專利名稱：：過氧化物增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑的制作方法過氧化物增殖物激活受體調(diào)節(jié)劑交叉引用本申請要求保護于2007年2月23日提交的美國臨時申請第60/891261號的權(quán)益。
背景技術(shù)：
：過氧化物增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族成員，核激素受體超家族是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。業(yè)已發(fā)現(xiàn)各種亞型的PPAR，并且據(jù)稱其為新型治療藥物開發(fā)的靶標(biāo)。PPAR受體包括PPARa、PPARy和PPARS。PPARa受體和PPAR5受體涉及糖尿病、心血管疾病、肥胖癥和炎癥。調(diào)節(jié)PPARa受體和PPARS受體的化合物被認(rèn)為對心血管疾病(例如高脂血癥、高甘油三酯血癥和動脈粥樣硬化)特別有用。PPARa是市售高脂血貝特類(fibrate)藥物的靶標(biāo)，該藥物據(jù)稱會導(dǎo)致血漿甘油三酯的顯著減少，并且減緩低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的減少。據(jù)稱WO200338553中公開的化合物是PPARa受體的激動劑。PPAR5激動是高甘油三酯血癥和胰島素抵抗的治療靶標(biāo)。PPARS激動劑已被公開作為潛在的治療用于調(diào)節(jié)許多與代謝綜合征和動脈粥樣硬化相關(guān)的參數(shù)。業(yè)已報道在肥胖、非糖尿病的恒河猴中，PPARS激動劑降低循環(huán)中的甘油三酯和LDL膽固醇、減少胰島素基礎(chǔ)水平并且增加HDL膽固醇。HDL膽固醇的增加與HDL顆粒數(shù)目的增多相關(guān)，HDL相關(guān)性脫輔基脂蛋白apoA-I、apoA-II和apoC-III的血清水平出現(xiàn)提高，而空腹胰島素水平降低。PPAR5激動劑活性的靶向治療對于向心血管疾病和胰島素抵抗提供另外的治療選擇是需要的。用于心血管疾病和代謝綜合征相關(guān)疾病的當(dāng)前治療往往與其它藥物聯(lián)合給藥。調(diào)節(jié)PPARa和PPARS并且與其它治療聯(lián)合給藥時提供可接受的安全性的化合物，將是特別理想的。PXR調(diào)節(jié)作用低的PPAR激動劑可使藥物之間的不良相互作用最小化。藥物與其它藥物伴隨給予，或者甚至與植物提取物例如貫葉連翹或葡萄柚汁相聯(lián)合給予具有導(dǎo)致藥物治療失效或不良藥物反應(yīng)的可能性。因此，代謝某些化合物的酶的信息結(jié)合該酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑的信息是包裝說明書或藥物信息表的共同特征，以預(yù)測和預(yù)防這些副作用。例如，有研究報道，與抗糖尿病藥物曲格列酮(troglitazone(RezulinTM)^0關(guān)的問題可通過以下發(fā)現(xiàn)部分解釋該藥物除了對PPAR起作用之外，還激活孕烷X受體(PXR)。隨后，曲格列酮相關(guān)化合物，羅西格列酮(rosiglitazone)被檢測為PXR活性呈陰性。如今，羅西格列酮作為藥物AvandiaTM在美國市場上銷售，而曲#>列酮由于安全性問題已從美國市場淘汰。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨著以下問題提供具有可接受的安全性的新型PPAR5和PPARa激動劑，并且提供由較低PXR活性表明的與其它藥物的藥物之間的較低相互作用。本發(fā)明提供了有效的PPAR5和PPARa雙重激動劑。本發(fā)明還提供了使用本文所討論的PPAR和PXR試驗方法證明PXR調(diào)節(jié)作用較低的PPAR5和PPARa雙重激動劑。本發(fā)明的化合物可提供由PPAR受體活性展示的針對心血管疾病和胰島素纟氏抗的所需治療，同時使由較低的PXR激活作用表示的藥物之間的不良相互作用的發(fā)生率最小化。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及由以下結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式i中R1是—H或-Q-C3烷基；R2選自:-H、-d-C4烷基、-(:廣(:3烷基《？3、苯基和吡啶基；而R3選自:-H、-C廣C4烷基、-C廣C3烷基-0-CH3、-012-環(huán)丙基、-CH2-C=CH2、-CH2CHH2-F-苯基)和被l-2個氟取代的苯基；條件是當(dāng)Ri和i^各自是H時，則r3逸.自《1《4烷基、-(:1<:3烷基-0-013、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-OCH2、-01202-(2>^-苯基)和被l-2個氟取代的苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式I表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是-H或-CH3;R2選自-H、-(^-(:4烷基、-C,-C3烷基-CF3、苯基和吡啶基；而R選自-H、-d-C4烷基、-(^-(:3烷基-0-(^13、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C=CH2、-CH2CH2-(2-F-苯基)和被1或2個氟取代的苯基；條件是當(dāng)R1和R2各自是H時，則R3選自-CrC4烷基、-d-Cg烷基-0-CH3、-012-環(huán