-苯基)-丙烯?；被鵠-乙基卜氨基甲酸叔丁酯(中間體23;2.16g，6.02mmo1)在二氯甲烷(22ml)中的溶液中。歷經(jīng)90分鐘使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗品中間體[(E)-N-(2-氨基-乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺]和三乙胺(608mg，6.02mmo1)溶解在四氫呋喃(22ml)中，冷卻至0°C，然后在室溫下滴加氯甲烷磺酰氯(914mg，6.02mmo1)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，然后在1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到粗品(E)-N-(2-氯甲磺酰基氨基-乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰胺(2.11g)。將該中間體混懸在四氫呋喃(50ml)中，然后加入叔丁醇鉀(1.51g，13.5mmo1)，將橙色溶液在4(TC加熱2小時(shí)，然后在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)。在色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH4OH90:10:0.25)處理后，得到410mg(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-l-[l，l-二氧代-[l，2，5]硫雜二氮雜環(huán)己烷-5-基]-丙烯酮和未鑒定的雜質(zhì)的混合物。將該物質(zhì)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(4ml)中，在室溫下用氫化鈉(60%在礦物油中的分散物，80mg，2.Ommol)處理，然后在20分鐘后，加入1-(3-氯丙基)-哌啶[按照對(duì)中間體6的描述通過堿性萃取由可商購獲得的鹽酸鹽(485mg，2.45mmo1)制備]在甲苯(4ml)中的溶液。在5(TC加熱反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后在水和庚烷/乙酸乙酯1:1之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)。用色譜法(Si02;CH2Cl2/MeOH/NH4OH90:10:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(45mg，2%)。白色固體，MS(ISP)=460.1(M+H)+。實(shí)施例354-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]_1_(2-羥基_3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪_2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由4-(2_羥基-3-哌啶_1_基-丙基)_3_氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體24)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。橙色固體，MS(ISP)=440.2(M+H)+。實(shí)施例364-[(E)-3-(3-氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠-l_(2_羥基_3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由4_(2-羥基-3-哌啶_1_基-丙基)_3_氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體24)和3-氯-4-氟肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。橙色固體，MS(ISP)=424.2(M+H)+。實(shí)施例374-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-(2-羥基_3_哌啶-1-基-丙基)-哌嗪_2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由4_(2-羥基-3-哌啶_1_基-丙基)_3_氧代-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體24)和3-氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。橙色固體，MS(ISP)=406.3(M+H)+。實(shí)施例384-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]_3-甲基-哌嗪-2-酮向(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇鹽酸鹽(中間體25;0.03g，0.2mmo1)在二氯甲烷(lml)中的混懸液中加入三乙胺(0.03ml，0.2,1)和乙酸(0.02ml，0.4,1)，隨后加入粗品2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體14c;0.06g，0.24mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.06g，0.26mmol)，將混合物攪拌2小時(shí)，之后，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、干燥(Na2S04)和濃縮。然后將粗品殘余物用在二噁烷中的HC1(2ml，4N)處理，攪拌30分鐘，之后濃縮反應(yīng)，得到粗品l-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪_2_酮二鹽酸鹽，為白色粉末(0.lg)。向粗品1-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二鹽酸鹽(0.03g，0.lmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3，4-二氯肉桂酸(0.2g，0.lmmol)、三乙胺(0.05ml，0.4mmo1)和六氟-磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(4g，0.lmmol)，將反應(yīng)振搖1小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物直接用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色膠狀物，MS(ISP)=480.l(M+H)+。實(shí)施例394-[(E)-3-(4-氯_3_氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮向粗品l-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛_6_基)-丙基]_3_甲基-哌嗪_2_酮二鹽酸鹽(實(shí)施例38;0.0;3g，0.lmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.Snl)中的溶液中加入4-氯-3-氟肉桂酸(0.02g，0.lmmol)、三乙胺(0.05ml，0.4,1)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(0.04g，0.lmmol)，將反應(yīng)振搖1小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物直接用制備型HPLC純化。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色膠狀物。MS(ISP)=464.3(M+H)+。