專利名稱：：作為taar1配體的2-氨基唑啉類化合物的制作方法作為TAAR1配體的2-M哺唑啉類化合物本發(fā)明涉及式I化合物或其適宜藥用的酸加成鹽R1、N^>^NYNH2其中R1是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基是未取代的或被1至3個選自下列的取代基所取代環(huán)烷基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、雜芳基、p底咬-l-基或被卣素取代的低級烷基，或是其中至少一個氫原子被氘或氮代替的芳基或雜芳基；R2是氫、低級烷基或是未取代的或被烷氧基或鹵素取代的芐基；或R1和R2與它們所連接的N-原子一起形成2，3-二氫吲哚-1-基或3，4-二氫-喹淋-l醫(yī)基；R3是氫或低級烷基。本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、所有的其相應(yīng)的對映體和/或旋光異構(gòu)體。此外，式I化合物的所有的互變異構(gòu)形式也包括在本發(fā)明之內(nèi)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、特別是對TAAR1具有良好的親和性。該化合物可用于治療焦慮癥、抑郁、雙相情感障礙、注意力缺陷多動癥(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙諸如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、物質(zhì)濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管病。關(guān)于可與腎上腺素能受體結(jié)合的化合物報道了一些生理學(xué)效應(yīng)(即，心血管作用、低血壓、誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜)(WO02/076950、W097/12874或EP0717037)。這些生理學(xué)效應(yīng)可被看作是用于治療上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的不利副作用。因此，需要相對于腎上腺素能受體而言對TAAR1受體具有選擇性的藥物。本發(fā)明的化合物相對于腎上腺素能受體而言對TAAR1受體具有選擇性，特別是相對于人和大鼠的al和a2腎上腺素能受體而言表現(xiàn)出良好的選擇性。經(jīng)典的生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用11。它們的合成和儲存以及它們在釋放后的降解和重攝取受嚴(yán)密調(diào)控。已知生物胺水平的失衡可引起多種病理學(xué)條件下的腦功能改變[2-5。第二類內(nèi)源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))在結(jié)構(gòu)、代謝和亞細(xì)胞定位方面與經(jīng)典的生物胺顯著重疊。所述TA包括p-酪胺、P-苯乙胺、色胺和章魚胺，它們以通常比經(jīng)典生物胺低的水平存在于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)中[6]。它們的失調(diào)與多種精神病性疾病如精神分裂癥和抑郁有關(guān)[7，并且與其它病癥如注意力缺陷多動癥、偏頭痛、帕金森病、物質(zhì)濫用和飲食障礙有關(guān)[8，9。長期以來，僅根據(jù)人和其它哺乳動物CNS中的解剖學(xué)上離散的高親和性TA結(jié)合部位對TA-特異性受體進(jìn)行了假設(shè)[lO，ll。因此，認(rèn)為TA的藥理學(xué)作用通過經(jīng)典生物胺的眾所周知的機制、通過觸發(fā)其釋放、抑制其重揭^取或通過與其受體系統(tǒng)"交叉反應(yīng)"而被介導(dǎo)[9，12，13。最近鑒定的GPCR新家族的數(shù)種成員一痕量胺相關(guān)受體(TAAR)使得這一觀點發(fā)生了顯著改變7，14。在人中有9個TAAR^因(包括3個假基因)，在小鼠中有16個基因(包括1個*因)。TAAR&因不含內(nèi)含子(有一個例外，TAAR2含有1個內(nèi)含子)，并且彼此相鄰地位于相同染色體片段上。與深入GPCR藥效團(tuán)相似性比較相一致的受體基因的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系以及藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明這些受體形成3個不同的亞族[7，14。TAAR1處于在人與嚙齒類之間高度保守的4個基因(TAARl-4)的第一個亞類中。TA通過Gas激活TAARl。表明TA失調(diào)與多種疾病如抑郁、精神病、注意力缺陷多動癥、物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、飲食障礙、代謝障礙的病因?qū)W有關(guān)，因此TAAR1配體具有用于治療這些疾病的高潛能。因此，人們對增加與痕量胺相關(guān)受體有關(guān)的知識具有廣泛興趣。所用的參考文獻(xiàn)1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H,(1999).坤申經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitters).F"wflf"加e"/"/7Vewmsr/柳"(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F(xiàn).E.，Landis，S.C.，Roberts,J丄和Squire，L.R.編輯)，笫193-234頁，AcademicPress;2.Wong，M丄.和Licinio，J,(2001)抑郁的研究和治療方法(Researchandtreatmentapproachestodepression).iV"tiev.iVeMiTW"'.2，343-351;3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂癥中單胺、谷氨酸和GABA之間的相互作用新證據(jù)(Interactionsbetweenmonoamines,glutamate,andGABAinschizophrenia:newevidence).及e仏jP/rar附flo/.T狄/co/.41，237-260;4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病藥理學(xué)治療的最新it^(RecentdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofParkinson'sdisease).jEx/eW/fivesrig.Dmgs12，1335-1352;5.Castellanos，F(xiàn).X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多動癥的神經(jīng)科學(xué)內(nèi)在表型研究(Neuroscienceofattention-deficit/hyperactivitydisorder:thesearchforendophenotypes).7V"t及ev.A^wrasr/.3,617-628;6.Usdin，Earl;Sandler,Merton編輯，尸5"j;c/ro/;/fW附flfa/ogviSen.es,Fb/./..7>"ce爿/m""fl"d狄eJ5m/".[美譚^^經(jīng)#^#秀理#會,〃省芋會^f《小逸^T^求(Pnceef/iVigs6>/G>o"pflf《AeJwwwa/Afeeft'"g幼ey4附m'omA^w/v/w^cAc/;fl簡tfa/og);人SanJuan,PuertoRico(1976);7.Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引發(fā)的痕量胺的復(fù)興(ArenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelGPCRfamily).274-281;8.Branchek，T.A.和Blackburn,T.P.