專利名稱：：用作1-磷酸鞘氨醇(s1p)激動(dòng)劑的二唑取代的吲唑衍生物的制作方法用作I-磷酸鞘氨醇(SIP)激動(dòng)劑的喏二唑取代的吲唑衍生物本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的新的p惡二唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委煾鞣N疾病中的用途。I-磷酸鞘氨醇(SIP)是一種由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性類脂介體，并且發(fā)現(xiàn)其在血液中濃度較高。許多類型細(xì)胞都生產(chǎn)并分泌S1P，包括如血小板和肥大細(xì)胞等那些造血起源的細(xì)胞(Okamoto等，1998JBiolChem273(42):27104;Sanchez和Hla2004,JCellBiochem92:913)。其生物作用較廣，包括對(duì)細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng)性、血管化的調(diào)節(jié)以及對(duì)炎癥細(xì)胞和血小板的活化(Pyne和Pyne2000,BiochemJ.349:385)。目前記載有五種亞型的S1P響應(yīng)受體，S1P1(Edg-1)、SlP2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)，它們形成了受體的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)的內(nèi)皮分化基因家族的一部分(Chun,等，2002PharmacologicalReviews54:265,SanchezandHla2004JCellularBiochemistry,92:913)。該5種受體顯示不同的mRNA表達(dá)，其中S1P1-3被廣泛表達(dá)，S1P4被表達(dá)在淋巴組織和造血組織上，S1P5主要表達(dá)在腦中并較低程度地表達(dá)在脾臟中。它們通過G蛋白質(zhì)的不同亞類發(fā)出信號(hào)，以4足成各種生物響應(yīng)(Kluk和Hla，2002BiochemetBiophysicaActa1582:72,Sanchez和Hla2004,JCellularBiochem92:913)。提出的S1P1受體的作用包括運(yùn)輸淋巴細(xì)胞、誘導(dǎo)/抑制細(xì)胞因子，和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用(Rosen和Goetzl,2005NatRevImmunol.5:560)。S1P1受體的激動(dòng)劑已經(jīng)被用于許多自身免疫和移植的動(dòng)物模型中，包括MS的試驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型，以減少誘導(dǎo)疾病的嚴(yán)重性(Brinkman等2003JBC277:21453;Fujino等2003JPharmacolExpTher305:70;Webb等2004JNeuroimmunol153:108;Rausch等2004JMagnResonImaging20:16)。報(bào)導(dǎo)認(rèn)為這種活性通過S1P1激動(dòng)劑對(duì)淋巴細(xì)胞經(jīng)淋巴系統(tǒng)的循環(huán)的作用而介導(dǎo)。用S1P1激動(dòng)劑進(jìn)行治療產(chǎn)生了第二淋巴樣器官如淋巴結(jié)內(nèi)部淋巴細(xì)胞的隔離(sequestration),包括動(dòng)物才莫型中的可逆外周淋巴細(xì)胞生成(Chiba等1998,JImmunology160:5037，F(xiàn)orrest等2004JPharmacolExpTher309:758;Sanna等2004JBC279:13839)。關(guān)于激動(dòng)劑，已公開的數(shù)據(jù)表明化合物治療誘導(dǎo)了S1P1受體從細(xì)胞表面因內(nèi)化的損失(Graler和Goetzl2004FASEBJ18:551;Matloubian等2004Nature427:355;Jo等2005ChemBiol12:703),以及這種S1P1受體在免疫細(xì)胞上的減少有助于減少T細(xì)胞從淋巴結(jié)運(yùn)動(dòng)回到血流。S1P1基因缺失導(dǎo)致了胚胎致死現(xiàn)象。檢查S1P1受體在淋巴細(xì)胞遷移和運(yùn)輸中的作用的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)包括標(biāo)記的S1P1缺失的T細(xì)胞向輻射后的野生型小鼠的過繼轉(zhuǎn)移。這些細(xì)胞顯示從第二淋巴樣器官的流出減少(Matloubian等2004Nature427:355)。S1P1還被認(rèn)為具有內(nèi)皮細(xì)胞連接調(diào)節(jié)的作用(Allende等人2003102:3665,BloodSingelton等人2005FASEBJ19:1646)。關(guān)于該內(nèi)皮作用，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了S1P1激動(dòng)劑對(duì)孤立的淋巴結(jié)有作用，而孤立淋巴結(jié)可能對(duì)免疫病變有調(diào)節(jié)作用。S1P1激動(dòng)劑造成了淋巴竇的內(nèi)皮間質(zhì)"門"的關(guān)閉，而所述淋巴竇的內(nèi)皮間質(zhì)"門"排空(drain)淋巴結(jié)并防止淋巴細(xì)胞流出(Weiwtal2005,Nat.Immunology6:1228)。免疫抑制化合物FTY720(JP11080026-A)已經(jīng)顯示減少動(dòng)物和人體內(nèi)的循環(huán)淋巴細(xì)胞，在免疫病變的動(dòng)物模型中具有疾病調(diào)節(jié)活性，并且減少了在緩解復(fù)發(fā)(relapsingremitting)的多發(fā)性硬化癥中的緩解速率(Brinkman等2002JBC277:21453,Mandala等2002Science296:346,Fujino等2003JPharmacologyandExperimentalTherapeutics305:45658,Brinkman等2004AmericanJTransplantation4:1019,Webb等2004JNeuroimmunology153:108，Morris等2005EurJImmunol35:3570,Chiba2005PharmacologyandTherapeutics108:308,Kahan等2003,Transplantation76:1079,Kappos等2006NewEngJMedicine335:1124)。該化合物是一種前藥，其在體內(nèi)由鞘氨醇激酶磷酸化得到對(duì)S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受體具有激動(dòng)劑活性的分子。臨床研究表明用FTY720治療在治療的頭24小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致心動(dòng)過緩(Kappos等2006NewEngJMedicine335:1124)。根據(jù)許多基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為該心動(dòng)過緩是因?yàn)閷?duì)S1P3的激動(dòng)作用。這些實(shí)驗(yàn)包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除動(dòng)物，其在給藥FTY720和使用S1P1選擇性化合物后并沒有顯示出心動(dòng)過纟爰。(Hale等2004Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14:3501,Sanna等2004JBC279:13839,Koyrakh等2005AmericanJTransplantation5:529》下列專利申請(qǐng)描述了嗝二唑衍生物作為S1P1激動(dòng)劑WO03/105771、WO05/058848、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188和WO06/131336。下列專利申請(qǐng)描述了吲哚,惡二唑衍生物作為抗微d、核糖核酸病毒藥物(antipicomaviralagents):WO96/009822。下列專利申請(qǐng)描述了卩引哚-曱酸衍生物分別作為白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、殺蟲劑和農(nóng)藥殺菌劑WO06/090817、EP0439785和DE3939238。國際專利申請(qǐng)WO06/001463公開了多種作為S1P1受體激動(dòng)劑的化合物。國際專利申請(qǐng)PCT/EP2007/064185公開了作為S1P1受體激動(dòng)劑的吲哚-哺二峻化合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新結(jié)構(gòu)的化合物，其提供了S1P1受體的激動(dòng)劑。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其鹽其中R5和R6中的一個(gè)為氳或R2，另一個(gè)為(a)113和R4之一為(b)OOH(b)A為苯基或5或6-元雜芳環(huán)；R,為氬或至多3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、C(w)烷基、C(卜4)烷氧基、C(5.7)環(huán)烷基、C(w)環(huán)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱基、氰基、苯基、5或6元雜芳環(huán)、哌啶基和吡咯烷基；10R2為氫或至多3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、C(M)烷基、(:(1_4)烷氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱基和氰基；R7為氫或卣素；Z為C(M)烷基，其可任選插入(interrupt)—個(gè)N或O，其可任選在碳上被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、曱基和羥基，條件是沒有碳原子被兩個(gè)羥基取代。因此，本發(fā)明提供式(IA)化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IB)其中A、R,、R2、R5、R6、R和Z如式(I)定義。因此，本發(fā)明提供式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A、R:、R2、R5、R6、R7和Z如式(I)定義。因此，本發(fā)明提供式(IB)化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>Rs和R6中的一個(gè)為氫或R2,另個(gè)為(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R3和R4之一為氫，且另一個(gè)為(b)POH(b)A為苯基或5或6-元雜芳環(huán)；Rj為氫或至多3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C(L4)烷基、C(L4)烷氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱基、氰基，和任選被取代的苯基或任選被取代的5或6元雜芳環(huán)；R2為氫或至多3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、C(L4)烷基、C(卜4)烷氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲基和氰基；R7為氫或卣素；Z為C(M)烷基，其任選插入N或O，且任選被卣素或曱基取代。當(dāng)Ri為苯基或5或6元雜芳環(huán)時(shí)，其可被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C(M)烷基、C(M)烷氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱基和氰基.應(yīng)理解，對(duì)于式(II)化合物，當(dāng)R4為(b)時(shí)，R3不存在，且芳香環(huán)中的化學(xué)鍵如上述式(IB)中所述排列。術(shù)語"烷基"作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)(如烷氧基或羥基烷基)的一部分，是指所有異構(gòu)形式的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語"Q^烷基"是指如上定義的烷基，其含有至少1個(gè)且至多4個(gè)碳原子。這樣的烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、l-甲基丙基或2-甲基丙基。這樣的烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或1-曱基丙氧基。適合的C(5.7)環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。適合的C(5—7)環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基。本文中所用的術(shù)語"卣素"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I),且術(shù)語"卣代，，是指鹵素氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和石典(-I)。術(shù)語"雜芳基"表示包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的不飽和環(huán)。當(dāng)該術(shù)語雜芳基表示5-元基團(tuán)時(shí)，其包含選自O(shè)、N或S的雜原子，且可任選再含有l(wèi)-3個(gè)氮原子。當(dāng)雜芳基表示6-元基團(tuán)時(shí)，其包含l-3個(gè)氮原子。這樣的5或6元雜芳環(huán)的實(shí)例包括吡咯基、三唑基、p塞二哇基、四唑基、咪唑基、吡唑基、12異噻唑基、噻唑基、異嚅唑基、w惡唑基、喏二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、p比咬基、嘧咬基、吡。秦基、喊。秦基和三嗪基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物，其中A為p塞吩、吡咬基或苯基；且R,為兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、溴、異丙氧基、丙氧基、曱氧基、1-曱基丙氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、環(huán)己基、哌啶、吡咯烷基、乙基、2-甲基丙基、苯基和環(huán)戊氧基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為亞乙基或亞丙基，各自任選被偕-二曱基取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物，其中R6為(a)，且Rs為氫；且A為漆吩、吡啶基或苯基；且R,為兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、溴、異丙氧基、丙氧基、曱氧基、1-曱基丙氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、環(huán)己基、哌啶、吡咯烷基、乙基、2-曱基丙基、苯基和環(huán)戊氧基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為亞乙基或亞丙基，各自任選被偕-二曱基取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(IA)化合物，其中R6為(a)，且Rs為氫；且A為苯基；且R,為兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、異丙氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、哌啶、乙基和苯基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為亞乙基或亞丙基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(IA)化合物，其中R6為(a),且Rs為氬；且A為笨基；且R,為氯和異丙氧基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為亞乙基或亞丙基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(IB)化合物，其中R6為(a)，且Rs為氫；且A為苯基；且R,為兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、異丙氧基和氰基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為亞乙基或亞丙基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(I)化合物，其中Rs為(a)，且R6為氫；且A為噻吩、吡啶基或苯基；且Ri為兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、溴、異丙氧基、丙氧基、曱氧基、1-曱基丙氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、環(huán)己基、哌啶、吡咯烷基、乙基、2-曱基丙基、苯基和環(huán)戊氧基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為亞乙基或亞丙基，各自任選被偕-二甲基取代。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(IA)化合物，其中Rs為(a)，且R6為氫；且A為苯基；且R,為氯和異丙氧基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為亞乙基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(IB)化合物，其中Rs為(a)，且&為氫；和/或A為苯基；且R,為兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、異丙氧基、苯基和三氟曱基；且R2為氫；且117為氫；且Z為亞丙基。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(II)化合物，其中R3為(b);和/或Rs為(a),且Re為氫；和/或A為任選被取代的噻吩或苯基；和/或R，為氫、卣素、C,-4烷氧基或三氟曱基；和/或112為氫；和/或Z為亞乙基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為式(II)化合物，其中R3為(b);和/或Rs為(a)，且Re為氫；和/或A為被苯基取代的噻吩；和/或R,為氫、鹵素、CM烷氧基或三氟曱基；和/或尺2為氫；和/或Z為亞乙基。本發(fā)明包括所有旋光異構(gòu)體，例如式(I)化合物的立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物，如外消旋體。不同的立體異構(gòu)體可通過常規(guī)方法將一個(gè)與另一個(gè)分離或拆分，或任何給定的異構(gòu)體可通過常規(guī)立體選擇或不對(duì)稱合成獲得。本發(fā)明的適合的化合物為3-[5-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-l，2，4-嗝二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸3-(5-{5-[3-氯-4-(乙氧基)苯基]-l,2,4-喏、二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙酸3-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-喝二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸4-[5-(5-。-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H,2,4-嗜二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸153-(5-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]-1,2,4-嗜二唑-3-基卜lH-P引唑-l-基)丙酸4-[4-(5-P-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-P引唑-l-基]丁酸4-[4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]笨基}-1,2,4-1!惡二唑-3-基)-111-。引唑-1-基]丁酸3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-"惡二唑-3-基)-111-吲唑-1-基]丙酸3-(5-{5-[3-氯-4-(丙氧基)苯基]-1，2,4-哺二唑-3-基}-11"1-吲唑-1-基)丙酸3-[5-(5-(3-氯-4-[(三氟曱基)氧基]苯基卜l，2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸3-(5—{5-[4-環(huán)己基-3-(三氟曱基)苯基]-1，2,4-哺二唑-3-基}-舊-吲唑-1-基)丙酸3—(5-(5-[4-(曱氧基)-3-(三氟曱基)苯基]-l,2,4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙酸苯基}-l,2,4-1I惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]乙酸3_(5—{5-[3-氯-4-(曱氧基)苯基]-12A嚅二唑-3-基HH-吲唑-l-基)丙酸3-(5-(5-[3-乙基-4-(l-哌啶基)苯基]-l，2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙酸3-{5-[5-(4-環(huán)己基-3-乙基苯基)-1,2,4^惡二唑-3-基]-1H-吲唑-l-基)丙酸3—(5-{5-[3-氰基-4-(2-曱基丙基)苯基]-1,2,4-嚅二唑-3-基卜lH-吲唑-l-基)丙酸3-[5-(5-{3-溴-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2,4-惡二唑-3-基)-舊-吲唑-1-基]丙酸3-(5-{5-[3-氯-4-(2-曱基丙基)苯基]-l,2,4-P惡二唑-3-基)-1H-吲唑-l-基)丙酸4-(5-{5-[4-[(l-曱基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]-1,2,4-嚅二唑-3-基}-1H-口引唑-l-基)丁酸3-{5-[5-(2-氰基-4-聯(lián)苯基)-1,2,4-嚅二唑-3-基]-lH-吲唑-1-基}丙酸3-(5-{5-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-1,2,4-嚅二唑-3-基》-lH-吲唑-l-基)丙酸4-[5-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基卜l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸鹽酸鹽4-[5-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡咬基)-l，2，4-嗜二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸鹽酸鹽4-(5-(5-[2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯基]-l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丁酸4-(5-(5-[2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯基]-l，2，4-"惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基)丁酸3-[4-(5-。-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2，4--惡二唑-3-基)-211-吲唑-2-基]丙酸3—[4-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2，4-P惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丙酸4—[4-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸4—(4-{5-[3-乙基-4-(l-哌啶基)苯基]-l，2,4-嚅二唑-3-基卜lH-吲唑-l-基)丁酸4-(4-{5-[2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯基]-l,2,4-嗜、二唑-3-基HH-吲唑-l-基)丁酸4-[4-(5-p-氯-4-[(三氟曱基)氧基]苯基H，2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸3—(4-{5-[4-[(1-曱基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-嚅二唑-3-基卜lH-P引唑-l-基)丙酸4一[4-(5-《5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基)-l，2,4-嗜、二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸4-(4-{5-[4-苯基-5-(三氟曱基)-2-噻吩基]-l,2,4-嚅二唑-3-基}-lH-吲唑-l-基)丁酸4—[4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2，4-貸惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸3-(5-[5-(3-氰基-4-([(lS)-l-曱基丙基]氧基〉苯基)-1,2,4^惡二唑-3-基]-舊-口引唑-l-基)丙酸鈉鹽3-{5-[5-(3-氰基-4-{[(111)-1-曱基丙基]氧基}苯基)-1,2,4-嗜二唑-3-基]-11"1-17。