)丙基、-CH2-C=CH2、-CH2CH2-(2-F-苯基)和被l-2個氟取代的苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式I表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是-H或-CHs;R2選自-h、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2cf3、-ch2ch2ch2cf3、苯基和3-吡啶基；而r3選自-h、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2-c=ch2、-ch2ch2-0-ch3、-ch2ch(ch3)2、-c(ch3)3、-012-環(huán)丙基、2,6-二f-苯基、2-f-苯基和-CH2CH2-(2-f-苯基)；條件是當(dāng)r1和R2各自是h時，則r選自-ch2ch3、-ch(ch3)2、2-f-苯基和2，6-二f-苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式i表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中r1是-h或-CH3;r2逸自-h、-(^1-(:4烷基和-(:1-(:3烷基《？3;而R3選自《1-(:4烷基、-012-環(huán)丙基、-ch2-c=ch2和被1或2個氟取代的苯基；條件是當(dāng)R1和R2各自是H時，則R3選自-CVQ烷基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C=CH44i:l-2個氟取代的苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式i表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是-H或-CH3;R2選自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、和-CH2CH2CH2CF3;而R3選自-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-OCH2、-012-環(huán)丙基、2,6-二F-苯基或2-F-苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式i表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是-H或-CH3;R2是-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH3;而R3是-2-F-苯基或2,6-二F-苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式I表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是-H;R2選自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、苯基和3-p比咬基；而R3選自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、2-F畫苯基、2,6-二F-苯基或-CH2CH2-(2-F-苯基)；條件是當(dāng)R'和R2各自是H時，則E選自2-F-苯基、-CH2CH3、2,6-二F-苯基和-CH(CH3)2。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式I表示的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是-CH3;R2選自-H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、笨基和3-吡咬基；而R3選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2-C=CH2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2-0-CH3、-(3112誦環(huán)丙基、2,6-二F-苯基、2-F-苯基和-CH2CH2-(2-F-苯基)。在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的至少一種化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體和可藥用載體的藥物制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及與其它PPAR受體亞型相比選擇性調(diào)節(jié)PPAR5受體和PPARa受體但對孕烷X受體刺激作用小的方法，所述方法通過使相應(yīng)的受體與結(jié)構(gòu)式I所表示的至少一種化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體接觸來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式IV的中間體或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>IV式IV中R是-d-C3烷基；R1是-H或-C-C3烷基；R2選自-H、-C廣C4烷基、-C廣C3烷基-CF3、苯基和吡啶基；而r3逸自:畫h、-d-C4烷基、-(^-(:3烷基-0-(:113、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C=CH2、-CH2CH2-(2-F-苯基)和被l-2個氟取代的苯基；條件是當(dāng)W和f各自是H時，則W選自《1-0(烷基、-(:1-(:3烷基-O-CH3、-CH2-環(huán)丙基、-012-0012或被1-2個氟取代的苯基。