(2003)作為新的治療劑的耙點的痕量胺受體傳說，神話和事實(Traceaminereceptorsastargetsfornoveltherapeutics:legend,mythandfact).C"/r.0/7/".JP/rw附flo/.3，90-97;9.Premont,RT.等人(2001)難以捉摸的胺的蹤跡追蹤(Followingthetraceofelusiveamines).戶度.7V"汰^cyw/.(/5".j.98,9474-9475;10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人腦中的高親和性3H色胺結(jié)合位點(Ahigh-affinity3Htryptaminebindingsiteinhumanbrain).必m/"及d106，285-291;11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的色胺結(jié)合部位的自動射線照相定位(Autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem)./TVewmsc/.6，94-101;12.Dyck,L.E.(1989)在存在和不存在單胺氧化酶抑制劑的情況下大鼠紋狀體切片中一些內(nèi)源性痕量胺的釋放(Releaseofsomeendogenoustraceaminesfromratstriatalslicesinthepresenceandabsenceofamonoamineoxidaseinhibitor).Z^/eiSW.44,1149-1156;13.Parker,E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相關(guān)藥物對多巴胺流出、多巴胺攝取和馬吲哚結(jié)合的比較作用(Comparativeeffectsofamphetamine,phenylethylamineandrelateddrugsondopamineefflux,dopamineuptakeandmazindolbinding)./尸Aar附flCo/.7%er.245，199-210;14.Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相關(guān)受體形成結(jié)構(gòu)和功能上不同的新G蛋白偶聯(lián)受體的亞族(TraceamineassociatedreceptorsformstructurallyandfunctionallydistinctsubfamiliesofnovelGprotein-coupledreceptors).Gewo附Zcs85，372-385。本發(fā)明的目的是新的式I化合物和式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療與痕量胺相關(guān)受體的親和性有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用、落入式I的范圍內(nèi)的新的具體化合物、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備，以及式I化合物在控制或預(yù)防諸如下列疾病中的應(yīng)用抑郁、焦慮癥、^M目情感障礙、注意力缺陷多動癥、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙諸如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、物質(zhì)濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。利用本發(fā)明化合物的優(yōu)選的適應(yīng)癥是抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)。本文所用的術(shù)語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"低級烷氧基，，表示其中的烷基如以上所定義并且通過氧原子連接的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"被卣素取代的低級烷基"表示以上所定義的烷基，其中至少一個氫原子被鹵素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF;j等。術(shù)語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。本文所用的術(shù)語"芳基"是含有6至10個形成一個或多個環(huán)的碳原子的碳環(huán)體系，并且其中至少一個環(huán)是芳香性的，例如苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘-l-基或2，3-二氫茚-5-基。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是含有5至10個形成一個或多個環(huán)的環(huán)原子的碳環(huán)體系，其中至少一個碳原子被選自O(shè)、N或S的雜原子所代替，并且其中至少一個環(huán)是芳香性的，例如嚅唑基、吡咬基、嘧咬基、噻吩基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、咪唑基等。術(shù)語"可藥用酸加成鹽"包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述^A例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲M酸等。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及式I-A化合物或其適宜藥用的酸加成鹽其中R1是芳基，其中芳基是未取代的或被1至3個選自下列的取代基所取代:環(huán)烷基、苯基、苯氧基、千基、千氧基、卣素、低級烷基、低級烷氧基、雜芳基或被卣素取代的低級烷基，或是其中至少一個氫原子被氘或氚代替的芳基；R2是氫、低級烷基或是未取代的或被烷氧基取代的千基；或R1和R2與它們所連接的N-原子一起形成2，3-二氫巧1咪-1-基或3，4-二氫-喹優(yōu)選的式I化令物是其中的R1是未取代的苯基且R2是低級烷基的化合物，例如下列化合物(R)-4-[(乙基-苯基-tJO-曱基-4，5-二氫-P惡唑-2-基胺(S)-4-[(乙基-苯基-^J0-甲基-4，5-二氫-"惡唑-2-基胺或(S)-4-[(甲基-苯基-絲)-甲基-4,5-二氫,惡唑-2-基胺。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中的R'是被離素取代的苯基且W是低級烷基的化合物，例如下列化合物(S)-4-U(3，4-二氯-苯基)-曱基-氨基-曱基)-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(8)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氫-噁唑-2-基胺(S)-4-U(3,4-二氯-苯基)-異丙基-絲]-甲基〉-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4-U(4-溴-苯基)-甲甲基}-4，5-二氫,惡唑-2-基胺問-4-{[(4-溴-苯基)-甲基}-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺(S)-4-U(3，4-二氯-苯基)-乙基-^JJI-甲基卜4，5-二氬-哺唑-2-基胺(S)-4-U(3-溴-苯基)-甲基-g-甲基卜4,5-二氫J惡唑-2-基胺(S)-4-U(3-溴-苯基)-乙基-^-甲基H，5-二氫-"惡唑-2-基胺(S)-4-U(3-氯-苯基)-乙基-猛卜甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(8)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-氨基I-甲基}-4，5-二氫^惡唑-2-基胺淋-l-基o(S)-4-U(4-氯-2-氟-苯基)-甲基-IL^-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺(S)-4-{[乙基-