引唑-1-基}丙酸鈉鹽3-(5-(5-[3-氰基-4-(環(huán)戊氧基)苯基]-l，2,4-嗜、二唑-3-基HH-吲唑-l-基)丙酸4-[5-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2，4-嗜二唑-3-基)-m-吲唑-l-基]丁酸4-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟曱基)-2-噻吩基]-1，2,4-嚅二唑-3-基}-111-吲唑-1-基)丁酸4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-211-吲唑-2-基]丁酸3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2,4-哺二唑-3-基)-111-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丙酸3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-哺二唑-3-基)-211-吲唑-2-基]-2,2-二曱基丙酸3-[4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2，4J惡二唑-3-基)-lH-口引唑-l-基]-2，2-二曱基丙酸3-[4-(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-嚅二唑-3-基)-1H-口引唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸3-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l，2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丙酸4-[5-(5-0-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l,2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丁酸3-[4-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H，2，4-p惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸3-[5-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基H,2，4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二甲基丙酸4-[4-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H，2，4-喺二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丁酸4-[4-(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基卜l，2,4^惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2，2-二曱基丁酸或其鹽。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物包括式(I)化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯或該酯的鹽，當(dāng)向接受者給藥后能夠(直接或間接)提供式(I)化合物或其活性代謝產(chǎn)物或殘余物。式(I)化合物的一些酯在本文中描述為合成一些所述實(shí)施例的中間體。這樣的酯也可以顯示作為S1P1激動(dòng)劑的活性，且由此構(gòu)成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可形成鹽。應(yīng)理解在藥物中應(yīng)用式(I)化合物的鹽應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的。適合的藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的，且包括描述于J.Pharm.Sci.,1977，66，1-19中的那些，例如與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、碌^酸、硝酸或磷酸)形成的酸加成鹽；與有機(jī)酸(如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯曱酸、對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸或萘磧酸)形成的酸加成鹽。一些式(I)化合物可與一當(dāng)量或更多當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量形式。鹽也可以從藥學(xué)可接受的堿制備，所述堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。源自無機(jī)i成的鹽包括鋁鹽、銨鹽、釣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。源自藥學(xué)可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺鹽；取代的胺鹽，包括天然存在的取代胺鹽；和環(huán)胺鹽。特定的藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、賴氨酸、曱基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三(羥基曱基)氨基曱烷(TRIS，氨基丁三醇)等。鹽也可由堿性離子交換樹脂，例如聚胺樹脂形成。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，鹽可以從藥學(xué)上可接受的酸制備，所述酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)曱苯磺酸等。式(I)化合物可以晶體或非晶體形式制備，且如果為晶體可任選為水合物或溶劑合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)劑量的水合物或溶劑合物，以及含有不同量的水和/或溶劑的化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解方案1-8通過使用適合的中間體也適用于式(I)化合物的制備，其中19為(a)(而不是所述的Rs為(a))。式(IV)的化合物在文獻(xiàn)中已知，且其中&為(a)或R5為(a)的異構(gòu)體是商購的?？梢杂糜谥苽涫?IA)化合物的一個(gè)路線見方案1。方案1式(ni)化合物可通過用水合肼處理轉(zhuǎn)化為式(iv)化合物，或者式(iv)化合物可商購或可按文獻(xiàn)中所述制備。式(IV)化合物可通過在高溫(如50。C)下，在溶劑(如曱醇或乙醇)中用羥胺鹽酸鹽和適合的;成(如碳酸氫鈉)處理轉(zhuǎn)化為式(v)化合物。式(V)化合物可以在EDAC和HOBt存在下，在適合的溶劑(如DMF)中用式(VI)的羧酸處理轉(zhuǎn)化為式(VII)化合物。該反應(yīng)通常在高溫(如50-80。C)下進(jìn)行。通常，將酸(VI)、EDAC和HOBt在室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，然后加入式(V)化合物。式(VI)的酸是商購的或可通過下述許多方法制備。式(Vn)化合物可通過在堿(如碳酸銫)存在下，在溶劑(如DMF或DMPU)中用烷基化劑(vm)處理轉(zhuǎn)化為式(ix)化合物。所述反應(yīng)可在高溫下，如80°c或在微波反應(yīng)器中如i4o。c的溫度下進(jìn)行。烷基化劑(vm)通常是商購的，或可使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。式(ix)化合物可通過在醇溶劑(如乙醇或曱醇)中用石咸(如氫氧化鈉水溶液)處理轉(zhuǎn)化為式(ia)化合物?？杉尤牍踩軇鐃hf以幫助溶解。該水解反應(yīng)可在室溫或高溫(如50-80。C)下進(jìn)^f亍?；蛘?，該轉(zhuǎn)化可使用固體氫氧化鈉在乙醇中在微波反應(yīng)器中，在溫度如100°C下進(jìn)行。或者，所述反應(yīng)可在微波反應(yīng)器中，使用二曱基胺在乙醇中并加入水，在溫度如160。C下進(jìn)行。所述式(vn)化合物在溶劑(如dmf)中用式(vm)烷基化劑和堿(如碳酸銫)處理產(chǎn)生式(ix)和(x)化合物的混合物，它們通常通過色譜法分離。方案2式(x)化合物可通過方案3中所述的水解步驟轉(zhuǎn)化為式(ib)化合物。方案3或者，式(ia)和(ib)化合物可通過方案4、(xi)和(xn)化合物可從式(iv)化合物通過在石』21和6中所述的路線制備。式k。碳酸銫)存在下在溶劑(如DMF)中與式(Vm)烷基化劑反應(yīng)來制備。通常，所述反應(yīng)在高溫(如80。C)下進(jìn)行。在一些情況下，化合物(xi)和(xn)通過色譜法分離，而在其它情況下二者的混合物用于隨后產(chǎn)生(IX)和(X)的混合物的反應(yīng)中，(IX)和(X)的混合物通?？赏ㄟ^色譜法分離。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式(XI)化合物可如方案5所述轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式(XI)化合物可通過在溶劑(如乙醇)中，在高溫(如50。C)下用羥胺鹽酸鹽和堿(如碳酸氬鈉)處理轉(zhuǎn)化為式(xm)化合物。式(XIII)化合物可通過在EDAC和HOBt存在下，在適合的溶劑(如DMF)中用式(VI)羧酸處理轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物。所述反應(yīng)通常在高溫(如50-120。C)下進(jìn)行。有時(shí)，將酸(VI)、EDAC和HOBt在室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，然后加入式(XII)化合物，或者所有試劑可一起混合并加熱。式(IX)化合物可如上所述轉(zhuǎn)化為式(IA)化合物。式(XII)化合物可如方案6中所述轉(zhuǎn)化為式(X)化合物。方案6式(xn)化合物可通過在溶劑(如乙醇)中，在高溫(如50。c)下用羥胺鹽酸鹽和堿(如碳酸氫鈉)處理轉(zhuǎn)化為式(xiv)化合物。式(XIV)化合物可在EDAC和HOBt的存在下，在適合的溶劑(如DMF)中用式(VI)羧酸處理轉(zhuǎn)化為式(X)化合物。所述反應(yīng)通常在高溫(如80-120。C)下進(jìn)行。酸(VI)、EDAC和HOBt可在室溫下攪拌一段時(shí)間，然后加入式(IX)化合物，或者所有試劑可一起混合和加熱。式(X)化合物可如上所述轉(zhuǎn)化為式(IB)化合物。式(xi)化合物，其中z為-CH2-CH2-(如式(xvm)化合物所示)，也可通過方案7中所述的路線制備。2315°C的溫度下用乙酸酐處理，然后在室溫至80。C的溫度下用石咸(如乙酸鉀)和亞硝酸異戊酯處理轉(zhuǎn)化為式(XVI)化合物。式(XVI)化合物可通過在堿(如DBU)存在下且在溶劑(如乙腈)中，在回流溫度下用2-丙烯酸乙酯處理轉(zhuǎn)化為式(XVI)化合物，而避免形成異構(gòu)體(XIX):Br式(XVII)化合物可通過在催化劑(如Pd2(dba)3)和配體(如DPPF)存在下，在溶劑(如1,4-二嗜烷)中，在回流溫度下用二氰基鋅處理轉(zhuǎn)化為式(XVIII)化合物?；蛘?，式(XVI)化合物可通過在催化劑(如Pd(PPh3)4)存在下，在溶劑(如相似方法轉(zhuǎn)化為式(xvin)化合物。式(XIII)化合物可根據(jù)方案8所述的路線轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物式(VI)化合物可通過在DMF存在下，在溶劑(如二氯甲烷)中，在室溫下用草酰氯處理轉(zhuǎn)化為式(XIX)化合物。式(xni)化合物可通過在堿(如三乙胺)存在下，在溶劑(如二氯甲烷)中，于0°C,用式(XX)化合物處理轉(zhuǎn)化為式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可通過在溶劑(如乙腈)存在下在100。C加熱轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物。"或者，式(xm)化合物可通過在溶劑(如乙腈)中，在室溫至iio。c的溫度下用式(XX)化合物和三乙胺處理轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物"。因此，式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽用于治療通過S1P1受體介導(dǎo)的病癥或疾病。尤其是，式(I)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽用于治療多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢性炎性病癥、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損方案8傷、實(shí)體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管發(fā)生有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病(下文中稱為"本發(fā)明的疾病")。應(yīng)當(dāng)理解本文中所用的"治療"包括預(yù)防以及確定癥狀的減輕。因此，本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作特別是治療由S1P1受體所介導(dǎo)的病癥或疾病的治療物質(zhì)。特別是，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作治療多發(fā)性硬化癥、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管發(fā)生有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病的治療物質(zhì)。本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物包括人中由S1P1受體所介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給藥于患者治療上安全且有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由S1P1受體所介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途。為了在治療中使用式(I)化合物，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐將它們配制成藥物組合物。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在另一方面，本發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，所述方法包括將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。本發(fā)明的藥物組合物可以合適地通過在環(huán)境溫度下以及大氣壓力下混合制備，通常適合于口服、腸胃外或直腸給藥，并且可以以片劑、膠嚢、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可重構(gòu)粉劑(reconstitutablepowders)、可注射或可輸注的溶液或懸浮液或栓劑的形式存在。通常優(yōu)選口服給藥的組合物。本發(fā)明化合物對(duì)于S1P1受體的效能和功效可以通過如本文所述的在人克隆的受體上進(jìn)行的GTPyS試驗(yàn)測(cè)定，或通過酵母結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定，使用本文所述的功能試驗(yàn)也已經(jīng)證明描述的式(I)化合物對(duì)于S1P1受體有激動(dòng)活性。對(duì)于口服給藥的片劑和膠嚢可為單位劑型，并且可含有常規(guī)賦形劑，如粘合劑(如預(yù)膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基曱基纖維素)；填26素或磷酸氫鈣)；壓片潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉輕乙酸鈉)；和可接受的潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可通過通常的藥物實(shí)踐中熟知的方法進(jìn)行包衣?？诜后w制劑可以是例如含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或者可以以干產(chǎn)品的形式存在，這種干產(chǎn)品在使用前用水或其它合適的載體(vehicle)重構(gòu)(reconstitution)。所述液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如助懸劑(如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)，乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯樹膠)，非水載體(其可以包括食用油如杏仁油，油酯，乙醇或分餾植物油(fractionatedvegetableoils)),防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，以及如果需要的話，該制劑還可以包括常規(guī)調(diào)味劑(flavouring)或著色劑、緩沖性鹽和甜味劑。口服給藥制劑可適當(dāng)?shù)嘏渲瞥苫钚曰衔锏目蒯屷尫艅┬汀?對(duì)于腸胃外給藥，使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無菌載體配制成液體單位劑量形式。注射用制劑可以使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無菌載體，任選地加入防腐劑制備，以單位劑型例如裝在安瓿或以多劑量存在。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制試劑，如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另一方面，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合適的載體，如無菌無熱原水來構(gòu)建(costitution)。根據(jù)所用的載體及濃度，可將所述化合物懸浮或溶解在所述載體中。在配制溶液的過程中，可將所述化合物溶解用于注射和過濾滅菌，隨后填充到合適的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，將助劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物填充到小瓶中后，將其冷凍并在真空下除去水。除了將所述化合物懸浮在載體中而不是溶于載體中，并且不能通過過濾滅菌外，以基本上相同的方法配制腸胃外懸浮液。在將化合物懸浮于無菌載體中之前，可通過暴露于環(huán)氧乙烷中來對(duì)所述化合物進(jìn)行滅菌。有利地，將表面活性劑或潤濕劑加入到所述組合物中，以便促進(jìn)化合物的均勻分布。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制，洗劑一般還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。滴劑可以用水性或非水性基質(zhì)配制，還包含一種或多種分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或助懸劑。它們還可含有防腐劑。本發(fā)明的化合物還可以制成直腸組合物的形式，如栓劑或者保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。本發(fā)明的化合物還可被配制成長效制劑(depotpreparation)。這些長效制劑可以通過植入(implantation)方式(例如皮下或者肌內(nèi))或者通過肌肉注射方式給藥。因此，例如本發(fā)明的化合物可以與合適的聚合物或者疏水性材料(例如以在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂，或以微溶性衍生物例如微溶性鹽一起制成制劑。對(duì)于鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制成通過合適的計(jì)量或單一劑量裝置給藥的溶液，或者與適合的載體配制成粉末混合物，利用適合的遞藥裝置給藥。因而，式(I)化合物可以被配制成口服、口含、腸胃外、局部(包括眼和鼻)、緩釋(depot)或直腸給藥劑型或者被配制成適合于借助吸入或吹入(通過口或鼻)給藥的劑型。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制成用于局部給藥的軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、洗劑、陰道栓劑、氣霧劑或滴劑(例如眼、耳或鼻滴劑)。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)加以配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。眼部給藥用軟膏劑可以使用經(jīng)過滅菌的組分、按無菌方式加以制備。根據(jù)給藥方法，所述組合物可含有0.1%99重量％,優(yōu)選地含有1060重量％的活性物質(zhì)。用于治療前述疾病的化合物的劑量可按常規(guī)的方式隨疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重以及其他類似的因素而變化。但是，作為一般性的指導(dǎo)，合適的單位劑量可為0.051000mg，1.0500mg或1.0200mg;并且所述的單位劑量可以每天多次給藥，例如每天二或三次給藥。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以組合制劑(combinationpreparations)的形式使用。例如，本發(fā)明化合物可與環(huán)孢霉素A或其他治療活性的化合物組合使用。本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的化合物，其與在式(I)和下面中所述的那些化量或質(zhì)量數(shù)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所替換。可摻入到本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3^uC、14C、18F、123l和125l。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(I)化合物及所述化合28發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物(例如摻入放射性同位素如3H、"C的化合物)可用于藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)。氚代，即&,以及碳-14,即，"C，同位素是特別優(yōu)選的，由于它們易于制備以及檢測(cè)。"C和ISF同位素尤其可用于PET(正電子發(fā)射斷層掃描術(shù))，且1251同位素特別用于SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯象)，它們都用于腦成像。此外，用較重的同位素(如氘，即2印進(jìn)行取代能夠提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，得到更好的代謝穩(wěn)定性，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求，且因此在一些情況下較重的同位素是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的式(I)化合物及下述化合物一般可通過實(shí)施在下述方案和/或在實(shí)施例中公開的方法，利用易得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑來進(jìn)4亍制備。在本說明書中所引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)，在此將它們引入作為參考，就像每個(gè)單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地在此被充分闡述地引用作為參考。下面說明和實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明化合物的制備。給出分析方法的硬件和軟件的下述說明僅是為了說明的目的。對(duì)于分析LCMS系統(tǒng)的條件、硬件和軟件硬件Agilent1100梯度泵Agilent1100自動(dòng)進(jìn)樣器Agilent1100DAD檢測(cè)器Agilent1100除氣器Agilent1100恒溫箱Agilent1100控制器WatersAcquityBinary;容劑4空制器WatersAcquity才羊品控制器WatersAcquityPDAWatersZQ質(zhì)譜儀SedereSedex55,SedereSedex85,SedereSedex75或PolymerLabsPL-ELS-2100軟件WatersMassLynx版本4.0SP2或4.1對(duì)于5分鐘方法柱子所用柱子為WatersAtlantis,其大小為4.6mmx50mm。固定相粒徑為3,。溶劑A:含水溶劑=水+0.05%曱酸B:有機(jī)溶劑=乙腈+0.05%曱酸方法所用的通用方法具有5分鐘的運(yùn)行時(shí)間。時(shí)間/分鐘％B030.134974.8974.935.03流速上述方法的流速為3ml/分鐘。對(duì)于2分鐘方法軟件WatersMassLynx版本4.1柱子所用柱子為WatersAcquityBEHUPLCC18,其大小為2.1mmx50mm。固定相粒徑為1.7|am。溶劑A:含水溶劑=水+0.05%曱酸30B:有機(jī)溶劑=乙腈+0.05%曱酸弱洗脫(WeakWash)=1:1曱醇水強(qiáng)洗脫(StrongWash)=水方法所用通用方法具有2分鐘的運(yùn)行時(shí)間。時(shí)間/分鐘%B030.11.5971.9972.03上述方法的流速為lml/分鐘通用方法的注射體積為0.5|il柱溫為40°CUV檢測(cè)范圍為220-33OnmOpenAccessMassDirectedAutoPrepSystem(OpenAccess質(zhì)譜控制的自動(dòng)制備液相色鐠系統(tǒng))(MDAP)硬件OpenAccessMassDirectedPrep儀器包括下述設(shè)備1Waters600梯度泵1Waters2767注射/收集器1Waters試劑控制器1MicroMassZQ質(zhì)譜儀1GilsonAspec-廢液收集器1Gilson115后級(jí)分UV檢測(cè)器1計(jì)算機(jī)系統(tǒng).