選擇有效分離成對的對映體所需的合適手性柱、洗脫液和條件完全是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍之內(nèi)。另外，式I化合物的特定立體異構(gòu)體和對映體可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用熟知的4支術(shù)和方'法制備,例長口由J.Jacques等"Enantiomers,Racemates,andResolutions"、JohnWileyandSons,Inc.,1981、E丄.Eliel和S.H.Wilen，"StereochemistryofOrganicCompounds",(Wiley-Interscience1994)、以及于1998年4月29日公開的歐洲專利申請第EP-A-838448號中所公開的那些技術(shù)和方法。拆分的實例包括重結(jié)晶技術(shù)或手性色譜法。本發(fā)明的化合物具有手性中心，并可以以多種立體異構(gòu)構(gòu)型存在。這個手性中心導(dǎo)致的結(jié)果是，本發(fā)明的化合物作為外消旋體、對映體的混合物以及作為單獨的對映體存在。所有這樣的外消旋體和對映體均落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。本文的實例為本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物。"可藥用鹽"是指被認(rèn)為臨床和/或獸醫(yī)用途上所能接受的本發(fā)明化合物的鹽。這些鹽可根據(jù)熟練技術(shù)人員已知的方法制備?？伤幱名}和用于制備它們的一般方法為本領(lǐng)域所熟知。參見例如P.Stahl等，HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS:PROPERTIES,SELECTIONANDUSE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)、S.M.Berge等，"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalSciences,笫99巻，第1號，1977年1月。優(yōu)選將本發(fā)明化合物制成由各種途徑給予的藥物組合物。術(shù)語"可藥用"意指所述載體、稀釋劑、賦形劑和鹽與組合物的其它成分是藥學(xué)上相容的。最優(yōu)選地，這樣的制劑用于口服給藥。這樣的藥物制劑和制備這樣的制劑的方法為本領(lǐng)域所熟知。參見例如REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A,Gennaro等編輯，第19版，MackPublishingCo,，1995)。發(fā)明詳述定義THF是四氬呋喃，EtOAc是乙酸乙酯，EtzO是乙醚，DEAD是偶氮二羧酸二乙酯，PPh3是三苯基膦，ADDP是l,l，-(偶氮二曱?；?-二哌啶，Bu3P是三正丁基膦，DIPEA是N,N-二異丙基乙胺，BBr3是三溴化硼，TMSOTf是三氟曱磺酸三曱基曱硅烷酯，Pd(OH)2/C是披氫氧化鈀碳，Bn是芐基。除非另外說明，否則術(shù)語"烷基"是指直鏈或支鏈飽和構(gòu)型的指定碳原子數(shù)的那些烷基基團。C,-C3烷基是指曱基、乙基、正丙基和異丙基。Q-C4烷基是指曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。制備和實施例使用MDLInformationSystems,Inc的ISIS/Draw版本2.5SP1中的AutoNom2000來命名。本發(fā)明的實施例合成中所采用的方法將在方案1中闡明。總的來說，式II的醇中間體與式III的酚中間體在Mitsunobu反應(yīng)條件(DEAD/PPh3、ADDP/Bu3P等)下進行反應(yīng)，形成式IV的酯。對于制備式II的酚化合物，參見WO2001016120和WO2004063166。式IV的酯在NaOH或LiOH水溶液存在下進行水解，得到式I化合物。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>堿水解在某些情況下，當(dāng)在三唑酮的N-4位使用保護基團(PG)例如烯丙基時，合成順序可改為如方案2所示。進行脫保護反應(yīng)后，在石咸(K2C03、NaH、DIPEA等)的存在下，與R3X進行烷基化反應(yīng)，得到前末端基酯，該酯在堿的水溶液(NaOH或LiOH)存在下水解，得到酸性產(chǎn)物。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>1.脫保護2.R3X/堿3.水解式II的醇中間體如方案3所示(經(jīng)由硫代亞胺酸酯)制備，稱為醇中間體途徑A。由其酸或其酰氯前體獲得的a-千氧胺化合物2轉(zhuǎn)化為硫代酰胺化合物3。用三氟曱磺酸甲酯或碘代曱烷進行烷基化反應(yīng)，得到硫代亞胺酸酯衍生化合物4,將其進一步用苯肼衍生物隨后用羰二咪唑(carbodiimidazle)處理得到化合物6?；衔?與BBr3進行脫千基反應(yīng)或使化合物6進行氫解，得到式IIa的伯醇中間體化合物。方案3:醇中間體途徑A或者，中間體6可利用方案4(經(jīng)由氨基脲)所示的方法來制備，該方案被認(rèn)為是醇類中間體途徑B。舉例而言，化合物la轉(zhuǎn)化為其酰(基)肼衍生化合物7,將化合物7用異氰酸鹽處理，隨后用TMOSTf處理，得到三唑酮衍生化合物9。