(2-氟-苯基)-氨基卜甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺問-4-{[(2-氯-苯基)-乙基-氨基I-甲基}-4，5-二氫-喁唑-2-基胺(議)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-絲]-甲基}-4，5-二氫-"惡唑-2-基胺(議)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基I-甲基}-4，5-二氫,惡唑-2-基胺(R)-4-U(4-氟-苯基)-甲基-絲-甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺(R)-4-U(4-氯-苯基)-異丙基-M-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4-U(2，4-二氟-苯基)-乙基-氨基-甲基r4，5-二氫-嗝唑-2-基胺(S)-4-U(2，4-二氟-苯基)-甲基-絲]-曱基H，5-二氫-哺唑-2-基胺(議)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-甲基-M卜甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(R)-4-U(3，4-二氯-苯基)-乙基-絲l-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺(議)-4國{[(3，4-二氯-苯基)-異丙基-#^1國甲基}-4，5-二氫-喝唑-2-基胺(S)-4-U(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基-甲基)-4，5-二氫-"惡唑-2-基胺或(8)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-乙基-氨基卜甲基}-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中的W是被卣素或CF3取代的苯基且I^是氬的化合物，例如下列化合物(S)-4-[(3-氯-苯基M)-甲基卜4，5-二氫-喝唑-2-基胺(S)-4-[(2-氯-苯基M)-甲基]-4，5-二氫-喝唑-2-基胺(S)-4-[(4-三氟甲基-苯基M)-甲基H，5-二氫-喁唑-2-基胺或(S)-4-[(2，4-二氟-苯基^J0畫甲基-4，5畫二氫-喵唑畫2-基胺。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中的R1是被卣素和低級烷基取代的苯基且和W是氫的化合物，例如(S)-4-[(2-氟-4-甲基-苯基^J^)-甲基-4，5-二氬-嚅唑-2-基胺。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中的W是被CFs和低級烷基或CF3單獨取代的苯基且W是低級烷基的化合物，例如下列化合物(S)-4-{[乙基-(4-三氟甲基-苯基)-M-甲基}-4，5-二氫-喺唑-2-基胺(S)-H[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-絲-甲基卜4，5-二氫-嚅唑-2-基胺或(S)-4-{[乙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中的R1是吡咬-2-基且R2是低級烷基的化合物，例如((S)-2-氨基-4，5-二氫-嚅唑-4-基甲基)-(6-氯-吡咬-2-基)-胺。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中的R1是同時被囟素和甲氧基取代的苯基的化合物，例如(S)-4-U(4-氯-3-甲緣-苯基)-甲基-絲-甲基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(8)-4-{[(4-氯-3-甲狄-苯基)-乙基-絲-甲基}-4,5-二氫-嚅唑-2-基胺(S)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-曱基-絲]-曱基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(R)_4-{[(4-氟-3-甲緣-苯基)-甲基-絲卜甲基}-4，5-二氬-哺唑-2-基胺(R)-4-{乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-絲卜甲基H，5-二氫J惡唑-:2-基胺(11)-4-{[(4-氯-3-曱氧基-苯基)-甲基-絲]-甲基}-4，5-二氫--惡唑-2-絲或(11)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-絲]-甲基}-4，5-二氫-嘌唑-2-基胺。優(yōu)選的式I化合物是其中的R1是同時被鹵素和甲氧基取代或被鹵素取代的苯基且R"是芐基的化合物，例如(S)-4-U千基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-絲卜甲基}-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺(S)-4-U芐基-(4-氟-苯基)-^卜甲基H，5-二氫-"惡唑-2-基胺或(S)-4-U芐基-(4-氯-苯基)-氛基-甲基M，5-二氫-哺唑-2-基胺。優(yōu)選的式I化合物是其中的R1是被低級烷基取代的苯基且R"是低級烷基的化合物，例如下列化合物(S)-4-[(乙基-間甲苯基-絲)-甲基H，5-二氫-嗜唑-2-基胺(S)-4-{[乙基-(3-乙基-苯基)-氨基-甲基}-4,5-二氫-嗜唑-2-基胺或(S)-4-U乙基-(4-乙基-苯基)-氨基-甲基)-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺。優(yōu)選的式I化合物是其中的W是萘基且和W是低級烷基的化合物，例如下列化合物(S)-4-[(甲基-萘-2-基-絲)-甲基-4，5-二氫-p惡唑-:2-基胺(R)-4-[(甲基-萘-2-基-#^)-甲基-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺或(R)-4-[(乙基-^"2-基-tJ0-甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺。優(yōu)選的式I化合物是其中的R1是被鹵素和CF3取代的苯基的化合物，例如(S)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-#^-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基M)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺或(R)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-氨基l-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺。優(yōu)選的式I化合物是其中的R1是2，3-二氫茚基且W是低級烷基的化合物，例如(S)-4-[(乙基-2，3-二氫茚-5-基-#^)-甲基-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺。優(yōu)選的式I化合物是其中的W是被雜芳基取代的苯基的化合物，例如下列化合物(S)-4-{[甲基-(3-喝唑-5-基-苯基)-#^-甲基}-4，5-二氫-"惡唑-2-基胺或(S)-4-{[乙基-(3-嚅唑-5-基-苯基)-氨基-甲基}-4，5-二氫-^惡唑-2-基胺。;^發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制得，例如通過下述方法制得，該方法包括a)將式II4匕合物與溴化M應(yīng)以得到式I化合物OH,NH，F(xiàn)T-N'尸YNH。II其中的定義如上所述，或者b)將式I化合物脫保護(hù)其中W是節(jié)基或被烷氧基取代的節(jié)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>一般方法1流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>旋光性Garner's醛來自L-或D-絲氨酸IV18以得到式I-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中的定義如上所述，或者如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。