實(shí)施例404-[(E)-3-(3-氯_4-氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮向粗品l-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛_6_基)-丙基]_3_甲基-哌嗪_2_酮二鹽酸鹽(實(shí)施例38;0.0;3g，0.lmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.Snl)中的溶液中加入3-氯-4-氟肉桂酸(0.02g，0.lmmol)、三乙胺(0.05ml，0.4,1)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(0.04g，0.lmmol)，將反應(yīng)振搖1小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物直接用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色膠狀物，MS(ISP)=464.3(M+H)+。實(shí)施例414-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠+[3_((3S，4S)_3_羥基_4_甲基-哌啶-1-基)_丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮向(3S，4S)-4-甲基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(中間體26;0.04g，0.3mmo1)在二氯甲烷(lml)中的混懸液中加入三乙胺(0.04ml，0.3,1)和乙酸(0.03ml，0.5mmo1)，隨后加入粗品2-甲基-3-氧代-4-(3-氧代-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體14c;0.08g，0.3mmo1)在二氯甲烷(lml)中的溶液。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.07g，0.4mmo1)，攪拌混合物2小時(shí)，之后將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。然后將粗品殘余物用在二噁烷中的HC1(2ml，4N)處理，攪拌30分鐘，之后濃縮反應(yīng)，得到粗品1-[3-((3S，4S)-3-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二鹽酸鹽，為白色粉末(0.lg)。向粗品1-[3-((3S，4S)-3-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮二鹽酸鹽(0.03g，0.lmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3，4-二氯肉桂酸(0.02g，0.lmmol)、三乙胺(0.05ml，0.4,1)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(0.04g，0.lmmol)，將反應(yīng)振搖1小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物直接用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色膠狀物。MS(ISP)=468.1(M+H)+。實(shí)施例424-[(E)-3-(3-氯_4_氟-苯基)-丙烯酰基]_1_[3_((3S，4S)_3_羥基_4_甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3_甲基-哌嗪-2-酮向粗品1-[3-((35，45)-3-羥基-4_甲基_哌啶_1_基)_丙基]_3_甲基-哌嗪-2-酮二鹽酸鹽(實(shí)施例41;0.03mg，0.lmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3-氯-4-氟肉桂酸(0.02g，0.lmmol)、三乙胺(0.05ml，0.4,1)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(0.04g，0.lmmol)，將反應(yīng)振搖1小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物直接用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色膠狀物。MS(ISP)=452.2(M+H)+。實(shí)施例434-[(E)_3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((3S，4S)_3_羥基_4_甲基-哌啶-1-基)_丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向粗品l-[3-((3S，4S)-3-羥基-4-甲基_哌啶_1_基)_丙基]_3_甲基-哌嗪-2-酮二鹽酸鹽(實(shí)施例41;0.03g，0.lmmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液中加入3-氯-肉桂酸(0.02g，0.lmmol)、三乙胺(0.05ml，0.4,1)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(0.04g，0.lmmol)，將反應(yīng)振搖1小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物直接用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色膠狀物。MS(ISP)=434.3(M+H)+。實(shí)施例444-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例38類似的方法由粗品3-氧代-4-(3-氧代_丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7b)和(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇鹽酸鹽(中間體25)制備了標(biāo)題化合物。MS(ISP)=466.1(M+H)+。實(shí)施例454-[(E)-3-(3-氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3-((S)_4_羥基_6_氮雜-螺辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例40類似的方法由粗品3-氧代-4-(3-氧代_丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7b)和(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇鹽酸鹽(中間體25)制備了標(biāo)題化合物。MS(ISP)=450.2(M+H)+。實(shí)施例464-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠-1-[3-((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例43類似的方法由粗品3-氧代-4-(3-氧代_丙基)_哌嗪_1_甲酸叔丁酯(中間體7b)和(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇鹽酸鹽(中間體25)制備了標(biāo)題化合物。MS(ISP)=432.2(M+H)+。實(shí)施例474-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3-((3S，5S)_3_羥基_5_甲基-哌啶-1-基)_丙基]_3-甲基_哌嗪-2NO以與實(shí)施例38類似的方法由粗品2-甲基-3-氧代_4_(3_氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體14c)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(中間體27)制備了標(biāo)題化合物。MS(ISP)=468.l(M+H)+。