軟件所用柱子通常為SupelcoLCABZ++柱子，其大小為內(nèi)徑20mm,長100mm。固定相粒徑為5pm。溶劑A:含水溶劑=水+0.1%曱酸B:.有才幾溶劑二MeCN:水95:5+0.05%甲酸補(bǔ)充(Makeup)溶劑=MeOH:水80:20+50mMol乙酸銨針沖洗溶劑=MeOH:水DMSO80:10:10方法根據(jù)所關(guān)注化合物的分析保留時(shí)間可以使用5種方法中的一種。所有方法的運(yùn)行時(shí)間為15-分鐘，包括10-分鐘梯度洗脫，然后5-分鐘柱子沖洗和再平衡步驟。MDP1.5-2.2=0-30%BMDP2.0-2.8=5-30%BMDP2.5-3.0=15-55%BMDP2.8-4.0=30-80%BMDP3.8-5.5=50-90%B流速所有上述方法的流速為20ml/分鐘。另一種設(shè)備硬件Waters2525二梯度模塊(BinaiyGradientModule)Waters515補(bǔ)充泵(makeuppump)Waters泵控制才莫塊(PumpControlModule)Waters2767注射收集(InjectCollect)Waters4主子^U空^空制器(ColumnFluidicsManager)Waters2996光電二極管陣列檢測(cè)器(PhotodiodeArrayDetector)WatersZQ質(zhì)語儀Gilson202級(jí)分收集器GilsonAspec廢液收集器軟件WatersMassLynx版本4SP2柱子所用^主子為WatersAtlantis,其大小為19mmx100mm(小量)和30mmx100mm(大量)。固定相粒徑為5mm。溶劑A:含水溶劑=水+0.1%曱酸B:有機(jī)溶劑=乙腈+0.1%曱酸補(bǔ)充溶劑=曱醇水80:20針沖洗溶劑=曱醇方法根據(jù)所關(guān)注化合物的分析保留時(shí)間有5種方法可以使用。它們具有13.5-分鐘的運(yùn)行時(shí)間，包括10-分鐘梯度洗脫，然后3.5分鐘柱子沖洗和再平衡步驟。大量/小量1.0-1.5=5-30%B大量/小量1.5-2.2=15-55%B大量/小量2.2-2.9=30-85%B大量/小量2.9-3.6=50-99%B大量/小量3.6-5.0=80-99%B(6分鐘，然后7.5分鐘沖洗和再平衡)流速所有上述步驟的流速為^mls/分鐘(小量)或^mls/分鐘(大量)。淺4弟度(Shallowgradients)大量1.5-2.3分鐘=13-29%B33大量1.9-2.3分鐘=25-41%B大量2,3-2.6分鐘=37-53%B大量2.6-3,1分鐘=49-65%B大量3.1-3.6分鐘=61-77%B對(duì)于NMR所用的條件硬件Bruker400MHzUltrashieldBrukerB-ACS60自動(dòng)進(jìn)樣器BmkerAdvance400控制臺(tái)BrukerDPX250BmkerAVANCE500BmkerDRX600軟件Userinterface—NMRKioskControllingsoftware-XWinNMR版本3.0色譜法除非另有說明，所有色譜法使用硅膠柱進(jìn)行。縮寫g-克mg-毫ml-毫Hi-微CHC13-氯MeCN-乙腈MeOH-曱醇EtOH-乙醇EtOAc—乙酸乙酯DBA-二亞千基丙酮DCM-二氯甲烷克升升仿DMF-N,N-二曱基曱酰胺DMPU—1,3-二曱基-3,4,5,6-四氪-2(lH)-嘧咬酮DMSO—二曱基亞石風(fēng)DPPF-l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵EDC-N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDAC_N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDC1.HC1-N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HATU-2-(lH-7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，l,3，3-四曱基脲鏡六氟磷酸鹽曱銨IPA-異丙醇NMP-N-曱基-2-吡咯烷酮PyBOP-苯并三唑-l-基-氧基三(他咯烷基)鐫六氟磷酸鹽THF-四氬呋喃dba-二亞卡基丙酮RT-室溫°C-攝氏度M-摩爾濃度H-質(zhì)子s-單峰d-二重峰t—三重峰<q一四重峰LCMS-液相色"i普-質(zhì)語聯(lián)用法LC/MS-液相色i普-質(zhì)i普聯(lián)用法NMR-核》茲共4展MS-質(zhì)鐠ES-電噴霧MH+-質(zhì)量離子(111&551011)+11+MDAP—質(zhì)i普控制的自動(dòng)制備液相色i普法(MassDirectedAutomatedPreparativeliquidchromatography)sex-強(qiáng)陽離子交換35一般化學(xué)制備實(shí)施例的中間體不一定以所述特定批量制備。Dl的描述1H-P引唑-5-曱腈(Dl)將2-氟-5-氰基苯曱醛(1.1g)溶于水合肼(19ml)中，并于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后蒸餾溶液，且殘余物通過硅膠快速柱色譜法(用DCM洗脫)純化。得到標(biāo)題化合物(300mg)。Dl的描述(另一種方法)1H-。引唑-5-甲腈(Dl)H將5-氰基-3-氟苯曱醛(4g,26.8mmol)溶于水合肼中，并于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將溶液倒在水上，且所得固體通過過濾分離，然后在真空下于60°C干燥得到標(biāo)題化合物(1.27g)，為粉色固體。從水層中分離其它物質(zhì)。MS(ES):C8H5N3計(jì)算值143;實(shí)測(cè)值144(MH+)。lH-口引唑-5-曱腈也可以根據(jù)以前描述制備(Halley和Sava1997,Synth.Commun.27(7):1199-1207)。D2的描述N-羥基-lH-吲唑-5-曱脒(D2)將5-氰基吲唑(Dl)(500mg)，羥胺.HC1(485mg)和NaHC03(1.47g)溶角罕/懸浮于MeOH(18ml)中，加熱至50。C,并攪拌19小時(shí)，然后過夜。然后過濾反應(yīng)混合物，用MeOH洗滌，并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(584mg),為白色固體。MS(ES):C8H8N40計(jì)算值176;實(shí)測(cè)值177(MH+)。D3的描述3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基I苯甲酸(D3)將4-羥基-3-氯苯曱酸曱酯(13.4g)溶于DMF(150ml)中，用K2C03(19.9g)處理，然后用異丙基溴(13.5ml)處理，然后將所得混合物加熱至70°C，并攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，再溶解于EtOH中，過濾并再次蒸發(fā)得到中間體酯(22.24g),為白色固體。該化合物為乙基酯和曱基酯的3:1混合物，且在下一步反應(yīng)中使用粗產(chǎn)物。將粗中間體(22.24g)溶于MeOH(75ml)中，用2M的NaOH水溶液(75ml)處理，加熱至60。C，并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)MeOH，且將剩余的水溶液用5M的HCl水溶液(30ml)酸化。濾出沉淀并干燥得到標(biāo)題化合物(15.1g),為白色固體。5H(CDC13,400MHz):1.42(6H,d),4.70(1H,七重峰)，6.97(1H，d),7.97(1H,d),8.12(1H，s).MS(ES):doHuC103計(jì)算值214;實(shí)測(cè)值213(M-H+)。3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱酸可根據(jù)WO2006047195中所述制備。D4的描述5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喺二唑-3-基)-111-吲唑(D4)將3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酸(D3)(712mg)，EDCI.HC1(699mg)和HOBT(493mg)溶于DMF(16.5ml)中，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入N-羥基-lH-吲唑-5-曱脒(D2)(584mg)，且將混合物加熱至80°C,保持12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且靜置過周末，蒸發(fā)至干并再溶解于H2Ot。該溶液用EtOAc(x3)萃取，且合并的萃取液用鹽水洗滌，蒸發(fā)并用DCM研磨2次，超聲處理4分鐘，然后過濾、干燥并重復(fù)1次得到標(biāo)題化合物(407mg),為粉色固體。SH(d6-DMSO,400MHz):1.37(6H，d)，4.89(1H,七重峰)，7.46(1H，d),7.73(1H,d),8.04(1H,d)，8.13(1H,d),8.20(1H,s),8.28(1H,s),8.58(1H，s).MS(ES):C18H15C1N402計(jì)算值354;實(shí)測(cè)值355(M+H).D5的描述3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基1苯基}-1，2，4--惡二唑-3-基)-111-吲唑-1-基1丙酸乙酯(D5)將5-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2，4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑(D4)(200mg)溶于DMPU(2.8ml)中，并用Cs2C03(367mg)處理，然后用3-溴丙酸乙酯(145Ml)處理。將所得混合物在微波反應(yīng)器中加熱至140°C，保持1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，并溶于H20中。該溶液用EtOAc(x3)萃取，且合并的萃取液用鹽水洗滌，并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(240mg)，為褐色油狀物。MS(ES):C23H2335C1N404計(jì)算值454;實(shí)測(cè)值455(MH+)。D5的描述(另一種方法)3-[5—(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基苯基}-1，2，4^惡二唑-3-基)-111-吲唑-1-基丙酸乙酯(D5)/Cl、將3-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D52)(2.04g，7.38mmol),3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱酸(D3)(1.743g,8.12mmol),EDC(2.123g，11.08mmol)和HOBT(1.357g，8.86mmol)在N,N-二曱基曱酰胺COOEt38(DMF)(25ml)中的溶液攪拌過夜，然后在4小時(shí)內(nèi)于120°C加熱。將混合物溶于EtOAc中，然后用水和NaHC03洗滌，并通過快速色譜法純^f匕，用10-90%然后10-30。/。EtOAc/異己烷洗脫。蒸發(fā)溶劑得到(1.95g)的白色固體。MS(ES):C23H2335C1N404計(jì)算值454;實(shí)測(cè)值(Mtf)455。D6的描述3-氯-4-(乙氧基)苯甲酸甲酯(D6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將4-羥基-3-氯苯曱酸曱酯(10g,53.6mmol)和碳酸鉀(14.8g，107.2mmol)懸浮于DMF(110ml)中,然后加入珙乙烷(8.56ml，107.2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70°C過夜。過濾反應(yīng)混合物，且殘余物用乙醚洗滌。在真空中蒸發(fā)有機(jī)溶液，然后溶于EtOAc中，并用NaOH水溶液和水洗滌，干燥并在真空中蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物(11.24g),為黃色油狀物。MS(ES):d。Hu35C103計(jì)算值214;實(shí)測(cè)值(MlT)215。D7的描述3-氯—4-(乙氧基)苯曱酸(D7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>向攪拌的3-氯-4-(乙氧基)苯曱酸曱酯(D6)(11.24g,52.4mmol)在曱醇(40ml)中的懸浮液中加入2M的NaOH水溶液(40ml),且將所得混合物于60。C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物分配于EtOAc和稀鹽酸中。分離有才幾層，干燥并在真空中蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(8.21g)。MS(ES):C9H935C103計(jì)算值200;實(shí)測(cè)值(MH+)201。D8的描述3-乙基-4-(l-哌M(jìn))千腈(D8)將4-氨基-3-乙基芐腈(3.0g,20.5mmol)，1,5-二溴戊烷(11.1mL,82.1mmol)，碳酸鐘(5.67g，41.0mmol)和水(39.6mL)全部等分在IO個(gè)微波管中，且將每個(gè)在160。C加熱1小時(shí)。合并所有反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(40mL)萃取2次，且將合并的有機(jī)部分干燥(分相器)，并在真空中濃縮。加入二氯曱烷，過濾混合物，然后濾液通過硅膠色譜法純化，用2-5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(823mg，3.85mmol)。分析表明該化合物含少量二溴戊烷雜質(zhì)。MS(ES):C14H18N2計(jì)算4直214;實(shí)測(cè)值215(MH+)。D9的描述3-乙基-4-(l-哌咬基)苯甲酸(D9)CO，H將在乙醇(35mL)和水(8mL)中的3-乙基-4-(l-哌啶基)芐腈(D8)(817mg:3.82mmol)和氫氧化鉀(2.14g，38.2mmol)加熱至90。C(設(shè)備溫度(blocktemperature)),保持9小時(shí)。加入另一些氫氧化鉀(2.14g,38.2mmol)和水(8mL),且反應(yīng)再加熱18小時(shí)。使反應(yīng)冷卻，并用HC1水〗容液中和。白色固40體通過過濾分離，且嘗試通過scx柱純化，但失敗了。合并固體和scx的產(chǎn)物，加入曱醇，然后混合物用乙酸酸化。過濾混合物得到濾液，然后將濾液加至SCX柱中，用曱醇洗滌，并用2M氨的曱醇溶液洗脫。對(duì)于試驗(yàn)頭見模得到標(biāo)題化合物，為白色固體(96mg，0.41mmo1),且對(duì)于殘余物質(zhì)得到無色油狀物(563mg，2.41mmo1)。MS(ES):C14H19N02計(jì)算值233;實(shí)測(cè)值234(MH+)。D10的描述3-乙基-4-碘千腈(D10)于0。C，向攪拌的4-氨基-3-乙基芐腈(2.50g,17.1mmol)在水(14mL)中的溶液中滴加濃鹽酸(7.80mL,257mmol)，然后滴加亞硝酸鈉(1.24g,18.0mmol)在水(3.43mL)中的溶液。將所得混合物攪拌15分鐘，然后于0°C經(jīng)15分鐘加入到碘化鉀(2.98g,18.0mmol)在水(6.0mL)中的溶液中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?3x100mL)萃取，且合并的有機(jī)部分用鹽水(IOOmL)洗滌，干燥(分相器)并在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(4.21g,16.4mmol)。5H(曱醇-(14，400MHz):8.02(1H,d),7.61(1H，d),7.24(1H,dd)，2.80(2H,q),1.21(3H，t)。Dll的描述4-(1-環(huán)己烯-1-基)-3-乙基千腈(D11)CN將3-乙基-4-碘千腈(D10)(1.23g,4,80mmol)，l-環(huán)己烯-l-基硼酸(907mg，7.20mmol),曱醇鈉(778mg,14.4mmol)和氯化雙(三苯基膦)合4巴(II)(337mg,0.48mmol)在無水曱醇(12mL)中的混合物于80。C在微波中加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)中，然后有才幾層進(jìn)一步用水(40mL)洗滌，干燥(分相器)并在真空中濃縮。粗物質(zhì)通過石圭月交色謙法純化，經(jīng)30分鐘用0-5%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(824mg，3.91mmol)。5H(曱醇-dt，400MHz)7.56(1H，d)，7.46(1H，dd),7.19(1H,d),5.61-5.56(1H,m),2,68(2H,quart),2.23-2.16(4H，m)，1.85-1.68(4H,m)，1.20(3H,t)。D12的描述4-(1-環(huán)己烯-1-基)_3-乙基苯甲酸(Dl2)CO,H將4-(l-環(huán)己烯-l-基)-3-乙基,腈(D11)(824mg,3.91mmol)和氫氧化鉀(2.19g,39.1mmol)在乙醇(36mL)和水(8mL)中于90。C(設(shè)備溫度)力。熱20小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，且殘余物分配于乙酸乙酯(120mL)和鹽酸水溶液(2M,50mL)中，然后有機(jī)相用另外的鹽酸(2M,50mL)洗滌，干燥(分相器)，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(808mg,3.51mmol)。LCMS(ES):C15H1802計(jì)算值230;實(shí)測(cè)值229(M-H+)。D13的描述4-環(huán)己基-3-乙基苯曱酸(Dl3)42C02H將4-(l-環(huán)己烯-l-基)-3-乙基苯曱酸(D12)(803mg,3.49mmol)溶于曱醇(70mL)，且在H-Cube上使用鈀/碳柱氫化。將產(chǎn)物溶液在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(792mg,3.41mmol)。5H(曱醇-^,400MHz):7.82-7.68(2H,m)，7,33(1H,d)，2.83(1H,m),2.73(2H,q)，1.87(2H，m)，1.85-1.70(3H,m)，1.58-1.30(5H,m),1.22(3H,t)。D14的描述3_溴_4_[(1_甲基乙基)氧基]苯曱酸1-甲基乙酯(D14)將3-溴-4-羥基苯曱酸(2.00g，9.22mmol),2-捵丙烷(1.85mL，18.4mmol)和碳酸鉀(2.55g,18.4mmol)在DMF(175mL)中的混合物加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并過濾。濾液在真空中濃縮，且殘余物分配于乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)中，用2M的NaOH堿化。將有機(jī)相干燥(分相器)，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(2.36g，7.84mmol)。5H(曱醇-山，400MHz):8.05(1H,d),7.90(1H,dd),7.25(1H,d),5.10(1H,七重峰)，4.81(1H,七重峰),1.32(6H,d),1.31(6H,d)。D15的描述3_溴—4—[(1_曱基乙基)氧基]苯曱酸(Dl5)將3-溴-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯曱酸1-曱基乙酯(D14)(2.36g,7.84mmol)在乙醇(IOOmL)和氬氧化鈉水溶液(2M，39mL)中的溶液加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并分配于乙酸乙酯(125mL)和水(125mL)中，水層用2M的HC1(40mL)酸化。水層再用乙酸乙酯(70mL)萃取，且將合并的有機(jī)萃取液干燥(分相器)，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(1.83g，7.06mmol)。MS(ES):dBrCb計(jì)算值258，260;實(shí)測(cè)值257,259(M-H+)。D16的描述4一溴_3_氯苯曱酸乙酯(016)向4-溴-3-氯苯曱酸(5.00g，21.2mmol)在乙醇(50mL)中的懸浮液中加入硫酸(5mL),且將所得混合物加熱回流60小時(shí)。將反應(yīng)分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。水層再用乙酸乙酯萃取，且將合并的有機(jī)部分干燥(分相器)，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為褐色油狀物/固體(5.09g,19.3mmol)。5H(d6-DMSO，400MHz):8.06(1H,d),7.96(1H,d),7.80(1H,dd)，4.33(2H,q),1.33(3H,t)。D17的描述3_氯—4_(2—曱基丙基)苯甲酸乙酯(D17)44在氬氣下，將溴化異丁基鋅在THF中的溶液(0.5M,30mL,15.0mmol)加入到4-溴-3-氯苯曱酸乙酯(D16)(2.00g，7.60mmol)中，然后加入二氯化l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-釔(II)二氯曱烷復(fù)合物(930mg，1.14mmo1)。將反應(yīng)加熱回流4.5小時(shí)。混合物在真空中濃縮，且殘余物分配于乙酸乙酯(125mL)和水(125mL)中。形成固體，濾出并棄去。有機(jī)層用水(IOOmL)洗滌，干燥(分相器)，并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，經(jīng)30分鐘用0-5%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(1.76g,7.33mmol)。SH(d6-DMSO,400MHz):7.91(1H,d),7.80(1H，dd)，7.46(1H，d),4.30(2H,q)2.66(2H,d),1.88-2.01(1H,m),1.32(3H,t),0.89(6H,d)。D18的描述3-氯-4-(2-曱基丙基)苯曱酸(Dl8)將3-氯-4-(2-曱基丙基)苯曱酸乙酯(D17)(1.76g,7.33mmol)和氫氧化鈉水溶液(2M,3.70mL,7.4mmol)在乙醇(30mL)中的溶液于40。C加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，且殘余物分配于乙酸乙酯(IOOmL)和水(100mL)中，水層用2M的HC1(4mL)酸化。水層用乙酸乙酯(IOOmL)萃取，且將合并的有機(jī)萃取液干燥(分相器)，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.35g,6.36mmol).MS(ES):CH1335C102計(jì)算值212;實(shí)測(cè)值211(M-H+)。45D19的描述3-氰基-4-{[(三氟曱基)磺酰基HJ^苯曱酸曱酯(D19)于0。C在氬氣流下，向3-氰基-4-羥基苯曱酸曱酯(3g，16.93mmol)和三乙胺(3.54ml,25.4mmol)在無水二氯曱烷(60ml)中的溶液中緩慢滴加三氟甲烷磺酸酐(3.15ml，18.63mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用10%碳酸鉀水溶液(2x50mL)洗滌，然后用HCl水溶液(2M,2x50mL)洗滌，然后將有機(jī)相干燥(分相器)，并在真空中移除溶劑，得到標(biāo)題化合物，為深褐色油狀物，(5.165g,16.70mmol)。5H(CDC13，400MHz):8.44(1H,d),8.38(1H,dd),7.60(1H,d)，3.99(3H,s)。D20的描述2一氰基_4_聯(lián)苯曱酸曱酯(DM)下述反應(yīng)以一半的量分兩批進(jìn)行將3-氰基-4-{[(三氟曱基)磺酰基]氧基}苯曱酸曱酯(D19)(1.5g，4.85mmol)，苯基硼酸(1.183g,9.70mmol),碳酸鉀(2.011g，14,55mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.561g,0.485mmol)溶于DMF(24ml)中，且混合物于150°C在微波中加熱30分鐘。將兩個(gè)反應(yīng)混合物合并，并用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且混合物通過硅藻土過濾以移除鈀殘余物。濾液在真空中濃縮以減少DMF的量，然后將殘余物分配于飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中。有機(jī)相再用碳酸氫鈉(50mL)洗滌，然后用水(50mL)洗滌，然后干燥(MgS04),過濾，且在真空中移除溶劑。褐色固體通過硅膠色譜法純化，經(jīng)35分鐘用0-25%EtOAc的異己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(935mg，3.94mmol)。SH(d6-DMSO，400MHz):8.42(1H,d),8.29(1H,dd),7.81(1H,d),7.65(2H,m)，7.60-7.50(3H，m),3,92(3H,s)。D21的描述2-絲-4-聯(lián)苯曱酸(D21)0、/OH向2-氰基-4-聯(lián)苯曱酸曱酯(D20)(935mg,3.94mmol)中加入乙醇(18ml)，但沒有溶解，因此加入二氯曱烷(10ml)。然后加入2M氫氧化鈉水溶液(2ml，4.00mmol)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。向混合物中加入二氯曱烷(20mL)和2M的HC1水溶液(10mL)。分離各層，且水層用另外的二氯曱烷(20mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(分相器)，且在真空中移除溶劑得到白色固體，將其溶于曱醇(30mL)中，并加入氫氧化鈉水溶液(2M,3mL)。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入水(20mL)。再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。加入二氯曱烷(60mL)，并振搖混合物，然后分離各層。