式I化合物可按照以上所述的方法和下列流程1-4制得。原料是可購買的(例如購買自一個或多個下列的化學(xué)供應(yīng)商諸如Aldrich、Fluka、Acros、Maybridge、Avocado、TCI，或數(shù)據(jù)庫諸如ChemicalAbstracts[AmericanChemicalSociety,Columbuis,Ohio或AvailableChemicalsDirectory[ElsevierMDL，SanRamon，California]所示的其他供應(yīng)商)，或者是化學(xué)領(lǐng)域已知的，或者可按照實施例部分所述的方法制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>還原胺化步驟A:旋光性Garner's醛(R3-H;來自L-或D-絲氨酸；Garner,P.;Park,J.M.1998，IX，300)或a-甲基-取代的Garner's醛(R、甲基；來自L-或D-a畫甲基絲氣酸；Avenoza，人等人.r"m/r^rowAs戸附.2001，/2，949)與式V-l化合物的還原胺化可通過還原劑諸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3在溶劑諸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二惡烷或其混合物中在活化質(zhì)子酸諸如HC1或羧酸或活化路易斯酸諸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60。C下還原1-40小時來實現(xiàn)。對于R1=芳基且R3=H，優(yōu)選的^^是NaBH3CN和ZnCh在MeOH中在室溫至40。C下還原過夜。對于R1=芳基且113=烷基，優(yōu)選的條件是將苯胺和酮在MeOH中于80。C下加熱過夜，然后用NaBH4在MeOH中在60。C下處理過夜。對于R1二雜芳基且R、H，優(yōu)選的條件是NaBH(OAc)3和HOAc在1，2-二氯乙烷中在60。C下還原過夜。步驟B:式III-l化合物的烷基化可通過用適當(dāng)(保護(hù)的)醛或酮在還原劑諸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3的存在下在溶劑諸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二惡烷或其混合物中在活化質(zhì)子酸諸如HC1或羧酸或活化路易斯酸諸如ZnCh或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60。C下處理1-40小時來實現(xiàn)。用于引入甲基的優(yōu)選條件將相應(yīng)的式III-1化合物用37%甲醛水溶液或低聚甲醛在NaBH3CN和ZnCl2的存在下在MeOH中在40°C下處理2小時。對于R^芳基，用于引入乙基的優(yōu)選M:將相應(yīng)的式III-1化合物用乙醛在NaBH3CN和ZnCl2的存在下在MeOH中在40。C下處理2小時。對于R^雜芳基，用于引入乙基的優(yōu)選條件將相應(yīng)的式III-l化合物用乙醛在NaBH(OAc)3和HOAc的存在下在1,2-二氯乙烷中在室溫下處理過夜。用于引入異丙基的優(yōu)選條件將相應(yīng)的式III-1化合物用2-甲氧基丙烯在NaBH(OAc)3和三氟乙酸的存在下在1，2-二氯乙烷中處理過夜。用于引入千基、對-甲lL^-節(jié)基、對-溴-節(jié)基或?qū)?氯-千基的優(yōu)選^4h將相應(yīng)的式III-1化合物用苯甲醛二甲縮醛、對-甲|^-苯甲醛二曱縮醛、對-溴-苯甲醛二甲縮醛或?qū)?氯-苯甲醛二甲縮醛在NaBH(OAc)3和三氟乙酸的存在下在1，2-二氯乙烷中處理過夜。步驟C:烷基-取代的式III化合物的制備還可通過將式V化合物和Garner's醛(來自L曙或D-絲氨酸；Garner,P.;Park,J.M.Ofg.5y"i1998，IX，300)在還原劑諸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3的存在下在溶劑諸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二惡烷或其混合物中在活化質(zhì)子酸諸如HC1或羧酸或活化路易斯酸諸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60。C下還原胺化1-40小時來實現(xiàn)。優(yōu)選的糾是利用NaBH3CN和ZnCh在MeOH中在室溫-40°C下還原過夜。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>步驟D:氨基醇保護(hù)基的同時裂解可用無機酸諸如HC1、H;jS04或H3P04或有機酸諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或?qū)φb甲^t酸在溶劑諸如CH2C12CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20中在0至60。C下來實現(xiàn)。優(yōu)選的^Hf是在2NHC1的EtOH溶液中回流1-3小時或在4NHC1的二惡烷溶液中在室溫下反應(yīng)過夜。步驟E:氨基醇環(huán)化成式I的相應(yīng)的2-氨基嚅唑啉可用溴化氰在溶劑THF中在作為堿的K2C03的存在下在室溫下處理過夜來實現(xiàn)。步驟F:在其中的112是保護(hù)基節(jié)基的情況下，脫保護(hù)可通過用甲酸銨作為還原劑并用把碳作為催化劑在溶劑甲醇中在升高的溫度(75。C)下處理過夜來實現(xiàn)。在其中的112是保護(hù)基對-甲|^-節(jié)基的情況下，脫保護(hù)可通過用酸諸如三氟乙酸在親核性清除劑諸如苯曱醚的存在下在溶劑二氯甲烷中于室溫下處理過夜來實現(xiàn)。一般方法2如果R1是雜芳基取代基諸如嘧兒基或吡咬基，則中間體III還可按照以下方法制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>o,、、o-H、0流程3G還原胺化VIIVR2—N'HO、m-2旋光性Garner's醛來自L-或D-絲氨酸H用R"-X親核取代(如果R'是雜芳基)0-S10-III步驟G:旋光性Garner's醛(來自L-或D-絲氨酸；Garner,P.;Park,J.M.5"戸仇1998，IX，300)與式VI化合物的還原胺化可通過還原劑諸如H2和催化劑諸如在載體諸如炭上的鈀、鉑、釕等或NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3、Na(CN)BH3在溶劑諸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二惡烷或其混合物中在分子篩或活化質(zhì)子酸諸如HC1或羧酸或活化路易斯酸諸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60。C下還原1-40小時來實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是用Pd/C和112在MeOH中在室溫下在常壓下還原過夜。步驟H:雜芳基-取代的式III化合物的制備可通過將III-2與卣素取代的雜環(huán)諸如2-氟p比咬、4-氟p比咬、2-氯-嘧啶、4-氯嘧啶或進(jìn)一步取代的類似物在60-240。C的升高的溫度下在惰性溶劑諸如乙醇、丙醇或異丙醇中進(jìn)行親核取代來實現(xiàn)。該取代反應(yīng)可通過常規(guī)或微波加熱數(shù)分鐘至幾小時來完成。優(yōu)選的條件是在密封容器中在180。C下在異丙醇中微波加熱30分鐘。然后將中間體III進(jìn)一步反應(yīng)以制備I,如一般方法1的流程2所述。