三唑酮衍生化合物9與芳香基卣化物在Buchwald條件下偶合得到化合物6。然后，化合物6與BBr3進行脫千基反應(yīng)或使化合物6進行氫解反應(yīng)，得到式IIa的伯醇類中間體化合物。方菜4:醇中間體途徑B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>甲苯，加熱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>p-CF3-Phl/K2C03,Cu(Ac)2反式-環(huán)己二胺二隨烷，加熱O-Bn在方案5中，式IIa化合物可任選氧化為醛化合物8，然后通過加入格氏試劑R2MgX將其轉(zhuǎn)化為仲醇化合物9。方案5ii當(dāng)R"為除氫之外的取代基時，則在R^所連接的碳形成一個手性中心，如下所示。對于R"不是氫的化合物而言，酯保護前末端基的中間體(例如式IV)是外消旋的。在這種情況下，所述外消旋混合物通過手性色譜分離成兩種異構(gòu)體，異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。然后，使其各自脫保護得到終產(chǎn)物。在0。C下，向含異丙胺(10.7mL，125mmol)的二氯甲烷溶液加入節(jié)氧基乙酰氯(7.8mL,50mmo1)。室溫下攪拌過夜后，濃縮，并在乙酸乙酯和1NHC1之間分配。干燥有機相(Na2S04)并濃縮，得到白色固體10.4g。'H畫NMR(CDCl3)S7.36(m，5H),6.38(bs,1H),4.56(s，2H),4.11(m,1H)，3.95(s，2H),1.73(d,6H).向含2-千氧基-N-異丙基-乙酰胺(10.4g，50mmol)的曱苯(100mL)混懸液中力口入拉韋松試劑(Lawesson，sreagent)(12.1g,30mmol)，回流下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)至干燥，在Et20/己烷中使殘留物懸浮并過濾。濃縮濾液并用柱色鐠(0-15%,EtOAc/己烷)純化，得到油狀物10.5g。利用醇中間體途徑A的制備制備12-芐氧基-N-異丙基-乙酰胺制備22_千氧基-N-異丙基-硫代乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在0。C下，向含2-千氧基-N-異丙基-硫代乙酰胺(IOg，45mmol)的二氯曱烷溶液(200mL)加入三氟曱磺酸曱酯(lOg,61mmol)，室溫下攪拌混合物過夜。蒸除溶劑，得到黃褐色固體。^-NMR(CDC13)57.37(m,5H),4.79(s,2H),4.76(s,2H),4.00(m,1H)，2.80(s,3H),1.42(d,6H)。5-芐氧基曱基-4-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-[1，2,4]三唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>室溫下攪拌含2-芐氧基-N-異丙基-硫代乙酰胺酸曱酯和4-三氟曱基苯肼(7.9g,45mmol)的吡啶(150mL)混合物過夜。蒸除溶劑并真空千燥殘留物，得到油狀物?；亓飨掠煤驶溥?llg，67.5mmol)的THF處理過夜。用乙酸乙酯稀釋并用1NHC1洗滌。濃縮有機相并通過柱色譜(0-20%的EtOAc/己烷)純化，得到油狀物的所需產(chǎn)物11g。LC-MS:392(M+l)。5_羥曱基_4_異丙基_2-(4-三氟曱基-苯基)-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>將含5-芐氧基曱基-4-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(8.5g,21.7mmol)、Pd(OH)2/C(3.3g)的乙醇(240<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>制備4制備5mL)混合物進行氫解(H2，60psi,50。C，18小時)。經(jīng)硅藻土層過濾后，濃縮濾液并得到白色固體6.5g。'H-NMR(DMSO-^j)S8.13(d,2H):7.82(d,2H),5.86(bs,1H),4.48(s,2H),4.40(m，1H),1.47(d,6H)。利用醇中間體途徑B的制備制備6千氧基-乙酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>回流下加熱含千氧基-乙酸曱酯(45g,250mmol)的水合肼(25mL)和乙醇(250mL)溶液4小時。冷卻混合物至室溫并濃縮至約50ml的體積，隨后將其倒入水和乙醚1:1的混合物(250mL)中。分離混合物，進一步用乙酸乙酯(2x200mL)萃取水層。用鹽水洗滌經(jīng)合并的有機萃取液，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到芐氧基-乙酰肼35g。&NMR(CDC13)S7.26一7.36(m,5H),4.56(s,2H),4.06(s,2H)。制備75-芐氧基曱基-4-(2-氟-苯基)-2,4-二氫-[l,2,4]三唑-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>向含芐氧基乙酰肼(4.0g,22.2mmol)的THF(50ml)溶液中加入2-氟苯基異氰酸酯(2.49ml,22.2mmol)。將該溶液靜置2小時，然后濃縮得到白色固體氨基脲7.04g。^NMR:(DMSO-c/6)59.81(s1H),8.56(s，1H)，8.37(s，1H)，8.01(m，1H)，7.30-7.43(m，5H)，7.24(m,1H),7'14(m，1H)，7.04(m,1H),4.61(s，2H),4'06(s，2H)。