水相用另外的二氯曱烷(50mL)萃取，然后將合并的有機(jī)相干燥(分相器)，且在真空中移除溶劑得到標(biāo)題化合物，為白色固體(849mg,3.80mmol)。MS(ES):C14H9N02計(jì)算值223;實(shí)測(cè)值222(M-H^。D22的描述4_氯_3—(三氟曱基)苯曱酸乙酯(D22)47將4-氯-3-(三氟曱基)苯曱酸(1g,4.45mmol)溶于乙醇(3ml)中，并加入濃硫酸(0.15ml)?；旌衔镌谖⒉ㄖ杏?00。C加熱5分鐘，然后于120。C加熱15分鐘。在真空中移除溶劑，且將殘余物分配于飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中。水層用另外的EtOAc(50ml)萃取，并合并有機(jī)相，用分相器干燥，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.026g)，為無色油狀物。SH(曱醇—d4，400MHz)1.40(3H,t)，4.41(2H，q)，7.76(1H,d)，8.21(1H,dd)，8.33(1H，d)。D22的描述(另一種方法)4-氯-3-(三氟甲基)苯曱酸乙酯(D22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將4-氯-3-三氟曱基苯曱酸(IOg,44.5mmol)在乙醇(10ml)中的溶液等分到兩個(gè)微波管中。向每個(gè)管中加入濃硫酸(0.75ml)(總計(jì)1.5ml)。反應(yīng)在微波中于120°C加熱總共30分鐘。合并反應(yīng)混合物并真空濃縮。將殘余物分配于EtOAc(100ml)和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，分離有機(jī)相，用碳酸氫鈉水溶液(100ml)和水(2x100ml)洗滌，然后干燥(分相器)，并在真空中移除溶劑得到標(biāo)題化合物(4.126g)，為無色油狀物。SH(400MHz，曱醇-cU),與前面的實(shí)施例一致。D23的描述2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯曱酸(D23)CF，將反應(yīng)一分為4，每個(gè)使用l/4的試劑向4-溴-3-(三氟曱基)芐腈(4g,16.00mmol),苯基硼酸(3.90g，32.0mmol)和碳酸鉀(6.63g,48.0mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(DMF)(64ml)中的混合物中加入四(三苯基膦)合把(O)(1.849g，1.600mmol)。每個(gè)反應(yīng)在樣i波中于150。C加熱30分鐘。合并的反應(yīng)混合物通過塞力特硅藻土(celite)過濾，用乙酸乙酯洗滌，且在真空中移除溶劑。將殘余物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中，且有^L相用^^酸氫鈉溶液(100mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04),過濾并在真空中移除溶劑。褐色油狀物用二氯曱烷研磨，并過濾得到淡黃色固體，2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯曱酰胺(2.47g)，其沒有進(jìn)一步純化就使用。向2-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯曱酰胺(2g，7.54mmol)在乙醇(80ml)中的溶液中加入氬氧化鉀(4.23g,75mmol)和水，且將混合物加熱至90。C,保持18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，且殘余物分配于二氯甲烷(100mL)和2M的HCl(100mL)中。分離有機(jī)相，并干燥(分相器)，并在真空中移除溶劑得到粗產(chǎn)物。使用BiotageHorizon,反相柱純化，用5-100%MeCN的水溶液洗脫，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(960mg)。MS(ES):C14H9F302計(jì)算值266;實(shí)測(cè)值265(M-H+)。D23的描述(另一種方法)2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯曱酸(DM)批次A:將4-氯-3-(三氟曱基)苯曱酸乙酯(D22)(1.0g，3.96mmol)，苯基硼酸(724mg,5.94mmol),乙酸鈀(44mg),(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(140.2mg)和氟化鉀(689mg,11.9mmol)在THF(8ml)中的混合物在微波中于120。C加熱總共40分鐘。批次B:4-氯-3-(三氟曱基)苯曱酸乙酯(D22)(500mg,1.98mmol),苯基硼酸(290mg,2.38mmol),乙酸鈀(2.2mg),(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(7mg)和氟化鉀(344mg，5.8mmol)在THF(4ml)中的混合物在微波中于120。C加熱20分鐘。合并批次A和B的反應(yīng)混合物，過濾且濾液在真空中濃縮。殘余物通過快速色譜法(Si02,0-5%EtOAc的己烷溶液)純化，得到起始物質(zhì)和偶聯(lián)產(chǎn)物的混合物。將該混合物溶于乙醇(10ml)和2M的NaOH(水溶液)(5ml)中，然后加熱回流3小時(shí)。在真空中移除溶劑，且將殘余物分配于DCM和2M的hlLl7谷收丫。7jv辰用力？「的jl>l;ivi午4又。S、開,"M日升具^L〉;^鄰。丼且if"質(zhì)通過在Horizon上的反相色譜法純化，用5-100%MeCN的水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(367mg)(DN108121-170A2,GSK1869780A).MS(ES):C14H9F302計(jì)算值266;實(shí)測(cè)值265(M-H+)。D24的描述3-氰基-4-(2-曱基丙基)苯曱酸曱酯(024)50/o氬氣下，向3-氰基-4-([(三氟曱基)磺?；鵠氧基〉苯曱酸曱酯(D19)(1.5g,4.85mmol)中加入在四氫呋喃(50ml)中的溴化(2-曱基丙基)鋅(48.5ml,24.25mmol)。然后向該溶液中加入二氯化l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯曱烷復(fù)合物(0.355g，0.485mmol),且將反應(yīng)加熱回流6小時(shí)。混合物用水(2mL)淬滅，然后通過塞力特硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。在真空中移除溶劑。將殘余物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，并將有機(jī)相干燥(分相器)，且在真空中移除溶劑。殘余物通過硅膠色譜法純化，經(jīng)40分鐘用0-15%EtOAc的異己烷溶液洗脫。收集2批產(chǎn)物，其中一批為標(biāo)題化合物，為無色油狀物(233mg,1.072mmol)。5H(CDC13，400MHz):8.28(1H，d)，8,15(1H,dd),7.38(1H,d),3.94,3H,s),2.78(2H,d)，2.02(1H，m),0.96(6H,d)。D25的描述3-氰基-4-(2-曱基丙基)苯甲酸(D25)將3-氰基-4-(2-甲基丙基)苯甲酸曱酯(D24)(233mg，1.072mmol)溶于乙醇(4ml)中，并加入2M氫氧化鈉水溶液(lml，2mmol)。攪拌反應(yīng)1小時(shí)。加入2M的HC1水溶液(IOmL),且混合物用二氯曱烷(20mL+10mL)萃取。分離有機(jī)相，并通過分相器干燥，合并，然后在真空中移除溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(203mg,0.999mmol)。MS(ES):C12H13N02計(jì)算值203;5實(shí)測(cè)值202(M-H+)。D26的描述5-曱酰基-2-([(lS)-l-甲基丙基氧基)千腈(D26)將(2S)-2-丁醇(0.99g,0.013mol)溶于DMF(50ml)中，并將溶液冷卻至0。C。向其中分批加入氫化鈉(60%在礦物油中的分散體，1.54g,0.036mol),加入完成后混合物于0。C攪拌10分鐘。然后加入2-氟-5-曱?；?2.0g,0.013mol),且將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?在冰浴中緩慢進(jìn)行)，然后反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0°C,用鹽水淬滅，并用EtOAc(25ml)稀釋。分配混合物，且有機(jī)部分用水(30ml)萃取，合并的有機(jī)層通過相分離柱干燥，然后減壓下蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物。粗殘余物在40+MBiotage柱上純化，用20-50%的EtOAc的己烷混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(220mg)，為白色固體。MS(ES):C12H13N02計(jì)算值203;實(shí)測(cè)值204(MH+)。D27的描述3-氰基-4-U(lS)-l-甲基丙基]氧基)苯曱酸(D27)H《o向5-曱?；?2-([(lS)-l-曱基丙基]氧基〉卡腈(D26)(220mg,1.08mmol)在乙酸(20ml)中的溶液中加入過硼酸鈉四水合物(334mg,2.17mmol),反應(yīng)混合物于50。C加熱過周末。反應(yīng)混合物在真空中濃縮。加入水(50ml)，加入EtOAc(30ml)并分離各層，水層用EtOAc(30ml)萃取2次，并將合并的有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物(245mg),為灰白色固體。MS(ES):C12H13N02計(jì)算值219;實(shí)測(cè)值220(MH+)。52D28的描述5-曱酖基-2-U(lR)-l-甲基丙基氧基)節(jié)腈(D28).將(2R)-2-丁醇(0.99g，0.013mol)溶于DMF(50ml)中，并將溶液冷卻至0。C。向其中分批加入氫化鈉，60。/。在礦物油中的分散體(1.54g,0.036mol)，加入完成后混合物于O。C攪拌IO分鐘。然后加入2-氟-5-曱?；?2.0g,0.013mol)，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?在冰浴中緩慢進(jìn)行)，且反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0。C,用鹽水淬滅，并用EtOAc(25ml)稀釋。分離混合物，且有機(jī)部分用水(30ml)萃取，合并的有機(jī)相通過相分離柱干燥，并在減壓下蒸發(fā)至干得到粗產(chǎn)物。粗殘余物在40+MBiotage柱上純化，用20-50%的EtOAc的己烷混合物洗脫。得到標(biāo)題化合物(310mg)，為黃色油狀物。5H(d6-DMSO,400MHz):9.88(1H,s),8,30(1H,s),8.15(1H,d),7.49(1H,d)，4.73-4,81(1H，m)，1.63-1.79(2H，m),1.33(3H,d)，0.95(3H,t)。D29的描述3-氰基-4-{[(111)-1-曱基丙基氧基}苯甲酸(D29)向5-曱?；?2-{[(111)-1-曱基丙基]氧基}千腈(D37)(310mg，1.53mmol)在乙酸(30ml)中的溶液中加入過硼酸鈉四水合物(471mg，3.05mmol),反應(yīng)混合物于50。C加熱過周末。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并加入水(50ml)，加入EtOAc(30ml),且分離各層，水層再用EtOAc(30ml)萃取2次，且合并的有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物(315mg),為灰白色固體。MS(ES):C12H13N02計(jì)算值219;實(shí)測(cè)值220(MH+)。D30的描述5—氯-6-曱基乙基)氧基-3-吡啶曱酸1-曱基乙酯(D30)將5-氯-6-羥基-3-吡啶曱酸(3.00g，17.28mmol)懸浮于曱苯(75ml)中，并用碳酸銀(12.4g,24.8mmol)和2-碘丙烷(6.9ml,69.12mmol)處理，且于室溫在黑暗中攪拌18小時(shí)。過濾混合物，并蒸發(fā)濾液得到含雜質(zhì)的標(biāo)題化合物(1,32g)。5H(d6-DMSO)1.31(6H，d),1.35(6H,d),5.13(1H,七重峰)，5.40(1H，七重峰)，8.22(1H,d)，8.65(1H，d)。D30的描述(另一種方法)5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基-3-吡啶甲酸1-曱基乙酯(D30)將5-氯-6-羥基-3-吡啶曱酸(1g,5.76mmol)懸浮于甲苯(200ml)中，并用碳酸銀(3.97g,14.40mmol)和2-碟丙烷(3.46ml，34.6mmol)處理，且于室溫在黑暗中攪拌3天。加入另一部分2-碘丙烷(3ml)，并攪拌24小時(shí)。加入EtOAc(200ml),并用水(200ml)和飽和NaHC03(50ml)洗滌，然后用水(200ml)洗滌。54經(jīng)MgS04干燥，并蒸發(fā)溶劑得到l.Og的標(biāo)題化合物，為透明無色油狀物，沒有進(jìn)一步表征就使用。D30的描述(另一種方法)5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基-3-吡啶曱酸1-曱基乙酯(D30)將2-石典丙烷(12.42ml,124mmol)加入到5-氯-6-羥基-3-吡啶曱酸(商購自Fluka,5.4g,31.1mmol)和Ag2C03(21.45g,78mmol)在CHCl3(200ml)中的懸浮液中，且反應(yīng)于室溫?cái)嚢?天。濾出沉淀，并在真空中移除溶劑得到標(biāo)題化合物(4g,47。/。)，為黃色油狀物，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。MS(ES)C12H16C1N03計(jì)算值257,實(shí)測(cè)值258[M+H]+D31的描述5_氯-6-[(1-曱基乙基)氧基]_3-吡啶甲酸(DM)〇OH在異丙醇(70ml)和水(35.0ml)中的5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶曱酸l-曱基乙酯(D30)(1.6g，6.21mmol)用2N氫氧化鈉(6.21ml,12.42mmol)處理，并攪拌3小時(shí)得到單一產(chǎn)物。蒸發(fā)IPA,用冰醋酸酸化并用EtOAc(100ml)萃取產(chǎn)物。經(jīng)MgS04干燥并蒸發(fā)溶劑得到1.30g的標(biāo)題化合物，為白色固55體。MS(ES)C9H1Q35C1N03計(jì)算值215;實(shí)測(cè)值214(M-H+)。D31的描述(另一種方法)5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基l-3-吡啶曱酸(D31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將氫氧化鈉(29.1ml,58.2mmol)加入到5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡口定曱酸1-曱基乙酯(D30)(3g,11.64mmol)在曱醇(25ml)中的溶液中，并于室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，然后用2M的HC1中和，并用醚萃取。然后經(jīng)硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到不純白色固體。用DCM研磨得到標(biāo)題化合物，為純白色固體。MS(ES)C9H10ClNO3計(jì)算值215,實(shí)測(cè)值216[M+H]+D32的描述4-(l-環(huán)己烯-l-基)-3-(三氟曱基)苯曱酰胺(DM)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將4-溴-3-(三氟曱基)千腈(商購)(1.2g,4.80mmol)，l-環(huán)己烯-l-基硼酸(0.907g，7.20mmol)，曱醇鈉(0.778g，14.40mmol)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.337g,0.480mmol)加入到無水曱醇(12mL)中,且混合物在微波中于80。C加熱IO分鐘。將反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)中，然后有機(jī)相再用水(40mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并在真空中移除溶劑。粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，用0-75%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.02g)。MS(ES):CI4H14F3NO計(jì)算值269;實(shí)測(cè)值270(MH+)。D33的描述4-環(huán)己基-3-(三氟曱基)苯曱酰胺(D33)將4-(l-環(huán)己烯-l-基)-3-(三氟曱基)苯曱酰胺(D32)(850mg,3.16mmol)溶于曱醇(63ml)中，并使用H-Cube，使用鈀/碳于40。C氫化，流速為2mL/分鐘。在真空中移除溶劑得到標(biāo)題化合物，為白色固體(822mg)。MS(ES):C14H16F3NO計(jì)算值271;實(shí)測(cè)值272(MlT)。D34的描述4-環(huán)己基-3-(三氟曱基)苯曱酸(D34)向4-環(huán)己基-3-(三氟曱基)苯曱酰胺(D33)(822mg,3.03mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入氫氧化鉀(1.700g,30.3mmol)和水(5ml),且將反應(yīng)加熱至90。C設(shè)備溫度，保持3小時(shí)，且于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入另一部分氫氧化鉀(1.700g,30.3mmol)，且將反應(yīng)加熱回流27小時(shí)。再力。入5mL水，且加熱反應(yīng)66小時(shí)(過周末)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，且殘余物分配于乙酸乙酯(25mL)和鹽酸水溶液(2M,25mL)中。水層再用乙酸乙酯(25mL)萃取，且將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，過濾并在真空中移除溶劑得到標(biāo)題化合物，為白色固體(737mg)。MS(ES):C14H15F302計(jì)算值272;實(shí)測(cè)值271(M-H+)。D35的描述4-[(1-曱基乙基)氧基-3-(三氟曱基)苯曱酸1-曱基乙酯(D35)將4-羥基-3-(三氟曱基)苯曱酸(商購)(450mg,2.18mmol),2-碘丙烷(4354.36mmol)和碳酸鉀(603mg，4.36mmol)在N,N，-二曱基曱酰胺(40mL)中的混合物于70°C加熱4小時(shí)，然后再加入2-碘丙烷(2182.18mmol),并繼續(xù)加熱18小時(shí)。濾除無機(jī)固體，并用乙酸乙酯洗滌。濾液在真空中濃縮，并分配于乙酸乙酯(150mL)和含一些氫氧化鈉水溶液的水(150mL)中。將有機(jī)層干燥(分相器)，并真空濃縮得到粗標(biāo)題化合物(704mg),為黃色油狀物。MS(ES):C，4H17F303計(jì)算值290;實(shí)測(cè)值291(MH+)。D36的描述4-[(1-曱基乙基)氧基-3-(三氟曱基)苯曱酸(DM)向4-[(l-曱基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯曱酸l-曱基乙酯(D35)(704mg2.43mmol)在乙醇(110mL)中的混合物中加入氫氧化鈉水溶液(2M,12.2mL24.3mmol)，且反應(yīng)加熱回流l小時(shí)?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，且將殘余物分58配于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中，并用鹽酸水溶液(2M，13mL)酸化。水層再用乙酸乙酯(100mL)萃取，且將合并的有機(jī)層干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(563mg)。MS(ES):CHF303計(jì)算值248;實(shí)測(cè)值247(M-H+)。D37的描述3-氯斗(丙氧基)苯曱酸甲酯(D3"將4-羥基-3-氯苯曱酸甲酯(10g,53.6mmol)溶于DMF(llOml)中，然后加入碳酸鉀(14.8g，107.2mmol),然后加入正-丙基碘(10.4ml,107.2mmol)。將反應(yīng)加熱至70°C過夜，過濾，然后將濾液分配于EtOAc和水中。分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(12.37g)。MS(ES)CnH1335C103計(jì)算值228;實(shí)測(cè)值229(MH+)。D38的描述3-氯-4-(丙氧基)苯曱酸(D38)將3—氯-4-(丙氧基)苯曱酸曱酯(D37)(RD108825-58-B1)(12.22g,0.053mol)在乙醇(40ml)和2MNaOH水溶液(40ml)中的溶液于60。C加熱3小時(shí)。使反應(yīng)冷卻，然后于室溫過周末。將反應(yīng)混合物倒入稀HC1水溶液和EtOAc的混合物中。分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)得到固體，將其用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7.7g)。MS(ES)dt)Hu35C103計(jì)算值214;實(shí)測(cè)值213(M-H+)。D39的描述3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯曱酸乙酯(D39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>在氳氣下將4-溴-3-氯苯曱酸乙酯(D16)(2.53g,9.62mmol),吡咯烷(1.03mL，12.5mmol),叔丁醇鈉(1.29g,13.5mmol),BINAP(196mg,0.29mmol)和三(二亞千基丙酮)合二釔(O)(58mg,0.10mmol)在曱苯(120mL)中的混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并過濾。固體用曱笨洗滌，然后濃縮濾液。殘余物分配于乙酸乙酯(150mL)和含有碳酸氫鈉水溶液(50mL)的水(lOOmL)中。將有機(jī)相干燥(分相器)，并濃縮得到橙色油狀物。將該油狀物通過反相色譜法純化，用5-100%乙腈的水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物(600mg)。其含有一些雜質(zhì)。MS(ES):C13H1635C1N02計(jì)算值253;實(shí)測(cè)值254(MH+)。另一些標(biāo)題化合物(85mg)通過相似方法制備。D40的描述3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯甲酸(D40)將3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯曱酸乙酯(D39)(685mg，2.71mmol)和氫氧化鈉水溶液(2M,1.36mL，2.72mmol)在乙醇(15mL)中的混合物于40。C加熱17小時(shí)。再加入氪氧化鈉(1.36mL,2.72mmol),且再加熱反應(yīng)8小時(shí)。濃縮混合物，且將殘余物溶解于水(100mL)中。水相用乙酸乙酯(2x100mL)洗滌，然后酸化至pH6。形成白色固體并將其濾除，用水洗滌，并在真空烘箱中干燥得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(362mg)。MS(ES):CH235C1N02計(jì)算值225;實(shí)測(cè)值226(MH+)。D41的描述2-(環(huán)戊氧基)-5-曱酰基芐腈(D")將環(huán)戊醇(1.15g,0.013mol)在DMF(50ml)中的溶液冷卻至0°C。分批將氬化鈉(L54g，0.016mol)加入到該溶液中，且加入完成后混合物于0°C攪拌IO分鐘。然后加入3-氰基-4-氟苯甲醛(商購)(10g，0.013mol),且將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。反應(yīng)混合物冷卻至0。C，并加入鹽水，混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋并分配，有機(jī)層用水(30ml)洗滌，并通過相分離柱干燥。溶液在真空中濃縮，且殘余物通過BiotageSP4，40M純化，用20-60%乙酸乙酯/己烷作為洗脫液。含產(chǎn)物的級(jí)分在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物(l.02g,4.2mmol),為黃色液體。MS(ES):計(jì)算值C13H13N02215;實(shí)測(cè)值216(MH+)。61D42的描述3-氰基-4-(環(huán)戊氧基)苯曱酸(D42)于50。C,向(D41)(0.13g,0.604mmol)在乙酸(20ml)中的溶液中分批加入過硼酸鈉四水合物(0.186g,1.208mmol)。將反應(yīng)混合物在50。C攪拌過夜。于50。C繼續(xù)攪拌48小時(shí)，將過硼酸鈉四水合物(0.093g，0.604mmol)加入到反應(yīng)混合物中，并繼續(xù)攪拌2天，然后將反應(yīng)混合物于室溫靜置2天。在真空中移除溶劑，且將混合物分配于乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)中，水層用乙酸乙酯(2x15ml)萃取，且合并的有機(jī)層在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物(106mg,0.435mmo1),為黃色固體。MS(ES):計(jì)算值(213113忖03231;實(shí)測(cè)值230(M-H+)。D43的描述5-[3-(1H-吲唑-5-基)-l，2，4-嚅二唑-5-基-2-[(l-甲基乙基)氧基芐腈(D43)將3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯曱酸(可以如WO2005/58848所述制備)(1.52g),EDAC(2.14g)和HOBt(1.51g)溶于DMF(30ml)，然后攪拌5分鐘。加入N-羥基-lH-吲唑-5-曱脒(D2)(1.3g)，且將反應(yīng)加熱至80。