一般方法3式I化合物還可按照以下方法制備流程4o,、、o、HO、0H2N-R'V-1酰胺偶聯(lián)VIIo-o、、N"0HK烷基化R2-XVIII步驟J:手性酸VII((S)-異構(gòu)體按照Chattopadhyay等人5^w狄^/s2006，&1289得到；(R)-異構(gòu)體按照Micale等人，/C7^附.2006，W，3064得到)與式V-l化合物的酰胺偶聯(lián)可通過酰胺偶聯(lián)劑諸如二(2-氧代-3-喵唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)或2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)或0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和堿諸如三乙胺或乙基二異丙基胺在溶劑諸如THF、DMF或二氯甲烷中在-10至60。C下反應(yīng)1-40小時來實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是利用二(2-氧代-3-嚅唑烷基)次膦酰氯和二異丙基乙基胺在二氯甲烷中在室溫下反應(yīng)過夜。步驟K:酰胺VIII的烷基化可利用堿諸如NaH、Cs2C03、KOH、LiOH、NaOMe或NaOEt在溶劑諸如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、曱苯、EtOH或MeOH中并且如果需要的話任選的在相轉(zhuǎn)移催化劑諸如四丁基溴化銨或添加劑諸如冠醚、四丁基碘化銨或碟化鉀的存在下在室溫-120。C下反應(yīng)1-24小時來實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是用氫化鈉在二甲基亞砜中在室溫下反應(yīng)過夜。步驟L:酰胺的還原可通過硼烷、硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-二甲硫醚復(fù)合物或硼氬化鈉/三氟化硼醚合物在惰性溶劑諸如四氫呋喃、二惡烷或其它醚中來完成，然后進(jìn)行酸性后處理，所述的酸性后處理還導(dǎo)致氨基醇保護(hù)基的同時裂解。酸性后處理可用無機酸諸如HC1、H2S04或H3P04或有機酸諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或?qū)?甲苯磺酸在溶劑諸如CH2C12CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20中在0至60。C下來實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是用硼烷/THF在60°C下處理2小時，然后用4NHC1在60°C下加熱2小時。步驟E:氨基醇環(huán)化成式I的相應(yīng)的2-氨基嚅唑啉可用溴化氰在溶劑THF中在作為堿的K2C03的存在下在室溫下處理過夜來實現(xiàn)。分離和純化化合物如果需要的話，可通過任意合適的分離或純化方法進(jìn)行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關(guān)于合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的制備例和實施例。然而，當(dāng)然也可以使用其它等同的分離或純化方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分離。式I化合物的鹽式I化合物;1堿性的并且可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計算量的合適的酸處理來進(jìn)行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿溶解在惰性有機溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或曱醇等中，并將酸加到類似溶劑中。將溫度保持在0'C-50r。所形成的鹽自發(fā)地沉淀出來，或者可用極性較弱的溶劑使其從溶液中沉淀出來?？赏ㄟ^用至少化學(xué)計算量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理來將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學(xué)特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。按照下文中給出的試驗對化合物進(jìn)行研究。物料和方法構(gòu)建TAAR表達(dá)質(zhì)粒和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系為了構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒，基本上如Lindemann等人[141描述的那樣由基因組DNA擴增人、大鼠和小鼠TAAR1的編碼序列。使用具有1.5mMMg"的ExpandHighFideltyPCR系統(tǒng)(羅氏診斷公司(RocheDiagnostics)),按照制造商的說明書將純化的PCR產(chǎn)物克隆到pCR2.1-TOPO克隆載體(英杰公司(Invitrogen))中。將PCR產(chǎn)物亞克隆到pIRESneo2載體(BD克隆技術(shù)公司(BDClontech)，PaloAlto，加利福尼亞)中，在引入到細(xì)胞系中之前對表達(dá)載體進(jìn)行序列B。基本上如Lindemann等人(2005)描述的那樣培養(yǎng)HEK293細(xì)胞(ATCC#CRL-1573).為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系，按照制造商的說明書將HEK293細(xì)胞用含有TAAR編碼序列(以上所述的)的pIRESneo2表達(dá)質(zhì)粒和Lipofectamine2000(英杰公司)進(jìn)行轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)染后24小時，向培養(yǎng)基中補充lmg/mlG418(西格瑪公司(Sigma),Buchs，瑞士)。在約10天的培養(yǎng)期后，將克隆進(jìn)行分離、擴展，按照制造商提供的非乙?；疎IA操作用cAMPBiotrak酶免疫測定(EIA)系統(tǒng)(安瑪西亞7〉司(Amersham))測試其對痕量胺(所有化合物均購自西格瑪7>司)的響應(yīng)性。所有隨后的研究均使用在15代培養(yǎng)期中表現(xiàn)出穩(wěn)定ECso的單克隆細(xì)胞系。膜制備和放射性配體結(jié)合將匯合的細(xì)胞用水冷的不含Ca"和Mg"而含10mMEDTA的礴酸鹽緩沖鹽水清洗，通過于4。C以1000rpm離心5分鐘使其沉淀。然后將沉淀物用水冷的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌2次，通過浸入液氮中立即將細(xì)胞沉淀物冷凍并且儲存在-80。C備用。然后將細(xì)胞沉淀物混懸在20ml含有10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM),pH7.4中，用Polytron(PT3000，開恩麥替格7〉司(Kinematica))以10，000rpm勻化10秒。于4。C將勻化物以48,000xg離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml含有0.1mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(緩沖液A)中，用Polytron以10，000rpm勻化10秒。然后于4。C將勻化物以48，000xg離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml緩沖液A中，用Polytron以10，000rpm勻化10秒。通過Pierce(Rockford，IL)的方法測得蛋白質(zhì)濃度。然后于4。C將勻化物以48，000xg離心10分鐘，將其以200g蛋白/ml重新混懸在包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(緩沖液B)中，用Polytron以10，000rpm勻化10秒。于4。C進(jìn)行結(jié)合測定試驗，終體積為lml，孵育時間為30分鐘。