向含以上所得產(chǎn)物(3.5g,11.0mmol)和三乙胺(7.67ml,55.0mmol)的甲苯溶液(50ml)加入三氟甲磺酸三曱基甲硅烷酯(5.97ml,33.0mmol)。加熱回流混合物16小時，然后使之冷卻至23。C并將內(nèi)容物倒入飽和石灰酸氬鈉(250ml)中。用乙醚(50ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。用飽和氯化鈉洗滌經(jīng)合并的有機萃取物，用無水碌u酸鈉干燥，過濾并濃縮。用柱色譜(0-70%乙酸乙酯/己烷)純化粗制混合物，得到5-芐氧基曱基-4-(2-氟-苯基)-2,4-二氫-[1,2，4]三唑-3-酮(2.25g)。力NMR(CDC13)S11.08(s，1H),7.43—7.52(m，2H),7.31(m,4H),7.15(m,2H)，4.44(s,2H),4.37(s,2H)。ES-MS:300(M+l)。制備85-芐氧基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-2，4-二氫-[1,2，4]三喳-3-酮向含5-芐氧基曱基-4-(2-氟-苯基)-2,4-二氫-[l，2,4]三唑-3-酮(2.25g,7.52mmol)、4-三氟甲基苯基硪(1.24ml,8.63mmol)和碳酸鉀(2.08g,15.0mmol)的二噁烷混合物(15ml)通氮氣5分鐘。依次加入石典化銅(I)(0.072g，0.38mmol)和反式-l,2-氨基環(huán)己烷(0.086g,0.75mmo1),然后加熱回流反應(yīng)物16小時。將內(nèi)容物倒入飽和石友酸氬鈉(50ml)中。用乙醚(2x25ml)和乙酸乙酯(2x25ml)萃取混合物。用水(2x)和飽和氯化鈉洗滌經(jīng)合并的有機萃取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)柱色譜(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化粗制混合物，得到5-芐氧基曱基-4-(2-氟-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(2.68g)的白色固體。^^-NMR(CDCl3)S8.20(d,2H),7.71(d,2H),7.42一7.51(m,2H),7.31(m,5H),7,13(m，2H)，4.47(s,2H),4.42(s,2H)。4-(2-氟-苯基)-5-羥曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-2,4-二氫-[1，2，4]三唑制備9-3-酮利用制備5中所描述的類似方案，將5-千氧基曱基-4-(2-氟苯基)-2-(4-三氟曱基-苯基)-2,4-二氫-[l，2，4]三唑-3-酮氫解后得到標(biāo)題化合物。NMR(CDC13,7.26)S8.21(d，2H),7.73(d,2H)，7.56(m，2H)，7.37(m，2H),4.58(s，2H)，2.09(brs，1H)。4-異丙基-5-氧代-1-(4-三氟曱基-苯基)-4，5-二氫-111-[1，2，4]三唑-3-室溫下攪拌含5-羥甲基-4-異丙基-2-(4-三氟曱基-苯基)-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮(5.1g,17mmol)、氯4各酸吡啶鏇(18.3g,85mmol)、硅藻土(18.3g)和4A分子篩(18.3g)的二氯曱烷(300mL)混合物過夜。經(jīng)硅藻土層過濾并濃縮濾液，得到黃褐色固體4g。H-NMR(CDCl3)59.64(s，1H),8.21(d，2H)，7.73(d,2H)，5.05(m,1H),1.56(d,6H)。5-(羥基-吡啶-3-基-曱基)-4-異丙基-2-(4-三氟曱基-苯基)-2,4-二氫方案5中仲醇的制備制備10曱醛制備11-111-[1，2,4]三唑-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>向室溫下含3-溴化吡咬(262^L,2.67mmol)的THF溶液(3mL)滴加異丙基氯化鎂(1.34mL，2.67mmol,THF中2.0M)。室溫攪拌反應(yīng)物1小時。加入三乙胺(372iiL,2.67mmo1)，隨后滴加含4-異丙基-5-氧代-l-(4-三氟曱基-苯基)-4，5-二氫-lH-[l,2，4]三唑-3-曱醛(800mg,2.67mmol)的THF(3mL),室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用水淬滅反應(yīng)并用Et20萃取。用鹽水洗滌經(jīng)合并的有機層，干燥(MgS04)，過濾，濃縮并經(jīng)色譜(5-40。/oEtOAC/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，485mg。ES-MS:379(M+l)。合成方法1(方案1)形成酯保護的中間體，隨后通過Mitsunobu反應(yīng)進行脫保護，再進行堿水解制備122_{4-[4-異丙基-5-氧代-1-(4-三氟曱基-苯基)-4,5-二氫-111-[1,2,4]三唑-3-基曱氧基]-2-曱基-苯氧基}-2-曱基-丙酸乙酯向室溫下含5-羥曱基-4-異丙基-2-(4-三氟曱基-苯基)-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮(481mg,1.60mmol)的曱苯(10ml》容液加入三正丁基膦(5982.40mmol)、2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-曱基-丙酸乙酯(374mg,1.57mmol)，冷卻至？？。