C，保持6小時(shí)，并冷卻過夜。在真空中移除溶劑，且將粗產(chǎn)物分配于EtOAc和碳酸氬鈉水溶液中。分離有機(jī)層，干燥并在真空中蒸發(fā)至干。所得固體用乙醚和乙酸乙酯研磨，用曱醇和乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(816mg)，為粉色固體。MS(ES):C19H15N502計(jì)算值345;實(shí)測(cè)值(MH^346D43的描述(另一種方法)5-[3-(lH-吲唑-5-基H，2，4--惡二唑-5-基1-2-[(l-曱基乙基)氧基千腈(D43)將3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酰氯(D106)(545mg，2.437mmol)和N-羥基-lH-p引唑-5-甲脒(D2)(685mg，2.437mmol)溶于乙腈(30ml)中，然后加入三乙胺(0.374ml,2.68mmol)。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于80。C攪拌48小時(shí)，然后于室溫冷卻。濾出形成的沉淀并溶解于EtOAc中，然后用水洗滌，蒸發(fā)并用色語純化得到標(biāo)題化合物(170mg，17%)，為粉色固體。MS(ES):d9HuN502計(jì)算值345;實(shí)測(cè)值(MH+)346D44和D45的描述4-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基)-l，2，4-嗝二唑-3-基)-lH-甲基乙基)氧基苯基}-1，2,4-p悉二唑-3-基)畫2H-吲唑-2-基丁酸乙酯(D44)和4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2，4-嚅二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸乙酯(D45)63將5-[3-(lH-吲唑-5-基)-1,2,4-嚅二唑-5-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]芐腈(D43)(200mg，0.58mmol)溶于DMF(5ml)中，并加入Cs2C03(567mg,1.74mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.166ml，1.16mmol)。將反應(yīng)加熱至80。C,保持12小時(shí)，然后冷卻。將反應(yīng)混合物分配于水和EtOAc中。分離有機(jī)層，干燥并在真空中蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，其通過快速色譜法(EtOAc/石油醚1:6至1:1)純化，得到4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-舊-吲唑-1-基]丁酸乙酯(D44)(151mg),為白色固體。5H(d6-DMSO)1.14(3H,t),1.39(6H，d)，2.04-2.18(2H，m),2.31(2H,t)，4.01(2H，q)，4.51(2H,t),4.99(1H,七重峰)，7.57(1H,d),7.87(1H，d),8.08(1H,dd),8.29(1H,d),8.43(1H,dd),8.52(1H，d)，8.57-8.58(1H,m).MS(ES):C25H25N504計(jì)算值459;實(shí)測(cè)值(MH+)460。和RD108825-187A24-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基卜l,2,4-嚅二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸乙酯(D45)(66mg),為白色固體。SH(d6-DMSO)1.16(3H,t)，1.37(6H,d)，2.14-2.26(2H,m)，2.32(2H,t)，4.03(2H，q),4.51(2H,t),4.99(1H,七重峰)，7.57(1H，d),7.78-7.80(1H,m)，7.89(1H，dd)，8.42(1H,dd),8.52(1H,d),8.57-8.58(1H，m),8.62(1H,s).MS(ES)C25H25N504計(jì)算值459;實(shí)測(cè)值(MH+)460。D46的描述5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基苯基}-l，2，4-嗜二唑-3-基)-lH-吲唑-l-—N64基I乙酸乙酯(D46)o、以與(D44)相似的方法從5-[3-(lH-吲唑-5-基)-1,2，4-喏二唑-5-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]千腈(D43)和溴乙酸乙酯制備。粗物質(zhì)通過用乙醚研磨純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(ES)C23H21N504計(jì)算值431;實(shí)測(cè)值(MtT)432。D47的描述3-(5-氰基-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D47)向lH-。引唑-5-曱腈(Dl)(2.8g,19.72mmol)在DMF(60ml)中的溶液中加入碳酸銫(12.86g,39.4mmol)，然后加入3-溴丙酸乙酯(3.8ml，29.6mmol)。反應(yīng)混合物于80。C攪拌3小時(shí)，然后冷卻。在真空中移除溶劑，且將粗物質(zhì)分配于EtOAc(x2)和水中，合并有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物與曱苯共沸，然后通過快速色譜法(EtOAc/己烷l:3)純化，得到3.75g的粉色固體，其用己烷研磨后得到標(biāo)題化合物(3.2g)，為粉色固體。MS(ES):C13H13N302計(jì)算值243實(shí)測(cè)值(MH+)244。D47的描述(另一種方法)3-(5-氰基-lH-P引唑-l-基)丙酸乙酯(D47)向1H-P引唑-5-曱腈(Dl)(3.88g,27.3mmol)在DMF(85ml)中的溶液中加入Cs2C03(17.8g,54.6mmol)，然后加入3-溴丙酸乙酯(3.5ml,27mmol)和3-氯丙酸乙酯(3.3g,24.2mmol)。反應(yīng)混合物于80。C攪拌4小時(shí)，然后冷卻。在真空中移除溶劑，且粗物質(zhì)分配于EtOAc和水中，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。粗物質(zhì)與曱苯共沸，然后通過快速色譜法(EtOAc/己烷l:9至l:l)純化，得到3.84g的黃色膠狀物。MS數(shù)據(jù)如同上述實(shí)施例。D47的描述(另一種方法)3-(5-氰基-lH-吲哇-l-基)丙酸乙酯(D47)將lH-口引唑-5-曱腈(Dl)(3.5g,24.45讓ol)溶于N,N-二曱基曱酰胺(60ml)中。加入碳酸銫(15.93g，48.9mmol)和3-溴丙酸乙酯(4.68ml，36.7mmo1)?；旌衔镉?0。C加熱4小時(shí)。用EtOAc稀釋，并用水(3x40ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并蒸發(fā)。混合物通過快速色譜法純化，用10-30。/。然后10-20。/。EtOAc/異己烷洗脫，得到(3.682g)第一種異構(gòu)體(黃色油狀物)和(1.509g)第二種異構(gòu)體(粉色固體)。通過lHNMR分析第一種異構(gòu)體表明其為含2-異構(gòu)體(約20。/。)的l-異構(gòu)體。SH(d6-DMSO，400MHz)1.05(3H,t),2.95(2H,t),3.97(2H,q),4.69(2H，t)，7.74(1H,dd),7.92(1H,dt),8.28(1H,d)，8.38(1H，dd).MS(ES+):C13H13N302計(jì)算值243;實(shí)測(cè)值(MH+)244。66D48的描述4-(4-氰基-2H-吲唑-2-基)丁酸乙酯和4-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯的混合物(D48)EtO，C將4-溴丁酸乙酯(0.390g,1.998mmol),1H-口引唑-4-甲腈(0.143g，0.999mmol)和碳酸銫(0.976g,3.00mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(4ml)中的混合物于80。C攪拌并加熱90分鐘。冷卻，用乙酸乙酯/水(每種30ml)稀釋，且有機(jī)相用3xl5ml水洗滌，干燥(琉酸鎂)，蒸發(fā)并通過快速色譜法純化，用1:2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到部分分離的2種異構(gòu)體，將其表征后合并，得到標(biāo)題異構(gòu)體的混合物(249mg)。5H(CDC13,400MHz)對(duì)于l-異構(gòu)體1.24(3H,t),2.29(4H，m)，4.12,(2H,q)，4.53(2H,t),7.45(1H,dd),7.54(1H，dd),7.71(1H,dd)，8.19(1H,d).5H(CDC13,400MHz)對(duì)于2-異構(gòu)體1.25(3H,t),2,35(4H,m),4.14,(2H,q),4.58(2H,t),7.33(1H，dd),7.54(1H,dd)，7.96(1H,dd),8.15(1H,d)。D48的描述(另一種方法)4-(4-氰基-2H-吲唑-2-基)丁酸乙酯和4-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯的混合物(D48)67Et將4-溴丁酸乙酯(5.36ml,37.4mmol)，1H-吲唑-4-曱腈(2.68g,18.72mmol)和碳酸銫(18.30g，56.2mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(50ml)中的混合物于80。C加熱90分鐘。冷卻，用EtOAc/水稀釋，且有機(jī)相用3x30ml水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過快速色譜法純化，用EtOAc/己烷l:3洗脫，得到標(biāo)題異構(gòu)體的混合物(4.7g),為黃色油狀物。MS(ES+):C14HI5N302計(jì)算值257;實(shí)測(cè)值(MH+)258。D49的描述3-(4-氰基-2H-吲唑-2-基)丙酸乙酯和3-(4-氰基-lH-吲哇-l-基)丙酸乙酯的混合物(D49)將3-溴丙酸乙酯(1.808g，9.99mmol),1H-吲唑-4-曱腈(0.715g，4.99mmol)和碳酸銫(4.88g,14.98mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(DMF)(10ml)中的混合物于80。C攪拌并加熱2小時(shí)。冷卻，用乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)稀釋，且有機(jī)相用3xl5ml水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并通過快速色譜法純化，用3:7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.19g無色油狀物，其緩慢結(jié)晶得到白色固體。NMR和LC/MS表明其為3:1的異構(gòu)體混合物。MS(ES):C13H13N302計(jì)算68值243實(shí)測(cè)值(MHT)244.D50和D51的描述4-(5-氰基-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯(D50)和4-(5-氰基-2H-吲唑-2-基)丁酸乙酯(D51)向1H-吲唑-5-曱腈(Dl)(1.93g,13.59mmol)在DMF(45ml)中的溶液中加入石友酸銫(9.1g，27.9mmol),然后加入4-溴丁酸乙酯(2.92ml，20.4mmol)。反應(yīng)于80。C加熱6小時(shí)。大部分DMF在真空中移除，且將所得物質(zhì)分配于乙酸乙酯和水中，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到4g膠狀物。粗物質(zhì)通過快速色譜法(使用1:4EtOAc的己烷溶液)純化。分離上部斑點(diǎn)得到RD107973-39B1,其被鑒定為4-(5-氰基-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯(D50)。(d6-DMSO)1.13(3H，t),2.04-2.13(2H,m),2.29(2H，t),3.99(2H，q)，4.51(2H,t),7.74(1H,dd),7.88(1H,d)，8.28(1H,d)，8.41-8.44(1H,m).MS(ES):C14H15N302計(jì)算值257實(shí)測(cè)值(MH+)258。分離下部斑點(diǎn)得到標(biāo)題化合物。SH(d6-DMSO)1.15(3H,t),2.15-2.22(2H,m)，2.31(2H,t)，4.01(2H，q),4.49-4.55(2H,m)，7.48(1H,dd),7.78(1H，dd),8,43-8.44(1H,m),8.67(1H,d).C14H15N302計(jì)算值257實(shí)測(cè)值(MH+)258。D52的描述3_{5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基卜111-吲唑-1-基}丙酸乙酯(052)69將3-(5-氰基-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D47)(lg,4.11mmol)溶于乙醇(30ml)中，并加入碳酸氫鈉(1.73g,20,55mmol)和羥胺鹽酸鹽(571mg,8.22mmol)。反應(yīng)于50。C加熱過夜，然后冷卻。過濾反應(yīng)混合物，且殘余物用乙醇洗滌。將濾液在真空中蒸發(fā)至干，且所得粗標(biāo)題化合物(1.06g)用于下一步反應(yīng)。D52的描述(另一種方法)3-(5-[(羥基氨基)(亞氨基)甲基卜lH-吲哇-1-基}丙酸乙酯(D52)3-(5-氰基-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D47)(1g，4.11mmol)溶于乙醇(30ml)中，并加入》友酸氬鈉(1.73g，20.88mmol)和羥胺鹽酸鹽(571mg,8.22mmol)。反應(yīng)于室溫放置過夜，然后加熱至50。C，保持4小時(shí)，然后冷卻過夜。過濾反應(yīng)混合物，且殘余物用乙醇洗滌。含乙醇的濾液在真空中蒸發(fā)至千，然后用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物(764mg),為白色固體，純度約90%。MS(ES):Cl3H16N403計(jì)算值276;實(shí)測(cè)值(MH+)277。D52的描述(另一種方法)3-(5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲哇-1-基}丙酸乙酯(D52)7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將3-(5-氰基-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D47)(3.84g，15.8mmol)溶于乙醇(100ml)中，并加入石友酸氬鈉(6.6g,79mmol),然后加入羥胺鹽酸鹽(3.3g,47.4mmol)。將反應(yīng)加熱至50。C,保持總共11小時(shí)，然后冷卻過夜。過濾反應(yīng)且殘余物用乙醇洗滌。濾液在真空中蒸發(fā)至干，且所得固體用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物(3.79g),為白色固體。MS(ES):C13H16N403計(jì)算值276;實(shí)測(cè)值(MH+)277。D52的描述(另一種方法)3-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基-lH-吲唑-1-基}丙酸乙酯(D52)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將3-(5-氰基-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯D47(3.6g,14.80mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入羥胺鹽酸鹽(2.057g,29.6mmol)和碳酸氫鈉(6.22g,74.0mmol)。混合物于60。C加熱過夜。冷卻，過濾，并蒸發(fā)濾液，溶解于EtOAc中，用水(3x20ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并再次蒸發(fā)得到(1.75g)產(chǎn)物。從旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中再回收0.290g的白色晶體。MS(ES+):C,3H,6N403計(jì)算值276;實(shí)測(cè)值(MH+)277。D53的描述4-(5-(羥基氨基)(亞絲)曱基-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯(D53)EtO。C標(biāo)題化合物通過與D50RD107973-039B1所述相似的方法制備。MS(ES):C14H18N403計(jì)算值290;實(shí)測(cè)值(MlT)291。D54的描述4-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基-:2H-吲唑-2-基}丁酸乙酯(D54)C02Et標(biāo)題化合物通過與4-(5-氰基-2H-吲唑-2-基)丁酸乙酯(D51)所述相似的方法制備。MS(ES):C14H18N403計(jì)算值290;實(shí)測(cè)值(Mf)291.D55的描述3-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯和3-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯的混合物(D55)72丙酸乙酯和3-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D49)(1.2g，4,938mmo1)(樣品為3:1的l和2-異構(gòu)體的混合物)，羥胺鹽酸鹽(0.686g，9.87mmol)和碳酸氫鈉(2.072g,24.66mmol)在乙醇(15ml)中的混合物于50。C加熱3小時(shí)。過濾固體，且將濾液蒸發(fā)至干得到(1.4g)無色油狀物。LCMS和NMR確證為3:1的異構(gòu)體的混合物。MS(ES):C13H16N403計(jì)算值276;實(shí)測(cè)值(MH+)277。D56的描述4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-2H-吲唑-2-基}丁酸乙酯和4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-1-基}丁酸乙酯的混合物(D56)H艮/.N〇HH2N\》NOH\C〇2EtEt〇2C將4-(4-氰基-2H-吲唑-2-基)丁酸乙酯和4-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯(D48)(0.249g,0.968mmol)(樣品為3:2的1和2-異構(gòu)體的混合物)，羥胺鹽酸鹽(0.135g,1.936mmol)和碳酸氫鈉(0.407g,4.84mmol)在乙醇(5ml)中的混合物于80。C攪拌并加熱卯分鐘，然后用乙酸乙酯(30ml)/水(50ml)稀釋，有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到標(biāo)題混合物(270mg),為無色膠狀物。LC/MS表明為具有少量雜質(zhì)的3:2的異構(gòu)體的混合物。MS(ES):C14H18N403計(jì)算值290;實(shí)測(cè)值(MH+)291。D56的描述(另一種方法)4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基I-2H-吲唾-2-基}丁酸乙酯和4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基HH-吲唑-1-基}丁酸乙酯的混合物(DS6)將4-(4-氰基-2H-吲唑-2-基)丁酸乙酯和4-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯(D48)(4.7g,9.13mmol)(樣品為1和2-異構(gòu)體的~2:1混合物)，輕胺鹽酸鹽(2.54g，36.5mmol)和碳酸氫鈉(7.67g91mmol)在乙醇(50ml)中的懸浮液于50。C加熱3小時(shí)，冷卻并蒸發(fā)，然后分配于EtOAc/水中。將有;f幾層干燥(碌b酸鎂)，蒸發(fā)并用乙醚研磨得到標(biāo)題混合物(4g)，為白色固體。NMR和LCMS表明為2:1的異構(gòu)體混合物。MS(ES):C,4H,8N403計(jì)算值2卯；實(shí)測(cè)值(MH+)291。D57的描述3-(5-{5-[3-氯-4-(乙氧基)苯基]-1，2，4^惡二唑-3-基}-111-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D57).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將3-(5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酉旨(D52)(265mg,0.96mmol)和3-氯隱4-(乙氧基)苯曱酸(D7)(192mg,0.96mmol)在DMF(5ml)中于80。C一起攪拌，并加入EDAC(203mg)和HOBt(142mg)。當(dāng)判斷反應(yīng)完成時(shí)(通過LCMS分析)，將其冷卻，且將反應(yīng)混合物分配于EtOAc和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機(jī)層，并用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，然后用乙醇研磨得到粗產(chǎn)物。通過快速色譜法(EtOAc/己烷1:3至l:l)純化，得到標(biāo)題化合物(87mg)，為白色固體。MS(ES):C22H2135C1N404計(jì)算值440實(shí)測(cè)值(Mtf)441。D58的描述3-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基苯基卜l，2，4-嗜、二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基丙酸乙酯(D58)O將3-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-1&吲唑-1-基}丙酸乙酯(D52)(265mg,0.96mmol),3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酸(可按照WO2005/58848所述制備)(197mg，0.96mmol),EDAC(203mg)和HOBt(142mg)在DMF(5ml)中于80。C攪拌2小時(shí)。于室溫?cái)嚢柽^周末，然后再于80。C加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后分配于EtOAc和碳酸氬鈉中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并在真空中蒸發(fā)至干。粗物質(zhì)通過快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(214mg),為白色固體。MS(ES):C24H23N504計(jì)算值445;實(shí)測(cè)值(MH+)446。75D58的描述(另一種方法)3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4--惡二唑-3-基)-111-吲唑-l-基]丙酸乙酯(D58)將3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酸(可按照WO2005/58848中所述制備)(371mg,1.81mmo1),EDAC(547mg，2.85mmol)和HOBt(437mg，2.85mmol)在DMF(5ml)中的混合物于室溫放置10分鐘。加入3-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D52)(500mg,1.81mmo1)，然后于室溫放置過夜。加入EDAC(200mg，1.04mmo1)，并放置24小時(shí)。混合物于80。C加熱2天，每晚在室溫;故置。混合物再于80。C加熱4小時(shí)。加入EtOAc(50ml)，并用水(60ml),飽和NaHC03(60ml)和水(60ml)洗滌。將EtOAc層干燥(MgS04),并蒸發(fā)溶劑。用乙醇研磨得到標(biāo)題化合物(523mg),為米色固體。MS(ES):C24H23N504計(jì)算值445;實(shí)測(cè)值(Mtf)446。D59的描述3—(5—{5—[4-[(1-曱基乙基)氧基-3-(三氟曱基)苯基-1，2，4-嚅二唑-3-基)-lH-巧l唑-l-基)丙酸乙酯(D59)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將4-[(l-曱基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(D36)(100mg，0.4mmol)溶于DMF(5ml)中，然后加入EDAC(115mg,0.6mmol)和HOBt(81mg，0.6mmol)。攪拌混合物30分鐘，然后加入3-{5-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-111-口引唑-l-基)丙酸乙酉旨(D52)(111mg，0.40mmo1),且反應(yīng)于80。C加熱過夜。再加入EDAC(50mg),且反應(yīng)再加熱4小時(shí)。再加入EDAC(20mg)，且將反應(yīng)加熱過夜。將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯和碳酸氫鈉的混合物中，分離有機(jī)層，且水層再用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水然后用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過快速色譜法(Si02)純化，得到標(biāo)題化合物(82mg)。MS(ES):C24HbF3N404計(jì)算值488;實(shí)測(cè)值(MH^)489。