在等于所計算的60nM的/Ta值的濃度下使用放射性配體卩H-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-l-萘基)-2-咪唑啉，所加入的總放射性配體濃度的約0.1%結(jié)合，特異性結(jié)合占總結(jié)合的約70-80%。非特異性結(jié)合^f皮定義為在存在適宜的未標(biāo)記配體(10liiM)的情況下所結(jié)合的卩H-外消旋-2-(l，2，3，4-四氫-l-萘基)-2-咪唑啉的量。在寬的濃度范圍(10pM-30^iM)內(nèi)對竟?fàn)幣潴w進(jìn)行試驗。在該測定法中最終的二甲基亞砜濃度為2%，它不影響放射性配體結(jié)合。每個實驗一式兩份地進(jìn)行。所有孵育均通過用UniFilter-96孔板(帕卡德儀器公司(PackardInsrumentCompany))和玻璃濾器GF/C(在0.3。/。聚乙烯亞胺中預(yù)先浸泡至少2小時)迅速過濾和使用Filtermate96孔細(xì)胞收集器(帕卡德儀器/^司)來終止。然后將管和過濾器用lml冷緩沖液B的等分試樣洗滌3次。過濾器未被干燥，將其浸泡在Ultimagold(45inl/孑L，帕卡德儀器公司)中，用TopCoimt微量板閃爍計數(shù)器(帕卡德儀器公司)對結(jié)合的放射性進(jìn)行計數(shù)。優(yōu)選的化合物在小鼠和/或大鼠中對TAAR1表現(xiàn)出Ki值OiM)為〈0.01pM，如下表所示。_<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。式I化合物可用藥物惰性的、無機或有機載體加工以生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明皿嚢的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的，所述生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)與一種或多種治療學(xué)惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁癥、牙申經(jīng)病、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)的治療或預(yù)防。劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個具體病例中，當(dāng)然應(yīng)根據(jù)個體需求進(jìn)行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對于成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以分割的劑量給藥，此外，當(dāng)需要時，劑量也可超過上限。片劑(濕法制粒)成分mg/片25mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.無水乳糖DTG125105301503.Sta-Rx1500666304.孩史晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111總計167167167831制備方法1.混合l、2、3和4項并用純水制粒。2.在50匸下干燥該顆粒。3.用適宜的研磨設(shè)務(wù)使該顆粒過篩。4.加入第5項并混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓片。膠嚢制劑逸mg/膠嚢5mg25mg100mg500mg1.式I化合物525綱5002.含水乳糖159123148---3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂1225總計200200300600制備方法1.將l、2和3項在適宜的混合器中混合30分鐘。2.加入第4和5項并混合3分鐘。3.填充到適合的膠嚢中。實驗下列實施例用來舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。實施例1(R)-4-[(乙基-苯基-^JO-甲基-4，5-二氫-嗝唑-2-Ma)HR)-2,2-二曱基-4-苯基M甲基--惡唑烷-3-曱酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(8)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯(2.07g)的甲醇(25ml)溶液中在氬氣氛下加入苯胺(763mg)、ZnCl2(4.47g)和NaBH3CN(1.55g)。將混合物在40°C下攪拌16小時，然后冷卻至室溫并濃縮得到黃色糊狀物。向其中加入EtOAc和H20。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(Si02;梯度環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc4:1)得到(R)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-嚅唑烷-3-曱酸叔丁酯(2.21g，88%)，為米白色固體。MS(ISP):307.4([M+H+)b)m)-4-〖f乙基-苯基-絲)-甲基l-2,2-二甲基-嚅唑烷-3-曱酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(R)-2，2-二甲基-4-苯基樣甲基-嗜、唑烷-3-甲酸叔丁酯(730mg)的曱醇(20ml)溶液中在氬氣氛下加入乙醛(0.67ml)、ZnCl2(1.30g)和NaBH3CN(0.45g)。將混合物升溫至40。C并在該溫度下繼續(xù)攪拌17小時。將混合物冷卻至室溫，直接吸附到硅膠上并通過柱色鐠純化(Si02;梯度環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc4:1)得到(11)-4-(乙基-苯基-氨基)-甲基-2，2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯(614mg，77%)，為無色粘稠油。MS(ISP):335.5([M+H]+)c)(R)-2-tJ^3-(乙基-苯基-絲)-丙-l-醇向在室溫下攪拌著的(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基-2，2-二甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯(608mg)的二惡烷(5.5ml)溶液中在氬氣氛下加入HC1溶液(4M的二惡烷溶液；4.54ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜并濃縮。向殘余物中加入EtOAc并用1NNaOH洗滌。將水層用EtOAc反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色i普純化(IsoluteSPE快速NH2柱，氨基丙基官能化的硅膠；CH2Cl2/MeOH9:1)得到(R)-2-絲-3-(乙基-苯基畫絲)畫丙-l-醇(297mg，84%)，為米白色無定形固體。MS(ISP):195.3([M+司+)d)((R)-4-(乙基-苯基-M)-甲基l-4,5-二氫-嚅唑-2-基胺向在室溫下攪拌著的(R)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)醫(yī)丙-1-醇(235mg)的THF(10ml)溶液中在氬氣氛下加入碳酸鉀(334mg)和溴化氰(256mg)的THF(5ml)溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。將混合物(米白色懸浮液)用EtOAc稀釋并用H20洗滌。將7K相用EtOAc反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(Isolute⑧SPE快速NH2柱，氨基丙基官能化的硅膠；梯度CH2C12->CH2Cl2/MeOH9:l)得到(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基-4，5-二氫-嗜、唑-2-基胺(142mg，54%)，為米白色固體。