C。加入l,l，-(偶氮二甲?；?-二哌咬(606mg，2.40mmol)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。用己烷(IOOml)稀釋混合物，過濾，濃縮并用色譜(120gSi02,0%-15%EtOAc/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物601mg。LC-MS:522(M+l)。實施例12_{4-[4-異丙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-111-[1,2，4]三唑-3-基曱氧基]-2-曱基-苯氧基}-2-曱基-丙酸向室溫下含2-{4-[4-異丙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-[l,2,4]三唑-3-基曱氧基]-2-曱基-苯氧基卜2-甲基-丙酸乙酯(588mg，1.12mmol)的二噁烷溶液(3ml)加入氬氧化鋰(1.69ml,3.36mmol,水中2.0M)并加熱至50°C過夜。濃縮混合物并在Et20和1NHC1之間分配殘留物，用水洗滌有機相，干燥(MgS04)，過濾并濃縮得到所需產(chǎn)物539mg。LC-MS:494(M+l)。形成酯保護的中間體，W位的脫保護，隨后進行烷基化反應(yīng)和堿水2-曱基-2-{2-曱基-4-[5-氧代-l-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-lH-[l,2，4]三唑-3-基曱氧基]-苯氧基卜丙酸乙酯向含2-{4-[4-烯丙基-5-氧代-l-(4-三氟曱基-苯基)-4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑-3-基曱氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸乙酯(7.37g,14.19mmol)、三乙胺(4.9mL，35.47mmol)和曱酸(l.lmL，28.38mmol)的二嗯烷溶液(47mL)加入四(三苯基膦)合鈀(164mg,0，143mmo1)。通氮氣將混合物脫氣數(shù)次，然后加熱至85。C持續(xù)18小時。4吏之冷卻至室溫并通過石圭藻土層過濾。濃縮濾液并通過柱色鐠(己烷中EtOAc10-30%)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物6.2g。'H合成方法2(方案2)解制備13NMR(CDC13):8,ll(d,2H),7,67(d,2H),6.83(s,1H),6.69(m,2H)4,97(s,2H)，4,26(c，2H),2,2(s,3H),l，55(s,6H),1,26(t,3H)。制備142-{4-[4-(2-曱氧基-乙基)-5-氧代-1-(4-三氟曱基-苯基)-4，5-二氫-lH-[l,2,4]三唑-3-基曱氧基]-2-曱基-苯氧基卜2-曱基-丙酸乙酯在封閉管中，加熱回流2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氫-lH-[l,2,4]三唑-3-基曱氧基]-苯氧基)-丙酸乙酯(480mg,1mmol)、l-氯-2-曱氧基-乙烷(146pl，1,6mmol)、二異丙基乙胺(0,43mL，2.5mmol)和石典化鈉(5mg)的乙腈(2.5mL)混合物持續(xù)18小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫并真空下蒸除溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中。依次用飽和醋酸銨溶液、鹽水和水洗滌溶液。用硫酸鎂千燥有機層，過濾并蒸除溶劑。通過硅膠柱色譜用梯度乙酸乙酉旨/己烷(10-30%)洗脫來純化粗制物，得到標(biāo)題化合物529mg。^NMR(CDC13):8,11(d,2H)，7,63(d,2H),6.77(d,1H),6.64(m，2H)，5，06(s，2H),4,22(c,2H),4,01(t,2H),3,6(t，2H)，3,28(s,3H)，2，18(s,3H),1,56(s,6H)，1，2(t,3H)。2-{4-[4-(2-曱氧基-乙基)-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氬-111-[1,2,4]三唑-3-基曱氧基]-2-曱基-苯氧基}-2-甲基-丙酸實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>室溫下，將2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-5-氧代-1-(4-三氟曱基-苯基)-4,5-二氬-111-[1，2,4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸乙酯(479mg,0.889mmol)溶解于30mL的THF和乙醇的1:1混合物中。加入2.2mL的氫氧化鉀2N水溶液，室溫攪拌18小時。真空濃縮并酸化至pH4。用乙酸乙酯稀釋并分離各相。用乙酸乙酯萃取水層兩次。合并有機物并依次用鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物417mg。ES-MS:510(M+l)。在表1中，各實施例基本上如實施例1中所述，通過由途徑A(方案3)制備式IIa醇中間體并且采用合成方法1來制備。關(guān)于發(fā)明筒述中列出的結(jié)構(gòu)式I的取代基，R^和RS正如表中所示，而R2是氫。