實(shí)施例484-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((3S，5S)_3_羥基_5_甲基-哌啶-1-基)_丙基]_3-甲基-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例40類似的方法由粗品2-甲基-3-氧代_4_(3_氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體14c)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(中間體27)制備了標(biāo)題化合物。MS(ISP)=452.2(M+H)+。實(shí)施例494-[(E)_3-(3-氯-苯基)-丙烯?；鵠+[3_((3S，5S)_3_羥基_5_甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例43類似的方法由粗品2-甲基-3-氧代_4_(3_氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體14c)和(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(中間體27)制備了標(biāo)題化合物。MS(ISP)=434.2(M+H)+。實(shí)施例50(S)-4-[(E)-3-(3_氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((S)_4_羥基_6_氮雜-螺辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)加入到(S)_4_[(E)_3_(3_氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠-1-(3-羥基-丙基)_3-甲基-哌嗪-2-酮(中間體28;5.70g，16.lmmol)、溴化鉀(191mg，1.61mmol)和1_氧化_2，2，6，6-四甲基哌啶(25mg，0.16mmol)的溶液中。在(TC下分批加入次氯酸鈉溶液(10%在水中的溶液，9.6ml，16mmol)，通過薄層色譜法監(jiān)測(cè)氧化進(jìn)程。在所有原料已經(jīng)反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉洗滌，將水層用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相，干燥(MgS0》、過濾并蒸發(fā)，由此得到3-KS)-4-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)_丙烯酰基]_3-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基}-丙醛(5.15g)。將其溶解在二氯甲烷(100ml)中，歷經(jīng)20分鐘加入到(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷+醇鹽酸鹽(中間體25;2.37g，14.4,1)、三乙胺(1.46g，14.4mmol)、乙酸(1.74g，28.8,1)和三乙酰氧基硼氫化鈉(90%純度；3.78g，16mmol)的混懸液中。在45分鐘后，將反應(yīng)混合物在冰水和2M碳酸鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS0》、過濾和蒸發(fā)。用色譜法(Si02;二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90:10:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(5.92g，79%)。白色泡沫狀物，MS(ISP)=464.2(M+H)+。實(shí)施例51(S)-4-[(E)-3-(3_氯-苯基)-丙烯酰基]_1_[3_((S)_4_羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]_3-甲基-哌嗪-2-酮oo以與實(shí)施例50類似的方法由(S)-4-[(E)_3_(3_氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_(3_羥基_丙基)_3-甲基_哌嗪_2-酮(中間體29)和(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇鹽酸鹽(中間體25)制備了標(biāo)題化合物。白色泡沫狀物，MS(ISP)=446.2(M+H)+。實(shí)施例52(R)-4-[(E)-3-(3_氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠_1_[3_((S)_4_羥基_6_氮雜-螺辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮CIo以與實(shí)施例50類似的方法由(R)-4-[(E)_3_(3_氯_4_氟-苯基)-丙烯?；鵠-1-(3-羥基-丙基)-3-甲基-哌嗪-2-酮(中間體30)和(S)-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-4-醇鹽酸鹽(中間體25)制備了標(biāo)題化合物。白色泡沫狀物，MS(ISP)=464.2(M+H)+。實(shí)施例532-[l-[(E)-3_(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_氧代_4_(3-哌啶_1_基_丙基)-哌嗪_2-基]-N，N-二甲基-乙酰胺將氫氧化鉀溶液(2M在水中的溶液，90iiL，0.18mmol)加入到(E)_3_(3，4_二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基_丙基)_哌嗪_2-基]-乙酸乙酯(實(shí)施例33;92mg，0.18mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后在蒸發(fā)后獲得[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸鉀。將其溶解在N，N-二甲基甲酰胺(lml)中，然后加入二甲胺鹽酸鹽(14mg，0.17,1)、4-甲基嗎啉(81mg，0.99,1)和六氟_磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗(92mg，0.24mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO》、過濾和蒸發(fā)。用色譜法(SiO"二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90:10:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(73mg，79%)?；野咨菽瓲钗铮琈S(ISP)=509.l(M+H)+。實(shí)施例543-氨基甲基-4-[(E)-3-(3，4_二氯-苯基)-丙烯?；鵠_1_(3_哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮將氫氧化鉀溶液(2M在水中的溶液，80iiL，0.16mmol)加入到(E)_3_(3，4_二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基_丙基)_哌嗪_2-基]-乙酸乙酯(實(shí)施例33;83mg，0.16mmol)在乙醇(lml)中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后在蒸發(fā)后獲得[1-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-3-氧代-4-(3-哌啶_1_基-丙基)-哌嗪-2-基]-乙酸鉀。將其溶解在l，4-二噁烷(2ml)中，然后加入三乙胺(16mg，0.16mmol)和疊氮基磷酸二苯酯(47mg，0.17mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至80°C，屆時(shí)觀察到氣體放出。