MS(ISP):220.1([M+H+)實施例2(S)-4-[(異丙基-苯基-絲)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺a)(S)-2,2-二甲基-4-苯基絲曱基-嚅唑烷-3-曱酸叔丁酯按照與實施例l.a相類似的方法將(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯與苯胺反應(yīng)以得到得到(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-哺唑烷-3國曱酸叔丁酯。淺黃色固體。MS(ISP):307.3([M+H+)b)(S)-4-〖(異丙基-苯基-#^)-甲基l-2,2-二曱基,惡唑烷-3-曱酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基曱基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯(650mg)的1，2-二氯乙烷(15ml)溶液中在氬氣氛下加入2-甲氧基丙烯(0.30ml)、三氟乙酸(0.16ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(674mg)。將混合物在40。C下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，直接吸附到硅膠上并通過色鐠純化(SK)2;梯度環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc7:3)得到(S)-4-[(異丙基-苯基-氨基)畫甲基]-2，2-二甲基誦w惡唑烷-3-甲酸叔丁酯(659mg，89%),為淺黃色粘稠油。MS(ISP):349.5(M+H+)c)((S)-2-絲-3-(異丙基-苯基-絲V丙-l-醇二鹽酸鹽基)-甲基-2，2-二甲基-喁唑烷-3-甲酸叔丁酯(650mg)的二惡烷(5ml)溶液中在氬氣氛下加入HCl溶液(4M的二惡烷溶液；9.33ml)。將混合物攪拌過夜。將混合物濃縮，將殘余物干燥得到(S)-2-M-3-(異丙基-苯基-絲)-丙-l-醇二鹽酸鹽(616mg，定量)，為米白色無定形固體。MS(ISP):209.3([M+H+)d)(S)-4-(異丙基-苯基-#^)-曱基l-4,5-二氫-嚅唑-2-基胺按照與實施例l.d相類似的方法將(S)-2-氨基-3-(異丙基-苯基-M)-丙-1-醇二鹽酸鹽與溴化氰反應(yīng)以得到淺黃色無定形固體狀的(8)-4-[(異丙基-苯基-"tJ0-甲基]-4，5-二氫^惡唑誦2-基胺。MS(ISP):234.3([M+H+)實施例3(S)-4-(乙基-苯基-^J小甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺a)(S)-4-『(乙基-苯基-^JO-甲基卜2,2-二甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉曱酸叔丁酯(681mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中在氬氣氛下加入分子篩4A(1.5g)和N-乙基苯胺(0.25ml)。在室溫下攪拌15分鐘后，一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.68g)，然后加入乙酸(5滴)并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將混合物通過小心地加入10%KHC03(15ml)終止反應(yīng)。將兩相混合物在室溫下攪拌20分鐘并過濾。將濾液的7jC相用CH2Cl2反萃取。將合并的有機液用H20和鹽水洗涂，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色鐠純化(Si()2;梯度環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc4:l)得到(S)-4-[(乙基-苯基-氨33基)-甲基-2，2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯(469mg，57%),為橙色粘稠油。MS(ISP):335.5([M+Hj+)b)(S)-2-jJ^3-(乙基-苯基-t^)-丙-l-醇按照與實施例l.c相類似的方法將(8)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基-2，2-二曱基-嗜唑烷-3-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成(S)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-l-醇。淺棕色粘稠油。MS(ISP):195.1([M+H+)c)(S)-4-〖(乙基-笨基-絲)-甲基l-4,5-二氫-嚅唑-2-基胺按照與實施例1.(1相類似的方法將(8)-2-氨基-3-(乙基-苯基-#^)-丙-1-醇與溴化氰反應(yīng)以得到(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基H，S-二氫-哺唑-2-基胺。米白色固體。MS(ISP):220.4(M+H+)實施例4(R)-4-(異丙基-苯基-#^)-甲基-4，5-二氫-喝唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-喵唑啉甲酸叔丁酯和苯胺作為原料制得。MS(ISP):234.3([M+司,實施例5(S)陽4畫((4-芐基-苯基)畫乙基-氨基I國甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺a)。)-2-絲國3-『(4-芐基誦苯基)-乙基-絲l-丙-l-醇向在室溫下攪拌著的問-4-{[(4-芐基-苯基)-乙基-氨基l-甲基}-2，2-二甲基-喝唑烷-3-甲酸叔丁酯(405mg;按照與實施例l.a和l.b相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-喝唑啉甲酸叔丁酯和4-節(jié)基苯胺作為原料制得)的二惡烷(5ml)溶液中在氬氣氛下加入HC1溶液(4M的二惡烷溶液;4.77ml)。將混合物攪拌過夜16小時，然后濃縮。向殘余物中加入CH2Cl2/MeOH95:5和1NNaOH。將水相用CH2Cl2/MeOH95:5反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色i普純化(Isolute⑥SPE快速NH2柱，氨基丙基官能化的硅膠；梯度:CH2C12->CH2Cl2/MeOH9:l)得到(S)-2-氨基-3-[(4-芐基-苯基)-異丙基-氨基]-丙-l-醇(192mg，71%)，為無色無定形固體。MS(ISP):285.3([M+Hf)b)(S)-4-U(4-芐基-苯基)-乙基-絲卜曱基卜4,5-二氫-哺唑-2-基胺按照與實施例1.d相類似的方法將(S)-2-氛基-3-[(4-千基-苯基)-異丙基-氨基-丙-l-醇與溴化氰反應(yīng)以得到(S)-4-U(4-芐基-苯基)-乙基-氨基卜甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺。無色膠狀物。MS(ISP):310.4(M+H+)實施例6(S)-4-U(4-芐基-苯基)-異丙基-氨基]-曱基)-4，5-二氫-喝唑-2-基胺a)(S)-2-絲-3-(4-芐基-苯基)-異丙基-氨基l-丙-l-醇按照與實施例5.a相類似的方法將(S)-4-U(4-爺基-苯基)-異丙基-氨基卜甲基}-2，2-二甲基-喝唑烷-3-甲酸叔丁酯(按照與實施例2.a和2.b相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-千基苯胺作為原料制得)轉(zhuǎn)化成(S)-2-絲-3-[(4-芐基-苯基)-異丙基-氨基-丙-l-醇。無色無定形固體。MS(ISP):299.5([M+H+)W(S)-4-((4-爺基-苯基)-異丙基-狄l-曱基W,5-二氫-哺唑-2-基胺按照與實施例1.(1相類似的方法將(8)-2-氨基-3-[(4-節(jié)基-苯基)-異丙基-氨基卜丙小醇與溴化氰反應(yīng)以得到(S)-4-U(4-芐基-苯基)-異丙基-氨基]-曱基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺。淺黃色膠狀物。