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在表2中，各實施例基本上如實施例2中所述，通過由途徑A(方案3)制備式IIa醇中間體并且采用合成方法2來制備。關(guān)于發(fā)明簡述中列出的結(jié)構(gòu)式I的取代基，R^和RS正如表中所示，而R2是氫。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在表3中，各實施例基本上如實施例1中所述，通過由途徑B(方案4)制備式IIa醇中間體并且采用合成方法1來制備。關(guān)于發(fā)明簡述中列出的結(jié)構(gòu)式i的取代基，R^和rS正如表中所示，而r2是氪。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在表4中，各實施例基本上如實施例1中所述，通過由途徑A(方案3)制備式IIa醇中間體并且采用合成方法1來制備。關(guān)于發(fā)明簡述中列出的結(jié)構(gòu)式I的取代基，R1、RZ和R正如表中所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表4a:表4實施例中的異構(gòu)體。以下的實施例通過以下步驟制備由手性HPLC分離外消旋的受保護化合物，收集受保護異構(gòu)體，隨后進行脫保護，以得到各實施例。表4a<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表5a:表5實施例中的異構(gòu)體。以下的實施例通過以下步驟制備由手性HPLC分離外消旋的受保護化合物，收集受保護的異構(gòu)體，隨后進行脫保護以得到各實施例。表5a<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表6a:表6實施例中的異構(gòu)體。以下的實施例通過以下步驟制備由手性HPLC分離外消旋的受保護化合物，收集受保護的異構(gòu)體，隨后進行脫保護以得到該實施例。表6a<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>生物學(xué)測試結(jié)合和共轉(zhuǎn)染研究化合物體外調(diào)節(jié)PPARa受體的效能由以下詳述的方法確定。DNA-依賴性結(jié)合(ABCD結(jié)合)采用SPA技術(shù)與PPAR受體進行。氣-標(biāo)記的PPARCX激動劑用作放射性配體，與本發(fā)明化合物生成置換曲線和ICso值。共轉(zhuǎn)染試驗在CV-1細(xì)胞中進行。報告質(zhì)粒在螢光素酶報告cDNA上游含有?；o酶A氧化酶(AOX)PPRE和TK啟動子。使用含有CMV啟動子的質(zhì)粒構(gòu)成性表達(dá)適量的PPAR。對于PPARa而言，CV-1細(xì)胞中內(nèi)源PPARy的干擾是個問題。為了消除這樣的干擾，使用了GAL4嵌合體系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中轉(zhuǎn)染的PPAR的DNA結(jié)合域被GAL4的DNA結(jié)合域所置4灸，并且采用GAL4應(yīng)答元件來代替AOXPPRE。共轉(zhuǎn)染效率通過與PPARa激動劑參比分子相比較來確定。效率通過計算機擬合濃度-應(yīng)答曲線來確定，或某些情況下在通過單獨的高濃度激動劑(IOpM)處確定。進行這些研究是為了評價本發(fā)明化合物結(jié)合和/或激活各種核轉(zhuǎn)錄因子，特別是huPPARa("hu"表示"人，，)的能力。這些研究提供了有關(guān)本發(fā)明化合物的效率和選擇性的體外數(shù)據(jù)。另外，本發(fā)明中化合物的結(jié)合和共轉(zhuǎn)染的數(shù)據(jù)與作用于huPPARa的市售化合物的相應(yīng)數(shù)據(jù)進行了比較。PXR試驗HuH7細(xì)胞中的GAL4PXR/GAL4應(yīng)答元件報告試驗人肝HuH7細(xì)胞使用Fugene進行共轉(zhuǎn)染。所述報告質(zhì)粒在焚光素酶報告cDNA的上游含有五個Gal4結(jié)合位點和腺病毒的主要晚期啟動子，該報告質(zhì)粒與采用病毒的SV40早期啟動子構(gòu)成性表達(dá)GAL4DNA結(jié)合域和人SXR配體結(jié)合域所組成的雜合受體的質(zhì)粒一同轉(zhuǎn)染。在含有10%活性炭處理胎牛血清(FBS)(charcoal-strippedFetalBovineSerum)的DMEM:F12(3:1)培養(yǎng)基的T225cn^瓶中，按10|ig總DNA/1(^個細(xì)胞來轉(zhuǎn)染細(xì)胞。溫育過夜后，用胰酶消化經(jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，將其鋪于96孔板中的含有10%活性炭處理胎牛血清的DMEM:F12(3:1)培養(yǎng)基中，溫育4小時，然后暴露于0.8nM-50|iM的受試化合物半對數(shù)稀釋液。與化合物溫育24小時后，裂解細(xì)胞并確定熒光素酶活性。數(shù)據(jù)擬合出4參數(shù)-擬合邏輯斯婦曲線(fitlogistics)以確定ECso值。該百分?jǐn)?shù)效能通過與利福平所得的最大刺激量相比來確定。本文所公開的所有實施例在結(jié)合試驗中表現(xiàn)出的活性為對PPAR5受體的EC5Q少于600nM，對PPARa受體的EC5o少于3000nM。本文所公開的所有實施例在PXR試驗中表現(xiàn)出的活性為百分比效能(與利福平的最大刺激量相比較)小于70。在結(jié)合試驗中，各實施例化合物的代表性數(shù)據(jù)顯示于下面的表7中。