D60的描述4—[4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-l，2，4-嗝二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基j丁酸乙酯(D60)將4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-2H-吲唑-2-基}丁酸乙酯和4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)甲基]-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯的混合物(D56)(0.27g，0.930mmol)(3:2的l和2-異構(gòu)體的混合物)，3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酸(D3)(0.200g,0.930mmol)，EDC(0.196g,1.023mmol)和HOBT(0.157g，1.023mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(5ml)中于80。C攪拌16小時(shí)，然后于120。C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)稀釋，且有機(jī)相用3xl5ml77水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。粗物質(zhì)通過快速色譜法純化，用3:7乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到兩種產(chǎn)物，且用l:l乙醚/己烷研磨得到66mg的上部斑點(diǎn)和36mgs的下部斑點(diǎn)。上部斑點(diǎn)為所需的l-取代的吲唑。5H(CDC13,400MHz):1.24(3H,t),1.46(6H,d),2.31(4H,m),4.12(2H,q)，4.55(2H，t),4.73(1H，m),7.08(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.62(1H，d)，8,07(1H，dd),8.11(1H，dd),8.29(1H，d),8,70(1H,d)。D60的描述(另一種方法)4-[4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基苯基}-1，2，4-^惡二唑-3-基)-111-吲唑-1-基]丁酸乙酯(D60)N2665-84-Al將4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-2H-吲唑-2-基)丁酸乙酯和4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)丁酸乙酯的混合物(D56)(4g,13.78mmol)，3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯曱酸(D3)(2.96g,13.78mmol),EDC(2.91g，15.16mmol)和HOBT(2.321g,15.16mmol)在DMF(40ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)形成中間體，然后于120。C加熱2小時(shí)以成環(huán)。將溶液冷卻，用EtOAc稀釋，用水3x洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過快速色譜法純化，用1:3的EtOAc/異己烷洗脫。將合并的級(jí)分蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(1.5g)，為白色固體。MS(ES):C24H2535C1N404計(jì)算值468;實(shí)測(cè)值(MH+)469.5H(CDC13，400MHz):1.24(3H，t),1.46(6H，d),2.31(4H,m),4.12(2H,q)，4.55(2H,t)，4.73(1H,m),7.08(1H,d),7.52(1H,dd),7.62(1H,d),8.06(1H，dd),8.10(1H,dd)，8.29(1H，d),8.70(1H,d)。D61的描述3-[4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基}-l，2，4-p惡二唑-3-基)-lH-p引唑-l-78基丙酸乙酯(D61)C02Et將3_{4—[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-2H-吲唑-2-基〉丙酸乙酯和3-(4-[(羥基氨基X亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯的混合物(D55)(700mg,1,27mmol)(3:1的1和2-異構(gòu)體的混合物)，3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酸(D3)(0.544g，2,53mmol)，EDC(0.534g,2.79mmol)和HOBT(0.427g,2.79mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(10ml)中于120。C加熱2小時(shí)，冷卻，用乙酸乙酯(60ml)稀釋，并用水(3x20ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，蒸發(fā)并通過快速色譜法純化，用1:4的EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(380mg),為白色固體。5H(CDCb,400MHz):1.17(3H，t)，1.46(6H,d),3.02(2H，t),4,10(2H,q)，4.70-4.77(3H,m),7.08(1H，d),7.53(1H，dd)，7.69(1H,d),8.05-8.12(2H,m)，8.29(1H,d)，8.71(1H,d).MS(ES):C23H2335C1N404計(jì)算值454;實(shí)測(cè)值(MH+)455。下述化合物通過與上述實(shí)施例相似的化學(xué)方法制備。在一些情況中，羧酸，EDAC和HOBt—起攪拌，然后加入偕胺肟。在一些情況中，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?，然后加熱。除非另有說明，反應(yīng)在80-120°C的溫度下在DMF中進(jìn)行。在一些情況中，再加入EDAC和/或HOBt。在D91的情況中，再加入羧酸。產(chǎn)物通過下述方法純化快速色語法、研磨、MDAP、反相色i普法、使用乙醇使產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀，或這些方法的組合。編號(hào)1結(jié)構(gòu)名稱前體MS79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將1H-p引唑-4-曱腈(0.716g,5mmol),3-溴丙酸乙酯(1.276ml,10.00mmol)和碳酸銫(4.90g,15.00mmol)加入到N,N-二甲基曱酰胺(DMF)(20ml)中，且將混合物加熱至90。C,保持80分鐘。將混合物冷卻，然后用乙酸乙酯和水的混合物萃取。有機(jī)部分用3x30ml的水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物混合物加入到Biotage柱上，并用l:3的乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到0.95g的標(biāo)題化合物。5H(CDCl3，400MHz)1.17(3H,t),3.01(2H,t),4.08(2H,q)，4.71(2H,t)，7.46(1H,dd),7.54(1H，dd),7.81(1H，d),8.21(1H，d)。D97的描述3-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-1-基}丙酸乙酯(D97)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將3-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D96)(0.95g,3.91mmol),羥胺鹽酸鹽(1.086g,15.62mmol),和碳酸氫鈉(3.28g,39.1mmol)在乙醇(20ml)中于50。C加熱3小時(shí)。過濾混合物并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(760mg),為白色粉末。MS(ES):C13H16N403計(jì)算值276;實(shí)測(cè)值(MH+)277。D98的描述3-溴-2，2-二甲基丙酸乙酯(D98)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將3-溴-2，2-二曱基丙酸(商購自Fluka)(lg,5.52mmol)溶于亞硫酰氯(5ml,68.5mmol)中，且所得混合物回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶于乙醇(IOml)中，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。在真空中移除大部分溶劑，將殘余物溶于EtOAc中，并用1M的NaOH水溶液，鹽水洗滌2次，干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物(0.939g，81。/。)，為淺黃色油狀物，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。D99的描述4-溴-2，2-二甲基丁酸乙酯(D99)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>于室溫，將溴化氫鼓入到3,3-二曱基二氫-2(3H)-呋喃酮(1g，8.76mmol)中約5小時(shí)，且所得混合物于室溫放置過夜。然后將氮?dú)夤娜氲交旌衔镏?。將粗酸溶于DCM(10ml)中，并用草酰氯(2.3ml,26.3mmol)和DMF(1滴)處理，且所得混合物于室溫?cái)嚢柽^周末，然后在真空中濃縮。殘余物用乙醇(10ml)處理，且所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后倒入水中。水相用乙醚萃取2次，且醚溶液用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(949mg,49%),為非常淺的黃色油狀物，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。D100和D101的描述3-[5-(5-(3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧基l苯基)-l，2，4-P惡二唑-3-基)-lH-P引唑-l-基-2，2-二曱基丙酸乙酯(D100)，N6128-6-A4和3-5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基苯基卜l，2，4-P惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基-2，2-二甲基丙酸乙酯(D101)在DMF(2ml)中的5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑(D4)(122mg,0.344mmol)用3-溴-2，2-二曱基丙酸乙酯(D98)(79mg，0.378mmol)和Cs2C03(134mg,0.413mmol)處理，且所得混合物于80。C攪拌過夜。再加入3-溴-2,2-二曱基丙酸乙酯(D98)(29mg，0.4mmol)和Cs2C03(56mg，0.5mmol)，且所得混合物于80°C攪拌6小時(shí)，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc中，且有機(jī)相用水然后用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[梯度乙酸乙酯/環(huán)己烷]純化，得到3-[5-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-喝二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2，2-二曱基丙酸乙酯(D100)(92mg,55%)和3-[5-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}—1,2,4J惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]-2,2-二曱基丙酸乙酯(DIOI)(49mg,30%)。MS(ES)C25H27C1N404計(jì)算值482，實(shí)測(cè)值483[M+HfD102的描述3-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)-2，2-二曱基丙酸乙酯(D102)90將在無水DMF(3ml)中的1H-P引唑-4-曱腈(商購自InsightChemicalSolutionsLtd.)(500mg,3.49mmol)，3-溴-2,2-二曱基丙酸乙酯(D98)(803mg,3.84mmol)和Cs2C03(1.36g，4.19mmol)加熱至80。C過夜，然后再加熱7小時(shí)。然后反應(yīng)混合物分配于EtOAc和H20中。分離兩層，且有機(jī)相再用H20,鹽水洗滌，干燥并濃縮得到黃色油狀物。殘余物通過快速硅膠色譜法[梯度乙酸乙酯/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(356mg，37%),為結(jié)晶物質(zhì)。MS(ES)C15H17N302計(jì)算值271,實(shí)測(cè)值272[M+H;TD102的描述(另一種方法)3-(4-氰基-lH-P引唑-l-基)-2，2-二曱基丙酸乙酯(D102)N在氮?dú)庀?，將lH-吲唑-4-曱腈(商購自InsightChemicalSolutionsLtd.,298mg,1.957mmol)在無水N,N-二曱基曱酰胺(DMF)(1ml)中用NaH(94mg,2.348mmol)處理。然后將3-溴-2,2-二曱基丙酸乙酯(D98)(450mg,2.153mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入到該深褐色的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至80°C過夜，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于EtOAc中，且有機(jī)相用水然后用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到褐色膠狀物。殘余物通過快速硅膠色譜法[梯度乙酸乙酯/環(huán)己烷純化，得到標(biāo)題化合物(217mg，86。/0)，為黃色油狀物。MS(ES)C15H15N302計(jì)算值271，實(shí)測(cè)值272[M+H]+D103的描述3-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基-lH-吲唑-1-基}-2，2-二甲基丙酸乙酯(D103)將3-(4-氰基-lH-P引唑-l-基)-2,2-二曱基丙酸乙酯(D102)(348mg，1.28mmol),羥胺鹽酸鹽(1.087g，10.26mmol),NaHC03(1.078g,12.83mmol)在MeOH(20ml)中于65。C加熱24小時(shí)，然后于室溫過周末?；旌衔镞^濾，濃縮，用水處理并劇烈攪拌10分鐘，過濾并干燥得到無色固體，在真空中于45。C干燥過夜得到標(biāo)題化合物(373mg,90%)。MS(ES)C15H2QN403計(jì)算值304,實(shí)測(cè)值305[M+H]+D104的描述3—[4—(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧基苯基}-l，2，4-p惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基卜2，2-二曱基丙酸乙酯(D104)92將3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酸(D3)(245mg，1.143mmol)，3-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基卜2,2-二曱基丙酸乙酯(D103)(348mg，1.143mmol)在DMF(5ml)中的混合物于室溫用N-乙基-N-(l-曱基乙基)-2-丙胺(0.240ml,1.372mmol)處理，然后用HATU(522mg，1.372匪ol)處理。所得混合物于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，然后于80。C攪拌過夜，然后再攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc中，且有機(jī)相用H20然后用鹽水洗滌2次，干燥并真空濃縮。殘余物通過快速石圭膠色譜法[梯度乙酸乙酯/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(233mg，39%),為膏狀固體。MS(ES)C25H27C1N404計(jì)算值482,實(shí)測(cè)值483[M+H]+D105的描述3-[4-(5-(5-氯-6-[(l-甲基乙基)氧基卜3-吡^^i^-l，2，4J惡二唑-3-基)-lH國吲唑_1_基]_2，2-二曱基丙酸乙酯(D105)將5-氯—6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶曱酸(D31)(70.9mg，0.329mmol)，三乙胺(0.092ml,0.657mmol)，HOBT(60.4mg，0.394mmol)和EDC(76mg,0.394mmol)然后3-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)-2，2-二曱基丙酸乙酯(D103)(100mg,0.329mmol)溶于N,N-二曱基曱酰胺(DMF)(5ml)中。所得混合物于50。C攪拌過夜，然后冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。有機(jī)相用H20洗滌，千燥并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[15-40%EtOAc/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(30mg,17%)，為淺黃色固體。MS(ES)C24H26C1N504計(jì)算值483,實(shí)測(cè)值484[]\4+司+D106的描述3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基苯曱酰氯(D106)將草酰氯(0.224ml,2.56mmol)加入到攪拌的3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酸(其可如WO2005/58848中所述制備，500mg,2,437mmol)在DCM(10ml)中的溶液中，然后加入DMF(20^1)，且所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(545mg,100%)，為橄欖綠色固體，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。D107的描述3_[5_(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2,4-嚅二唑-3-基)-111-吲唑-1-基]-2，2-二曱基丙酸乙酯(0107)廣。向5-[3-(lH-吲唑-5-基)-1，2,4-嚅二唑-5-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]芐腈(D43)(85mg,0.246mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(DMF)(5ml)中的溶液中加入3-溴-2,2-二曱基丙酸乙酯(D98)(103mg,0.492mmol，Cs2C03(120mg,0.369mmol)。所得混合物于80。C攪拌48小時(shí)，然后冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[30-50%EtOAc/環(huán)己烯]純化，得到標(biāo)題化合物(20mg,16%),為黃色固體。MS(ES)C26H27N504計(jì)算值473,實(shí)測(cè)值474[M+H]+D108的描述4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基1苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-111-吲唑-1-基]-2，2-二曱基丁酸乙酯(D108)標(biāo)題化合物使用與合成3-[5-(5-{3-氰基_4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2，4-嗝二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸乙酯(D107)相似的方法，從5-[3-(lH-吲唑-5-基H，2，4-夢(mèng)惡二唑-5-基]-2-[(l-甲基乙基)氧基]千腈(D43),使用4-溴-2,2-二曱基丁酸乙酯(D99)作為烷基化劑代替3-溴-2,2-二曱基丙酸乙酯(D98)而獲得，產(chǎn)率為3P/。(50mg)。MS(ES)C25H25N504計(jì)算值459，實(shí)測(cè)值460[M+H]+D109的扔述3—[4-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基苯基卜l，2，4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基-2，2-二曱基丙酸乙酯(D109)95將3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯曱酰氯(D106)(0.398mmol)在乙腈(3.00ml)中于室溫用3-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基卜2,2-二曱基丙酸乙酯(D103)(101mg,0.332廳ol)處理，然后用三乙胺(0.069ml，0.498mmol)處理。所得黃色溶液于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，回流過夜，再24小時(shí)并再次過夜然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[梯度乙酸乙酯/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(107mg,68%),為無色固體。MS(ES)C26H27N504計(jì)算值473,實(shí)測(cè)值474[M+H廣D110的描述5-(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基-3-吡咬基}-1，2，4-"惡二唑-3-基)-111-吲唑(DllO)，麵43-42將5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基]-3-吡啶曱酸(D31)(350mg，1.623mmo1),三乙胺(328mg,452^1,3.25mmo1),羥基苯并三唑水合物(298mg,1.95mmo1),EDC(373mg,1.95mmol)和N-羥基-lH-吲唑-5-曱脒(D2)(430mg,2.43mmo1)在DMF(5ml)中的混合物于50。C攪拌4天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc(25ml)稀釋。有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液，水，然后鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(334mg,58%),為淺紅色固體，其沒有進(jìn)一步純化就用于下一步驟。MS(ES)C17H14C1N502計(jì)算值355，實(shí)測(cè)值356[M+H]+Dill的描述3-[5-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基-3-吡P錄)-l，2，4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基-2，2-二曱基丙酸乙酯(D111)96ID將5-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基H，2,4-哺二唑-3-基)-lH-吲唑(D110)(335mg,0.94mmo1),3-溴-2，2-二曱基丙酸乙酯(D98)(197mg，0.94mmol)和K2C03(130mg,0.94mmol)在DMF(5ml)中的混合物于80。C攪拌48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并分配于EtOAc和水(30ml1:1)中。分離有機(jī)相，經(jīng)MgS04干燥并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[20%乙酸乙酯/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(100mg，220/。)，為無色固體。MS(ES)C24H26C1N504計(jì)算值483,實(shí)測(cè)值484[M+H]+D112的描述4-(4-溴-1H-吲唑-l-基)-2，2-二曱基丁酸乙酯(D112)于室溫，向4-溴-lH-口引唑(商購自InsightChemicalSolutionsLtd"826mg,4.19mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入〔52(203(1.37g,4.19mmol)和4-溴-2,2-二曱基丁酸乙酯(D99)(1.40g,6.29mmol),且所得混合物于80。C攪拌24小時(shí)，然后冷卻至室溫，并用AcOEt稀釋。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[15-25。/。EtOAc/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(600mg,40%),為橙色油狀物。MS(ES)C15H1981BrN202計(jì)算值340，實(shí)測(cè)值341[M+H]+D113的描述4畫(4-氰基-lH-P引唑-l-基)-2，2-二曱基丁酸乙酯(D113)，N6375-40CN于室溫，向4-(4-溴-lH-P引唑-l-基)-2，2-二曱基丁酸乙酯(D112)(600mg,1.77mmol)和Zn(CN)2(207mg，1.77mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(204mg,0.18mmol)，且所得混合物于100。C攪拌過周末，再加熱5小時(shí)，然后冷卻至室溫，并用AcOEt稀釋。