在停止釋放氣體后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2M氫氧化鉀水溶液(2ml)處理，然后在l小時(shí)后在真空下濃縮。將殘余的水用甲苯共沸蒸餾除去。用色譜法(Si(^;二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90:10:0.25)處理，得到標(biāo)題化合物(13mg，16%)。白色固體，MS(ISP)=453.2(M+H)+。實(shí)施例55(R)-4-[(E)-3-(3，4_二氯-苯基)-丙烯酰基]_3_甲基_1_(3_哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮以與實(shí)施例8類似的方法由(R)-2-甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體31)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。淡黃色膠狀物，MS(ISP)=438.3(M+H)+。實(shí)施例56(S)-4-[(E)-3-(3，4_二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_甲基_1_(3-哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮與實(shí)施例8類似的方法由(S)_2-甲基-3-氧代_4_(3_哌啶_1_基_丙基)_哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體32)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。淡黃色膠狀物，MS(ISP)=438.3(M+H)+。實(shí)施例57(R)-4-[(E)-3-(3，4_二氯-苯基)-丙烯?；鵠_3_羥甲基_1_(3-哌啶_1_基_丙基)-哌嗪-2-酮與實(shí)施例8類似的方法由(R)-2-羥甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體33)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。無色膠狀物，MS(ISP)=454.2(M+H)+。實(shí)施例58(S)-4-[(E)-3-(3，4-基)-哌嗪-2-酮二氯-苯基)-丙烯酰基]-3-羥甲基-l-(3-哌啶-l-基-丙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>與實(shí)施例8類似的方法由(S)-2-羥甲基-3-氧代-4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(中間體34)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物?；野咨菽瓲钗铮琈S(ISP)=454.2(M+H)+。實(shí)施例594-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠_7_(3_哌啶_1_基_丙基)_4，7_二氮雜-螺[2.5]辛烷-8-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>與實(shí)施例8類似的方法由8-氧代-7-(3-哌啶_1_基-丙基)_4，7_二氮雜-螺[2.5]辛烷_4-甲酸叔丁酯(中間體35)和3，4-二氯肉桂酸制備了標(biāo)題化合物。淡棕色膠狀物，MS(ISP)=450.1(M+H)+。實(shí)施例A含有下列成分的膜包衣片能以常規(guī)方式制備<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>將活性成分過篩，與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合，壓成分別為120或350mg的片芯。用上述薄膜衣的水性溶液/混懸液給片芯包衣。實(shí)施例B含有下列成分的膠囊能以常規(guī)方式制備<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>將各組分過篩并混合，填充到2號(hào)膠囊中。實(shí)施例C注射溶液能具有具有以下組成式(I)的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸調(diào)節(jié)pH至5.0。通過加入剩余量的水將體積調(diào)至l.Oml。將溶液過濾，使用適宜的溢量(overage)填充入小瓶中并滅菌。實(shí)施例D含有下列成分的軟明膠膠囊能以常規(guī)方式制備膠囊內(nèi)容物<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛刍镏?，將混合物填充入適宜大小的軟明膠膠囊中。按照常規(guī)操作處理填充的軟明膠膠囊。實(shí)施例E含有下列成分的小藥囊(sachet)能以常規(guī)方式制備式(I)的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和矯味添加劑混合，填充入小藥囊中。權(quán)利要求式(I)的化合物，其中A是芳基或雜芳基，所述芳基和所述雜芳基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、芐氧基、雜芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代C1-6烷氧基的取代基取代，或者所述芳基和所述雜芳基任選被C1-6亞烷基二氧基取代；X是-N(R1)(R2)或-N+(R1)(R2)(R11)；R1和R2獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、羥基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、C7-10二環(huán)烷基、苯基C1-3烷基、雜芳基C1-3烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-6烷基，其中所述C3-7環(huán)烷基和所述C3-7環(huán)烷基C1-6烷基中的環(huán)烷基、所述苯基C1-3烷基中的苯基、所述雜芳基C1-3烷基中的雜芳基以及所述雜環(huán)基和所述雜環(huán)基C1-6烷基中的雜環(huán)基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代的雜環(huán)基，由R1和R2形成的所述雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一任選被羰基替換；和/或由R1和R2形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一可以是另一個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子，所述另一個(gè)環(huán)是C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述另一個(gè)環(huán)的1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替換，所述另一個(gè)環(huán)任選被C1-6烷基取代；R3和R4獨(dú)立地是氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氨甲?；⒈籆1-6烷基單取代或二取代的氨甲?；?、C1-6烷氧基羰基氧基、被C1-6烷基單取代或二取代的氨基羰基氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵素或鹵代C1-6烷基；或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和鹵素的取代基取代的C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基；Y是C(O)或S(O)2；R5和R6獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基，所述C1-6烷基和所述C3-7環(huán)烷基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自氨基、羥基、羧基、氨甲?