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>參考文獻(xiàn)CurrentTopicsinMedicinalChemistry.3(14):1649-61(2003).Oliver,W.R.等.ProcNatlAcadSci98:5306-5311(2001).Handschin,PharmacologyReviews,巻55:4第665頁引用Jones等.ThepregnaneXreceptorMol.Endocrinol.14:27-39(2000).Barish,G.D.等，TheJournalofClinicalInvestigation116(3):590-597(2006).權(quán)利要求1.下式的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽式中R1是-H或-C1-C3烷基；R2選自-H、-C1-C4烷基、-C1-C3烷基-CF3、苯基和吡啶基；而R3選自-H、-C1-C4烷基、-C1-C3烷基-O-CH3、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C＝CH2、-CH2CH2-(2-F-苯基)和被1-2個氟取代的苯基；條件是當(dāng)R1和R2各自是H時，則R3選自-C1-C4烷基、-C1-C3烷基-O-CH3、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C＝CH2、-CH2CH2-(2-F-苯基)和被1-2個氟取代的苯基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R'是曱基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R"是H。4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中E是C!-C4烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中113是(33烷基。6.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是-H或-CH3;R2選自-H、-C廣C4烷基和-C廣C3烷基-CF3;而R3選自-d-Q烷基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-OCH2和被1或2個氟取代的苯基。7.—種化合物，所述化合物是2-{4-[4-異丙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-lH-[l,2,4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。8.—種藥物制劑，所述藥物制劑包含可藥用載體和權(quán)利要求1-7中任一項的至少一種化合物。9.治療哺乳動物心血管疾病的方法，所述方法包括步驟給予哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。10.用于降低哺乳動物甘油三酯的方法，所述方法包括步驟給予哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。11.用于降低哺乳動物血糖水平的方法，所述方法包括步驟:給予治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。12.用于制備藥物的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。13.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途。14.制備權(quán)利要求1的化合物的中間體或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中所述中間體是上式中R是-d-C3烷基；R'是-H或-Ci-C3烷基；R2選自:-H、-d-C4烷基、-C廣C3烷基-CF3、苯基和吡啶基；而R選自-H、-d-C4烷基、-C廣C3烷基-0-CH3、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-OCH2、-012(:仏-(2--苯基)和被l-2個氟取代的苯基；條件是當(dāng)W和ie各自是H時，則RS選自-CrC4烷基、-d-C3烷基-0-CH3、-CHr環(huán)丙基、-CH2-C=CH2、《112012-(2^-苯基)和被l-2個氟取代的苯基。全文摘要本發(fā)明涉及下式化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，式中R¹是-H或-C₁-C₃烷基；R²選自-H、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₃烷基-CF₃、苯基和吡啶基；和R³選自-H、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₃烷基-O-CH₃、-CH₂-環(huán)丙基、-CH₂-C＝CH₂、-CH₂CH₂-(2-F-苯基)和被1-2個氟取代的苯基；條件是當(dāng)R¹和R²各自是H時，則R³選自-C₁-C₄烷基、-C₁-C₃烷基-O-CH₃、-CH₂-環(huán)丙基、-CH₂-C＝CH₂、-CH₂CH₂-(2-F-苯基)和被1-2個氟取代的苯基。文檔編號C07D249/00GK101616900SQ200880005443公開日2009年12月30日申請日期2008年2月12日優(yōu)先權(quán)日2007年2月23日發(fā)明者C·蒙特羅斯-拉菲扎德,F·M·莫庫貝,L·A·普菲菲爾,L·F·麥克爾,N·B·曼特洛,T·馬申請人:伊萊利利公司