有機(jī)相通過塞力特石圭藻土過濾，并用水然后用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[10-20%EtOAc/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(200mg，36%),為無色油狀物。MS(ES)C16H19N302計(jì)算值285，實(shí)測(cè)值286[M+H]+。D114的描述4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-1-基}-2，2-二甲基丁酸乙酯(D114)4-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)-2,2-二曱基丁酸乙酯(D114)以與合成3-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基)-2,2-二曱基丙酸乙酯(D103)相似的方法從4-(4-氰基-lH-吲唑-l-基)-2,2-二曱基丁酸乙酯(D113)獲得，得到200mg,產(chǎn)率85%。MS(ES)CI6H22N403計(jì)算值318,實(shí)測(cè)值319[M+H]+。D115的描述4-[4-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基苯基卜l，2，4-嗜、二唑-3-基)-lH-吲唑畫l-基-2，2-二曱基丁酸乙酯(D115)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]-2，2-二曱基丁酸乙酯(D115)以與合成5-[3-(lH-吲唑-5-基)-l，2,4-嚅二唑-5-基]-2-[(1-曱基乙基)氧基]千腈(D43)的另一種方法相似的方法從3-氰基_4—[(1-曱基乙基)氧基]苯曱酰氯(0106)和4-{4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-111-吲唑-l-基卜2,2-二曱基丁酸乙酯(D114)獲得。120mg,產(chǎn)率74%。MS(ES)C27H29N504計(jì)算值487,實(shí)測(cè)值488[M+H]+。D116的描述4-[4-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基-3-吡啶基)-l，2，4-喝二唑-3-基)-lH-"引唑-l-基]-2，2-二曱基丁酸乙酯(D116)于室溫，將5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶曱酸(D31)(67.7mg，0.314mmol)，然后三乙胺(88(il,0.628匪ol),然后HOBT(57.7mg，0.377mmol)，EDC(72.3mg,0.377)和4-(4-[(羥基氨基)(亞氨基)曱基]-lH-吲唑-l-基卜2,2-二曱基丁酸乙酯(D114)(100mg，0.314mmol)溶于DMF(4ml)中，然后于50。C攪拌5天。將混合物冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。有^/L相用水洗滌，干燥并真空濃縮。殘余物通過快速硅膠色譜法[15-40。/。EtOAc/環(huán)己烷]純化，得到標(biāo)題化合物(IIOmg，67%),為淺黃色固體。MS(ES)C25H28C1N504計(jì)算值497，實(shí)測(cè)值498[M+H]+。3-5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-111-吲唑-1-基I丙酸(El)將3-[5-(5-p-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-哺二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]丙酸乙酯(D5)(240mg)溶于MeOH(5ml)中，用2M的NaOH水溶液(5ml)處理，并于室溫?cái)嚢柽^夜，然后真空移除MeOH。然后反應(yīng)混合物用1M的NaOH水溶液稀釋，用EtOAc(x2)洗滌，并酸化至pH=3。該溶液用EtOAc(x3)萃取，且合并的萃取液用鹽水洗滌，然后蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。其使用MDAP設(shè)備純化，得到標(biāo)題化合物(13mg)，為白色固體。5H(CDCl3,400MHz):1.44(6H,d),3.03(2H,t),4.68-4.75(3H,m),7.05(1H,d),7.60(1H,d),8.06(1H,d),實(shí)施例11008.56(1H,s).MS(ES):C2iH19"ClN404計(jì)算值426;實(shí)測(cè)值427(MlT).實(shí)施例1(另一種方法)3-[5-(5-{3-氯-4-(1-曱基乙基)氧基苯基}-1，2，4-喝二唑-3-基)-111-丐|唑-1-基]丙酸(El)將3-[5-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l，2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑一1-基]丙酸乙酯(D5)(1.95g，4.29mmol)溶于乙醇中。加入2M的NaOH(2.143ml,4.29mmol)，且溶液于室溫放置3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，且將混合物溶于EtOAc和水中，并用乙酸酸化。將有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到(1.34g)的白色固體。5H(d6-DMSO，400MHz):1.37(6H,d),2.89(2H，t)，4.65(2H,t),4.89(1H,m),7.45(1H,d),7.89(1H，d)，8.06(1H，d),8.12(1H,d)，8.20(1H，s)，8.27(1H，s),8.55(1H,s).MS(ES):C21H1935C1N404計(jì)算值426;實(shí)測(cè)值427(MH+)。3-(5-{5-[3-氯-4-(乙氧基)苯基-1，2，4-嚅二唑-3-基}-111-吲唑-1-基)丙酸鈉(E2)將3-(5-(5-[3-氯-4-(乙氧基)苯基]H4-嚅二唑J-基)-lH-吲唑-l-基)丙酸乙酯(D57)(77mg,0.17mmol)懸浮于2M的NaOH水溶液(2ml)和乙醇(2ml)中?；旌衔镉?0。C加熱直到溶解，然后冷卻。真空中移除乙醇，并過濾出實(shí)施例21所得固體，用乙醇，水和乙醚洗滌，然后在高真空下干燥得到標(biāo)題化合物(63.6mg),為粉色固體。5H(曱醇-山，400MHz)1.49(3H，t),2.77(2H，t),4.25(2H，q),4.71(2H，t),7.27(1H，d)，7.82(1H，d),8.09-8.25(4H,m),8,55(1H,s).MS(ES):C20H1735ClN4O4計(jì)算值；412實(shí)測(cè)值(MJT)413。實(shí)施例33-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基卜l，2，4-嗜、二唑-3-基)-lH-吲唑-1畫基丙酸鈉(E3)0^^0-Na+將3-[5-(5-P-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-"惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸乙酯(D58)(99mg,0.22mmol)溶于乙醇(2ml)中，并加入2M的NaOH水溶液(0.55ml)。反應(yīng)于80°C加熱30分鐘，且所述試劑溶解。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后放置過夜。過濾出所得沉淀，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，通過真空加熱干燥得到標(biāo)題化合物(29.1mg)。5H(曱醇-d4,400MHz)1.46(6H，d),2.78，(2H,t)，4.71(2H，t)，4.88-5.00(估算1H[部分重疊弱峰]，m).7.43(1H，d)，7.83(1H，d),8.10-8.17(2H，m),8.37-8.49(2H,m),8.56(1H,s),MS(ES):C22H19N504計(jì)算值417;實(shí)測(cè)值(Mlf)418。實(shí)施例43-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基苯基)-l，2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸(E4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>通過于50°C加熱，將3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸乙酯(D58)(523mg，U7mmol)溶于乙醇(20ml)和THF(1Oml)的混合物中。冷卻至室溫并加入2N的NaOH(1ml,2mmol)，然后于室溫放置30分鐘。蒸除溶劑，加入水(50ml),并用EtOAc(50ml)洗滌。酸化水層并用EtOAc(50ml)萃取產(chǎn)物。將EtOAc層干燥(MgS04)，并蒸發(fā)溶劑。用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物(139mg),為米色固體。5H(d6-DMSO,400MHz):1.39(6H，d),2,90(2H,t),4.66(2H,t),4,94-5.03(1H，m)，7.57(1H,d)，7.90(1H，d),8.07(1H，dd),8.28(1H,d)，8.42(1H，dd)，8.54(2H,dd),12.35(1H,broads).MS(ES):C22H19N504計(jì)算值417;實(shí)測(cè)值(MH")418。實(shí)施例54-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2，4^惡二唑-3-基)-111-吲唑-l-基]丁酸(E5)103將4-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l,2，4-嗜、二唑-3-基)-lH-曱基乙基)氧基]苯基》-l,2，4-P惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸乙酯(D44)(73mg:0.16mmo1)，33%二曱基胺在乙醇(4ml)中，在微波中于160。C加熱1小時(shí)。加入2滴水，然后在樣t波中于160°C加熱3小時(shí)。使反應(yīng)冷卻過夜，然后在真空中蒸發(fā)至干。進(jìn)行(attempt)MDAP純化，得到粗物質(zhì)。向4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-"惡二唑-3-基)-111-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-惡二唑-3-基)-211-吲唑-2-基]丁酸乙酯(D44)(65mg,0.14mmol)在乙醇(IOml)中的溶液中加入2M的NaOH水溶液(lml)。于80。C加熱l小時(shí)，然后于室溫;改置過夜。蒸發(fā)溶劑，且粗物質(zhì)通過MDAP純化。所得物質(zhì)用乙醚和水研磨得到粗物質(zhì)。合并各批次的粗物質(zhì)并通過MDAP純化，將含產(chǎn)物的級(jí)分凍干得到標(biāo)題化合物(ll.lmg)。5H(d6-DMSO,400MHz)1.39(6H,d),2.01-2.11(2H,m)，2.23(2H,t),4.50(2H，t),4.98(1H,七重峰)，7.56(1H,d)，7.86(1H,d)，8.07(1H,dd),8.28(1H,d),8.42(1H,dd),8.52(1H,d),8.57(1H,dd).MS(ES):C23H21N504計(jì)算值431;實(shí)測(cè)值(MH+)432。實(shí)施例63-(5畫{5-[4-[(1-曱基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基-l，2，4畫嚅二唑-3-基卜1H-p引唑-l-基)丙酸(E6)OH將3-(5-{5-[4-[(1-曱基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]-1,2,4-喵二唑-3-基〉-lH-p引唑-l-基)丙酸乙酯(D59)(82mg，0.17mmol)溶于乙醇(4ml)中，然后加入2M的NaOH水溶液(0.5ml)。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜，然后在真空中蒸發(fā)乙醇。加入乙酸乙酯，但是化合物在水層和有機(jī)層中均存在，將混合物蒸發(fā)。通過MDAP(以2批)純化，然后凍干得到標(biāo)題化合物(28.7mg)。5H(卯OMHz,d6-DMSO)1,36(6H，d)，2.88(2H,t)，4.65(2H，t)，4.98(1H，七重峰.)，7.59(1H,d),7.89(1H,d),8.07(1H，dd),8.27(1H,d),8.32(1H,d),8.41(1H，dd)，8.57(1H，dd).MS(ES):C22H19F3N404計(jì)算值460;實(shí)測(cè)值(MH+)461。實(shí)施例74-[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2，4-哺二唑-3-基)-111-。引唑誦1-基j丁酸(E7)將2M氫氧化鈉(1ml,2mmol)加入到4-[4-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2，4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸乙酯(D60)(N2666-13-A1)(0.062g,0.132mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中，且將反應(yīng)加熱至80。C以溶解，然后冷卻2小時(shí)。蒸發(fā)，溶解于乙酸乙S旨/水(各25ml)中，并用乙酸酸化。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，與15ml曱苯共沸，并用乙醚研磨。過濾得到標(biāo)題化合物(42mg)，為白色固體。SH(d6-DMSO，400MHz):1.37(6H,d),2.09(2H:m),2.24(2H,t)，4.54(2H,t)，4.90(1H，m),7.47(1H,d),7.62(1H,dd)，7.97(1H,d),8.01(1H,d)，8.17(1H,dd),8.26(1H，d),8.56(1H,s).MS(ES):C22H2135C1N404計(jì)算值440;實(shí)測(cè)值(MH^441。實(shí)施例7(另一種方法)4-[4-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基苯基}-l，2，4-p惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基j丁酸(E7)將4-[4-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2，4-嗜、二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸乙酯(D60)(1.5g，3.20mmol)在熱乙醇(15ml)中的溶液用氬氧化鈉(7.5ml,15.00mmol)處理，并放置1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，且將殘余物分配于乙酸乙酯/水中。加入乙酸以調(diào)節(jié)pH至5，分離各層。將有機(jī)層通過硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。粗物質(zhì)用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物(l.lg)，為白色固體。5H(d6-DMSO,400固z):1.37(6H，d),2.08(2H,m),2.23(2H，t),4,54(2H,t),4.90(1H,m),7.47(1H,d),7.62(1H，dd),7.97(1H,d),8.01(1H,d),8.17(1H，dd),8.26(1H,d),8.56(1H,s).MS(ES):C22H2135C1N404計(jì)算值440;實(shí)測(cè)值(MH+)441。3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基1苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-111-吲唑-1-基丙酸(E8)實(shí)施例8106將3-[4-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l，2,4-嗝二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸乙酯(D61)(380mg,0.835mmol)溶于熱乙醇(4ml)中，加入2M氫氧化鈉(2ml,4.00mmol)，并攪拌溶液30分鐘。形成沉淀。蒸發(fā)乙醇，且將殘余物分配于EtOAc/水中。水層用AcOH中和，并分離各層。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。粗物質(zhì)用乙醚研磨得到(240mg)白色固體。SH(d6-DMSO)1.36(6H,d),2.90(2H,t)，4.68(2H，t)，4.89(1H,m)，7.46(1H，d),7.59(1H,t),7.99(2H,d),8.16(1H,dd),8.25(1H，d),8.55(1H，s)，11.90(1H，br.S).MS(ES):C2,H^5C1N404計(jì)算值426;實(shí)測(cè)值(MH"")427。下述實(shí)施例通過相似的水解反應(yīng)制備。除非另有說明，反應(yīng)在室溫至80。C之間進(jìn)行。反應(yīng)溶劑為乙醇和2M的NaOH(水溶液)的混合物。有時(shí)加入其它溶劑，如DCM，以幫助溶解。在一些情況中，在后處理步驟中使用其它溶劑，如DCM代替EtOAc。在一些情況中，將反應(yīng)混合物酸化(使用乙酸或鹽酸)以得到羧酸，而在另一些情況中將產(chǎn)物以鈉鹽分離。在一些情況中蒸發(fā)一些反應(yīng)溶劑導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀，且該物質(zhì)通過過濾分離。或者，有時(shí)分離羧酸然后通過用氫氧化鈉處理轉(zhuǎn)化為鈉鹽。在E23,E24的情況中，在后處理中使用鹽酸酸化反應(yīng)得到鹽酸鹽。該化合物通過MDAP或研磨純化。有時(shí)使用凍干得到固體物質(zhì)。實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱前體MSE90n、mJ《YCl3-(5-{5-[3-氯-4-(丙氧基)苯基]-1,2,4-喝二唑-3-基}-111-。引唑-1-基)丙酸D62[MH+]427E10O3-[5-(5-{3-氯-4-[(三氟曱基)氧基]苯基卜1，2,4,惡二唑-3-基)-lH-P引唑-l-基]丙酸D65[MH+]453<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>4-[5-(5-p-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2，4-P惡二唑-3-基)-lH-P引唑-l-基丁酸(E42)將4-[5-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2,4-哺二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸乙酯(D63)(127mg，0.27mmol)溶于乙醇(5ml)中，然后加入氫氧化鈉(11mg)。反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于100。C加熱1小時(shí)，然后冷卻。所得固體通過過濾分離，然后用丙酮洗滌。通過MDAP純化，然后凍干所得物質(zhì)得到標(biāo)題化合物(38.1mg)。MS(ES):C22H2135C1N404計(jì)算值440;實(shí)測(cè)值(MH^441。下列實(shí)施例使用與上述相似的方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>將4-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H，2,4-哺二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸乙酯(D45)(60mg，0.13mmol)加入到二曱基胺在乙醇(4ml)中的溶液中，然后加入幾滴水?；旌衔镌谖⒉ǚ磻?yīng)器中加熱至160°C，保持4小時(shí)，然后冷卻。在真空中移除溶劑，且粗物質(zhì)通過MDAP純化，得到標(biāo)題化合物(28.3mg),為白色固體。MS(ES):C23H2iNs04計(jì)算值431;實(shí)測(cè)值(MH+)432.實(shí)施例453-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基苯基}-1，2，4-1!惡二唑-3-基)-111-11引唑-1-基]-2，2-二曱基丙酸(E45)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>于室溫，向3-[5-(5-P-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H,2，4-P惡二唑-3-基)-lH-。引唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸乙酯(D100)(85mg，176mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入NaOH(2N的H20溶液，440880mmol),且所得混合物于50°C撹拌過夜。加入NaOH(2N的H20溶液，440880mmol)和THF(2ml)，且所得混合物于80。C攪拌2夜，然后冷卻至室溫。真空中移除大部分THF，且將所得水相酸化至pH3。濾出形成的沉淀，并用H20洗滌，然后于60°C真空下干燥得到標(biāo)題化合物(73mg,91%),為白色固體。MS(ES):C23H23C1N404計(jì)算值454;實(shí)測(cè)值(MH^)455。下述實(shí)施例使用與實(shí)施例45(E45)所述相似的方法，使用EtOH而不是THF作為有機(jī)溶劑而制備實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱前體MSE46、/3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基卜1,2,4,惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]-2,2-二曱基丙酸D101[MH+]455E47H,Cy—\^^^^^Chl'3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基卜l,2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸D104455實(shí)施例483-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基I-3-吡"錄)-l，2，4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2，2-二曱基丙酸(E48)將3-[4-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡咬基卜l,2,4-"惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2，2-二曱基丙酸乙酯(D105)(50mg，0.103mmol)溶于乙醇(10ml)中。加入氫氧化鈉(2N的H20溶液，0.258ml，0.517mmol),且所4尋混合物于60。C攪拌過夜，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑，然后殘余物用水稀釋。水相用2N的HC1水溶液中和，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用H20洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(22mg，42%)，為灰白色固體。MS(ES):C22H22C1N504計(jì)算值455;實(shí)測(cè)值(MlT)456。實(shí)施例493-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l，2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基-2，2-二甲基丙酸(E49)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>將3-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2，2-二曱基丙酸乙酯(D107)(50mg，0.106mmol)溶于乙醇(IOml)中。加入氫氧化鈉(2N的H20溶液，0.264ml,0.528mmol)，且所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空中移除大部分溶劑，且殘余物用水稀釋。水相用2N的HC1水溶液中和，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用H20洗滌，經(jīng)MgS04干燥并真空濃縮得到標(biāo)題化合物(15mg,30%)，為淺黃色固體。MS(ES):C23H24N504計(jì)算值445;實(shí)測(cè)值(MH+)446。實(shí)施例504-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l，2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基j-2,2-二曱基丁酸(E50)使用與制備實(shí)施例49(E49)相似的方法，從4-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-"惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二甲基丁酸乙酯(D108)獲得標(biāo)題化合物(E50)(16mg,32%)。MS(ES):C25H25N504計(jì)算值459;實(shí)測(cè)值(MH+)460.實(shí)施例513—[4-(5-p-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧基I苯基)-l，2，4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基-2，2-二曱基丙酸(E51)將3-[4-(5-P-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l,2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(D109)(100mg，0.21mmol)在乙醇(2ml)中的溶液用2M氫氧化鈉水溶液(lml,大量過量)處理，然后于80。