；?、被C1-6烷基單取代或二取代的氨甲?；虲1-6烷氧基羰基的取代基取代；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基；R7、R8、R9和R10獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基，所述C1-6烷基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、羧基、氨甲?；?、被C1-6烷基單取代或二取代的氨甲?；虲1-6烷氧基羰基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代C1-6烷氧基的取代基取代；R11是C1-6烷基；Rd是羥基、氰基、NRaRb、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷硫基、苯基、苯基C1-3烷基、雜芳基、雜芳基C1-3烷基和雜環(huán)基，所述苯基和所述苯基C1-3烷基中的苯基、所述雜芳基和所述雜芳基C1-3烷基中的雜芳基以及所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氰基、NRaRb、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、-C(O)NRaRb、-NRa-C(O)-Rb、-NRa-C(O)-ORb、-NRa-C(O)-NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC(O)NRaRb、-OC(O)ORa、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基和C1-6烷硫基的取代基取代，所述雜環(huán)基中的1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替換；Ra、Rb和Rc獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；n是0至3的整數(shù)；m是0至3的整數(shù)；m+n是1至5的整數(shù)；或者其前藥或可藥用的鹽；其中，除非另有說明，否則術(shù)語“芳基”意指苯基或萘基；術(shù)語“雜環(huán)基”意指其中1至3個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立地選自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子、其余環(huán)原子為C的4至9個(gè)環(huán)原子的非芳族的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)；術(shù)語“雜芳基”意指含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子、其余環(huán)原子為C的5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)；術(shù)語“酰基”意指R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-6烷基。F2008800252467C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是苯基或萘基，所述苯基和所述萘基任選被1至3個(gè)相同或不同的鹵素取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是被1或2個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的鹵素原子取代的苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是在苯基的3和4位被2個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的鹵素原子取代的苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中A是在苯基的3和4位被2個(gè)氯原子或1個(gè)氯原子和1個(gè)氟原子取代的苯基。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-NO1)(R2)。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-NO1)(R2)，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代的雜環(huán)基，由R1和R2形成的所述雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一任選被羰基替換；和/或由R1和R2形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一可以是另一個(gè)環(huán)的環(huán)碳原子，所述另一個(gè)環(huán)是C3—7環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述另一個(gè)環(huán)的1或2個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替換，所述另一個(gè)環(huán)任選被C卜e烷基取代。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中由R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)基是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C卜6烷基和羥基(V6烷基的取代基取代，和/或由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的環(huán)碳原子之一可以被C3—7環(huán)烷基環(huán)共享。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中由R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)基是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基和吡咯烷基任選被羥基或羥甲基取代，和/或由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的環(huán)碳原子之一可以被環(huán)丙烷環(huán)共享。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X是(S)-2-羥甲基-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基或(S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中m+n是1、2或3的整數(shù)。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中m+n是2。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中13和R4中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是氫或羥基。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R4均是氫。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一個(gè)或兩個(gè)是C卜6烷基，其余的均是氫。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R5和R6中的一個(gè)是氫或(V6烷基，另一個(gè)是氫，且R7、R8、R9和R1Q均是氫。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R5和R6中的一個(gè)是甲基，另一個(gè)是氫，且R7、R8、R9和R10均是氫。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是C(O)。19.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是S(0)2。20.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其是4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)_2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-哌嗪-2-酮、4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-1-[3-((S)_2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-1-[1，1-二氧代-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-1-6-[1，2，5]硫雜二氮雜環(huán)己烷-5-基]-丙烯酮、4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯?；鵠-l-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛_6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、4-[(E)-3-(3-氯_4-氟-苯基)-丙烯?；鵠-1-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2.5]辛_6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、(S)-4-[(E)-3-(3-氯_4-氟-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-哌嗪-2-酮、(S)_4-[(E)-3-(3-氯-苯基)-丙烯酰基]-1-[3-((S)-4-羥基_6_氮雜-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]_3-甲基-哌嗪-2-酮或(S)-4-[(E)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]_3-甲基-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-2-酮。21.式(III)的化合物，(in)其中z是芐基、芐氧羰基、烯丙氧基羰基或(V6烷氧基羰基。22.制備式(I)化合物的方法，(I)其包括使式(4)的化合物與式(5)的化合物反應(yīng)的步驟，(4)其中A、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如權(quán)利要求1中所定義。23.制備式(48)的(S)-醇的方法，其包括用酮還原酶或醇脫氫酶對(duì)式(47)的酮進(jìn)行不對(duì)稱酶促還原的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ra是芐基、烯丙基或C卜6烷基。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中酮還原酶選自KRED-NADP-104、KRED_NAD_123、KRED-NAD-111和KRED_NAD_117。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中酮還原酶是KRED-NAD-117。26.制備式(48)的(S)-醇的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其包括用脂肪酶對(duì)式(46)的外消旋醇進(jìn)行對(duì)映選擇性酶促?；牟襟E，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ra是芐基、烯丙基或C卜6烷基。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中脂肪酶來自南極假絲酵母(Candidaantarctica)B型、產(chǎn)減桿菌屬物禾中(Alcaligenessp.)或斯氏假單胞菌(Pseudomonasstutzeri)。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中脂肪酶來自斯氏假單胞菌。29.制備式(49)的(S)-醇的方法，其包括用脂肪酶對(duì)式(45)的外消旋醇進(jìn)行對(duì)映選擇性酶促?；牟襟E，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Ra是芐基、烯丙基或C卜6烷基。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中脂肪酶來自南極假絲酵母B型、無色桿菌屬物種(Achromobactersp.)或疏棉狀嗜熱絲抱菌(Thermomycesla皿ginosus)。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中脂肪酶來自疏棉狀嗜熱絲孢菌。32.制備式(55)的(S)-醇的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其包括用酮還原酶或醇脫氫酶對(duì)式(54)的酮進(jìn)行不對(duì)稱酶促還原的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中酮還原酶選自KRED-NAD-lOl、KRED-NAD_102、KRED-NAD-117、KRED-NAD-123和KRED-NADP_104。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中酮還原酶是KRED-NAD-117。35.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的賦形劑。36.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。37.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防能被CCR2受體拮抗劑、CCR3受體拮抗劑或CCR5受體拮抗劑治療的疾病。38.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療和/或預(yù)防能被CCR2受體拮抗劑、CCR3受體拮抗劑或CCR5受體拮抗劑治療的疾病。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中所述疾病是外周動(dòng)脈阻塞性疾病、危重肢體局部缺血、易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、腸易激惹綜合征、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和/或灼傷/糖尿病中的潰瘍/危重肢體局部缺血或哮喘。40.上文所述的發(fā)明，特別是與新化合物、中間體、藥劑、用途和方法有關(guān)的發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的雜環(huán)基化合物，，其中A、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m和n如說明書和權(quán)利要求中所定義，以及其生理可接受的鹽。這些化合物是CCR2受體、CCR5受體和/或CCR3受體的拮抗劑，能用作藥劑。文檔編號(hào)C07D403/06GK101754957SQ200880025246公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年7月9日優(yōu)先權(quán)日2007年7月19日發(fā)明者A·賓格里,B·威爾茲,F·里克林,G·哈特曼,H·P·麥爾基,H·伊丁,J·埃比,J-M·亞當(dāng),L·格林,P·馬泰,R·施密德申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司