C加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，且在真空中移除大部分乙醇。殘余物用水(3ml)稀釋，且用濃HC1水溶液酸化，并用EtOAc(3xl0ml)萃取。將合并的萃取液干燥并真空濃縮。殘余物通過MDAP純化，得到所需產(chǎn)物(5mg，5。/。)，為無色固體。MS(ES)C24H23Ns04計(jì)算值445;實(shí)測(cè)值(MH+)446。實(shí)施例523-[5-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基I-3-吡咬基)-l，2，4-嚅二唑-3-基)-lH-口引唑-l-基-2，2-二甲基丙酸(E52)3-[5-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基卜l,2,4-哺二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二甲基丙酸乙酯(D111)(100mg，0.21mmol)在乙醇(2ml)中的溶液用2M氫氧化鈉水溶液(lml)處理，然后于80。C在攪拌下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至皇溫，并用水(5ml)稀釋。水溶液用冰醋酸酸化，并用EtOAc(2xl0ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，并真空濃縮。殘余物通過MDAP純化，得到所需產(chǎn)物(3mg,3%)，為無色固體。MS(ES):C22H22C1N504計(jì)算值455;實(shí)測(cè)值(MH+)456.下述實(shí)施例使用與實(shí)施例48(E48)所述相似的方法制備。實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱前體MS4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)E53o、A0氧基]苯基卜l,2,4^惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二曱基丁酸D115[MH+]460<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>穩(wěn)定表達(dá)S1P1受體的大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞(RBL)生長至80%融合，然后收集到10ml磷酸緩沖鹽水(PBS)中，并于1200rpm離心5分鐘。移除上清液后，將沉淀再懸并勻漿在20體積的試驗(yàn)緩沖液(20mMHEPESpH7.4,1OOmMNaCl,1OmMMgCl2.6H20,1OpMGDPSaponin1Ojig/ml)中。于20,000rpm下再離心膜懸浮液20分鐘，再均化并再離心(spun)。在第二次離心后，將沉淀物重懸于合適體積(每瓶細(xì)胞1ml)中，并測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。對(duì)SIP濃縮儲(chǔ)備物進(jìn)行超聲處理，然后以起始濃度1(^M制備一系列稀釋液。在96深孔板中用不同濃度的SIP和0.3nM的35S-GTPYS(NEN;比活度1250Ci/mmol)溫育稀釋后的膜(10叫/孔)。在30°C進(jìn)行結(jié)合45分鐘，并通過用PackardUniversal收集器將膜收集至GF/B過濾i反上而終止結(jié)合。干燥該板45分鐘后，將50(il的Microscint0分別加至各孔中并在TopcountNXT(PerkinElmer)上測(cè)量結(jié)合情況。使用GmphpadPrism4分析數(shù)據(jù)并表示為超過基準(zhǔn)的刺;敫百分凄t(percentagestimulationabovebasal)。EC504直定義為產(chǎn)生最大刺激的50%所需的激動(dòng)劑的濃度。在該GTPyS結(jié)合試驗(yàn)中，本發(fā)明的實(shí)施例1的pEC50>6。S1P1GTPyS結(jié)合試驗(yàn)(另一種方法)所有膜制備的步驟都在4。C下進(jìn)行。穩(wěn)定表達(dá)人S1P1受體的大鼠肝癌細(xì)胞或穩(wěn)定表達(dá)人S1P3受體的大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞(RBL)生長至80%融合，然后收集至10ml的磷酸緩沖鹽水(PBS)中，并在1200rpm下離心5分鐘。除去122在200ml的緩沖液(50mMHEPES,1mM亮肽酶素，25嗎/ml桿菌肽，1mMEDTA,1mMPMSF,2^M胃蛋白酶抑制劑A)中通過兩個(gè)15秒的破裂(burst)將細(xì)胞均質(zhì)化。在第一次破裂后將攪切器浸入冰中5分鐘，并在最終的破裂后浸入冰中1040分鐘，以使泡沫消散。然后將所得物質(zhì)在500g下旋轉(zhuǎn)20分鐘，將上清液在48000g下旋轉(zhuǎn)36分鐘。將沉淀物重懸于與上述一樣但是不含PMSF和胃蛋白酶抑制劑A的緩沖液中。然后迫使所得物質(zhì)穿過0.6mm的針頭，得到所需體積(通常為初始細(xì)胞沉淀物體積的4倍)，等分試樣并冷凍儲(chǔ)存于-80。C。將人S1P1大鼠肝癌膜(1.5嗎/孔)粘附于測(cè)定緩沖液(HEPES20mM,MgCl210mM,NaC1100mM,使用KOH5M調(diào)節(jié)pH為7.4，還加入GDP10)iMFAC(最終測(cè)定濃度)和皂苷90昭/mlFAC)中的麥胚凝集素(WGA)涂覆的閃爍迫近測(cè)定(SPA)珠上(0.125mg/孔)。于冰上預(yù)偶聯(lián)30分鐘后，珠與膜懸浮液分散至白色Greiner聚丙烯LV384孔板中(5pl/孔)，其中含有O.lpl的化合物。然后將測(cè)定緩沖溶液中制成的5嗎/孔的，S]-GTPyS(0.5nM最終放射性配體濃度)力。至激動(dòng)劑板上。然后在1000rpm下離心最終的測(cè)定混合物(cocktail)(10.1pl)5分鐘，立即在Viewlux讀出器上讀取。將所有的測(cè)試化合物以10mM的濃度溶于DMSO中，并使用1于4(1in4)稀釋步驟在100%DMSO中制備，得到11點(diǎn)的劑量反應(yīng)曲線。將稀釋液轉(zhuǎn)移至測(cè)定板上，確保DMSO濃度對(duì)于所有測(cè)定在整個(gè)板上是恒定的。所有數(shù)據(jù)都標(biāo)準(zhǔn)化為各板上16個(gè)高和16個(gè)低對(duì)照孔的平均值。然后應(yīng)用四參數(shù)曲線擬合。在該試驗(yàn)中，本發(fā)明實(shí)施例1-52的pEC50>5。S1P3GTPyS結(jié)合試驗(yàn)將來自大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞(RBL-2H3)的S1P3膜(1.5昭/孔)粘附于測(cè)定緩沖液(HEPES20mM,MgCl23mM，NaCl100mM,使用KOH5M調(diào)節(jié)pH為7.4,還加入GDP10fiMFAC和皂苷90(ig/mlFAC)中的WGA涂覆的SPA珠上(0.125mg/孔)。于冰上預(yù)偶聯(lián)30分鐘后，珠與膜懸浮液分散至白色Greiner聚丙烯LV384孔板(5pl/孔)中，其中含有O.lpl的化合物。然后將測(cè)定緩沖溶液中制成的5昭/孔的["S]-GTPyS(0.5nM最終放射性配體濃度)加至激動(dòng)劑板上。然后在1000rpm下離心最終的測(cè)定混合物(cocktail)(10.15分鐘，立即在Viewlux讀出器上讀耳又。將所有的測(cè)試化合物以10mM的濃度溶于DMSO中，并使用1于4稀釋步驟用100%DMSO制備，得到11點(diǎn)的劑量反應(yīng)曲線。將稀釋液轉(zhuǎn)移至測(cè)定板上，確保DMSO濃度對(duì)于所有測(cè)定在整個(gè)板上是恒定的。所有數(shù)據(jù)都標(biāo)準(zhǔn)化為各板上16個(gè)高和16個(gè)低對(duì)照孔的平均值。然后應(yīng)用四參數(shù)曲線擬合。在該試驗(yàn)中，實(shí)施例l-46和52的pEC50<6.5，許多被檢測(cè)的實(shí)施例的pEC50<5。酵母結(jié)合試驗(yàn)通過將表達(dá)盒(cassette)整合入酵母菌抹MMY23的wra3染色體基因座而產(chǎn)生表達(dá)人S1P1受體的酵母(釀酒酵母(Sacc/w!ram;^^cerev/w'ae))細(xì)胞。該盒包含編碼人S1P1受體的DNA序列，在S1P1的5'端的側(cè)翼為酵母GPD啟動(dòng)子，而在S1P1的3，端的側(cè)翼為酵母轉(zhuǎn)錄終止子序列。MMY23表達(dá)酵母/哺乳動(dòng)物嵌合體G-蛋白質(zhì)a亞單位，其中Gpal的C-末端的5個(gè)氨基酸被人Godl/2的C-末端的5個(gè)氨基酸替代(如Brown等(2000),16:11-22中所述)。在30°C,細(xì)胞于沒有尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤和亮氨酸的液體完全合成的(SC)(liquidSyntheticComplete(SC))酵母培養(yǎng)基中生長(Guthrie和Fink(1991)，MethodsinEnzymology,Vol.194)至對(duì)數(shù)生長期后期(約6OD600/ml)。將激動(dòng)劑制備成10mM的DMSO溶液。使用DMSO中4倍稀釋液(BiomekFX,Beckman)測(cè)定ECso值(產(chǎn)生最大響應(yīng)的50%所需濃度)。將激動(dòng)劑的DMSO溶液(1%的最終測(cè)定體積)轉(zhuǎn)移至黑色微滴定板(Greiner，384孑L)中。將細(xì)胞以密度0.2OD6()()/ml懸浮于沒有組氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤和亮氨酸并補(bǔ)充0.1mM3-氨基三唑、0.1M磷酸鈉(pH7.0)和10熒光素二-P-D-吡喃葡萄糖苷(FDGlu)的SC培養(yǎng)基中。將該混合物(50nl/孔)添加于測(cè)定板(Multidrop384,Labsystems)中的激動(dòng)劑中。在30。C培養(yǎng)24小時(shí)后,使用熒光微滴定板讀出器(TecanSpectrofluor或LJLAnalyst,激發(fā)波長485nm;發(fā)射波長535nm)測(cè)定因外切葡聚糖酶使FDGlu降解為熒光素而生成的熒光，所述外切葡聚糖酶是在激動(dòng)劑刺激的細(xì)胞生長期間產(chǎn)生的內(nèi)源酵母酶。將熒光對(duì)化合物濃度作圖，并使用四參數(shù)擬合來反復(fù)擬合曲線，以得到濃度作用值。根據(jù)下列方程計(jì)算功效(EmJ:Emax=Max[化合物x]-Min[化合物x]/Max[slP-Min[slP]x100%其中，Max[化合物x]和Min[化合物"分別為由化合物X的濃度作用曲線得到的擬合最大值和最小值，Max[s!p]和Min[s^為分別由l-磷酸鞘氨醇(可由Sigma得到)濃度作用曲線得到的擬合最大值和最小值。根據(jù)下列方程計(jì)算等效的摩爾比(EMR)值EMR=EC50[化合物x]/EC50[sip]其中ECso[化合物)g是化合物X的EC50，EC50[S1P];^SIP的EC50。在該試-驗(yàn)中，測(cè)試的本發(fā)明示例性化合物的pEC50>5。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其鹽其中R5和R6中的一個(gè)為氫或R2，另一個(gè)為(a)R3和R4之一為(b)A為苯基或5或6-元雜芳環(huán)；R1為氫或至多3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、C(5-7)環(huán)烷基、C(5-7)環(huán)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、氰基、苯基、5或6元雜芳環(huán)、哌啶基和吡咯烷基；R2為氫或至多3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基和氰基；R7為氫或鹵素；Z為C(1-4)烷基，其可任選插入一個(gè)N或O，且可任選在碳上被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、甲基和羥基，條件是沒有碳原子被兩個(gè)羥基取代。2.式(IA)化合物或其鹽其中RpR2、R5、R6、R7和Z根據(jù)權(quán)利要求1定義。3.式(IB)化合物或其鹽&R其中R,、R2、R5、R6、R7和Z根據(jù)權(quán)利要求1定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，A為任選被取代的嗥吩、吡啶基或苯基；且R，為兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氫、氯、溴、異丙氧基、丙氧基、曱氧基、1-曱基丙氧基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、環(huán)己基、哌啶、吡咯烷基、乙基、2-曱基丙基、苯基和環(huán)戊氧基；且R2為氫；且R7為氫；且Z為任選被偕-二曱基取代的亞乙基或亞丙基。5.化合物，選自3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4^惡二唑-3-基)-11^-吲唑-1-基]丙酸3—(5—{5-[3-氯-4-(乙氧基)苯基]-l,2,4-嘈、二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙酸3-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l,2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4,惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸4-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H,2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]丁酸3-(5-{5-[4-[(1-曱基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]-1,2,4-嗜二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙酸4-[4陽基]丁酸4-[4-基]丁酸3-[4-基]丙酸3-(5-3-[5-「夂3-(5-3-(5-i夂[5-(5基]乙酸3-(5-3-(5-叉3-{5-3-(5陽i夂3-[5-基〗丙酸3-(5-丙酸丙醉酉:6丙醉脧4-(5-3-{53-(5-;-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2，4-嗜、二唑-3-基)-111-吲唑-1-;-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2,4-嚅二唑-3-基)-111-吲唑-1-;-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-嘌二唑-3-基)-11^引唑-1-5-[3-氯-4-(丙氧基)苯基]-l，2,4-喵二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙酸;-(3-氯-4-[(三氟曱基)氧基]苯基H,2,4-嗜、二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]H4-環(huán)己基-3-(三氟曱基)苯基]-l,2,4-喝二唑-3-基卜lH-吲唑-l-基)5-[4-(曱氧基)-3-(三氟曱基)苯基]-l，2,4-嚅二唑-3-基卜lH-吲唑-l-基){3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-舊-吲唑-1-5—[3—氯-4-(曱氧基)苯基]-l，2,4^惡二唑-3-基〉-lH-吲唑-l-基)丙酸5-[3-乙基-4-(l-哌啶基)苯基]-l,2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙5—(4-環(huán)己基-3-乙基苯基)-l,2,4-^二唑-3-基]-lH-P引唑-l-基)丙酸5-[3-氰基-4-(2-曱基丙基)苯基]-l,2，4-嗜、二唑-3-基卜lH-吲唑-l-基)5-{3-溴-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-l,2,4-ff惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-5-[3-氯-4-(2-曱基丙基)苯基]-1,2,4-哺、二唑-3-基HH-P引唑-l-基)丙5-[4-[(l-曱基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]-1,2,4-嚅二唑-3-基HH-口引唑-l-基)丁酸5-(2-氰基-4-聯(lián)苯基)-l,2,4-嚅二唑-3-基]-lH-吲唑-l-基》丙酸5-[3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯基]-l，2，4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丙醉i夂4-[5-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基^l,2,4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸鹽酸鹽4-[5-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基)-l,2,4-哺二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸鹽酸鹽4-(5-(5-[2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯基]-l,2,4-噶二唑-3-基卜lH-吲唑-l-基)丁酸4一(5-(5-[2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯基]-l,2,4-哺二唑-3-基卜2H-吲唑-2-基)丁酸3-[4-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H，2,4-嗜、二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丙酸3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2，4-嗜、二唑-3-基)-21^吲唑-2-基]丙酸3-[4-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基卜l，2，4-嚅二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丙酸4-[4-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-p惡二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]丁酸4—(4-{5-[3-乙基-4-(1-哌啶基)苯基]-1,2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基)丁酸4-(4-(5-[2-(三氟曱基)-4-聯(lián)苯基]-l，2,4-嗝二唑-3-基卜lH-吲唑-l-基)丁酸4—[4-(5-{3-氯-4-[(三氟曱基)氧基]苯基H,2,4-哺、二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸3—(4-{5-[4-[(1-曱基乙基)氧基]-3-(三氟曱基)苯基]-1,2,4-喏、二唑-3-基}-1H-。引唑-l-基)丙酸4—[4—(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基)-l,2,4^惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]丁酸4—(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-l,2,4-ff惡二唑-3-基}-lH-吲唑-l-基)丁酸4-[4—(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}-l,2，4-p惡二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸3-{5-[5-(3-氰基-4-([(1S)-l-曱基丙基]氧基)苯基)-l,2，4-^惡二唑-3-基]-lH-。引唑-l-基}丙酸鈉鹽3-{5-[5-(3-氰基-4-([(1R)-l-曱基丙基]氧基)苯基)-l,2，4-嚅二唑-3-基]-lH-吲唑-1-基}丙酸鈉鹽3-(5-(5-[3-氰基-4-(環(huán)戊氧基)苯基]-l,2,4-嚅二唑-3-基HH-吲唑-l-基)丙酸4-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-嗜、二唑-3-基)-111-吲唑-1-基]丁酸4-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟曱基)-2-噻吩基]-1,2，4--惡二唑-3-基}-111-吲唑-1-基)丁酸4-[5-(5-P-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2,4-嘌二唑-3-基)-2H-吲唑-2-基]丁酸3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1，2,4-哺二唑-3-基)-111-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丙酸3—[5-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-18惡二唑-3-基)-211-吲唑-2-基]-2，2-二曱基丙酸3-[4-(5-(3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2,4-P惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2，2-二曱基丙酸3-[4—(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基)-l,2,4-喏、二唑-3-基)-1H-吲唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸3-[5-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸4—[5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧基]苯基)-l,2,4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丁酸3-[4-(5-(3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基H，2,4J惡二唑-3-基)-lH-吲唑-l-基]-2,2-二曱基丙酸3-[5-(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2，4^惡二唑-3-基)-1H-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丙酸4—[4-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧基]苯基)-l，2,4-嚅二唑-3-基)-lH-吲唑-1-基]-2,2-二曱基丁酸4一[4-(5-(5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧基]-3-吡啶基)-l,2,4-喁二唑-3-基)-lH-P引唑-1-基]-2，2-二曱基丁酸或其鹽。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在治療由S1P1受體介導(dǎo)的病癥或疾病中的用途。7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢性炎性病癥、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管發(fā)生有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由S1P1受體介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢性炎性病癥、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管發(fā)生有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。11.根據(jù)權(quán)利要求9或IO的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化。12.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。13.制備權(quán)利要求12的藥物組合物的方法。14夠通過S1P1受體介導(dǎo)，所述方法包括向患者給藥治療安全且有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求14的治療方法，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢性炎性病癥、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管發(fā)生有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的治療方法，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化。全文摘要本發(fā)明提供了具有藥理學(xué)活性的式(I)化合物或其鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，和它們?cè)谥委熡蒘1P1受體介導(dǎo)的各種疾病中的用途。文檔編號(hào)C07D413/04GK101663297SQ200880012733公開日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年4月17日優(yōu)先權(quán)日2007年4月19日發(fā)明者戴維·諾頓,杰勒德·M·P·吉布林,詹姆斯·米亞特,迪安·A·里弗斯,馬穆德·馬梅德申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司