MS(ISP):324.4(M+H+)(S)-4-U(3，4-二氯-苯基)-甲基-氣基-甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-P惡唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):278.2([{"Cl^ClJM+H]",276.1([{37Cl35Cl}M+H+)，274.2([{35C13SC1}M+H+)實施例7實施例8(S)-4-[(聯(lián)苯-4-基-乙基-tJ0-曱基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3,惡唑啉曱酸叔丁酯和4-#^聯(lián)苯作為原料制得。白色固體。MS(ISP):296.1([M+H+)實施例9(S)-4-([(4-氯-苯基)-甲基-絲]-甲基}-4，5-二氫-噶唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-喁唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):242.2([{37Cl}M+H+)，240.2([{35C1}M+H+)實施例10(S)-4-U(3-芐氧基-苯基》乙基-氨基I-甲基}-4，5-二氫-^惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-節(jié)氧基苯胺作為原料制得。無定形的無色固體。MS(ISP):326.3([M+H]+)實施例11(S)-4-U(4-氯-苯基)-乙基-#^-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):256.3([{37Cl}M+H+)，254.2([{35C1}M+H]+)實施例12(S)-4-U(4-氯-苯基)-異丙基-氨基卜甲基M，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):270.3([{37Cl}M+H+)，268.3({3SC1}M+H]+)實施例13(S)-4-(2，3-二氫-P引哚-l-基甲基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例3相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和二氫吲咮作為原料制得。白色固體。MS(ISP):218.4([M+H+)實施例14(S)-4-[(聯(lián)苯-3-基-乙基-tt)-甲基-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-氨基聯(lián)苯作為原料制得。無色無定形固體。MS(ISP):296.5([M+H]+)實施例15(S)-4-U(3，4-二氯-苯基)-異丙基-M-甲基)-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二曱基-3-嗜、唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):306.2([{37C137C1}M+H]+),304.1([{"Cl^CBM+H],,302,2([{35C13SC1}M+H+)實施例16(S)_4-{[(4-氟-苯基)-甲基-絲卜曱基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺NH2該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):224.4([M+H+)實施例17(S)-4-U乙基-(4-氟-苯基)-氛基卜甲基卜4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-喁唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):238.3([M+H]+)實施例18(S)-4-{[(4-氟-苯基)-異丙基-氨基]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):252.1([M+H廣)實施例19(S)-4-U乙基-(3-苯IU^苯基)-氨基-甲基)-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3J惡唑啉甲酸叔丁酯和3-苯氧基苯胺作為原料制得。無定形黃色固體。MS(ISP):312.3([M+H]+)實施例20(S)-4-[(芐基-苯基-氨基)-甲基I-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺a)(8)-4-〖(爺基-苯基-1^)-曱基l-2,2-二甲基-哺唑烷-3-曱酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基曱基-喁唑烷-3-甲酸叔丁酯(495mg;實施例2.a)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中在氬氣氛下加入苯曱醛二曱縮醛(0.37ml)、三氟乙酸(0.13ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(571mg)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物直接吸附到硅膠上并通過色i普純化(Si02;梯度庚烷->庚烷/EtOAc7:3)得到(S)-4-(芐基-苯基-氨基)-曱基1-2，2-二甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯(492mg，77%)，為無色粘稠油。MS(ISP):397.4([M+H]+)b)(SV4-『(芐基-苯基-^&)-曱基l-4,5-二氫-嗝唑-2-基胺按照與實施例l.c和l.d相類似的方法將(S)-4-[(芐基-苯基-氨基)-甲基-2，2-二曱基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成(8)-4-[(爺基-苯基-氨基)-甲基-4，5-二氫-噹唑-2-基胺。無色膠狀物。MS(ISP):282.1([M+H+)實施例21(S)-4-([(3-氟-苯基)-甲基-絲I-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉曱酸叔丁酯和3-氟苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):224.1([M+H+)實施例22(R)-4-(2，3-二氫-丐l咪-l-基甲基)-4，5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例3相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和二氫吲咮作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):218.4([M+H+)實施例23(R)-4-(3,4-二氫-2H-會啉-l-基甲基)-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例3相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嗜、唑啉甲酸叔丁酯和1，2，3，4-四氫-壹啉作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):232.1([M+H+)實施例24(S)-4-{[(3-氟-苯基)-異丙基-絲]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3-氟苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):252.4([M+H]+)實施例25(S)-4-{[乙基-(3-氟-苯基)-絲]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)4-甲?；?2，:2-二甲基-3-嗝唑啉甲酸叔丁酯和3-氟苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):238.1([M+H+)實施例26(S)-4-(3,4-二氫-2H-會啉-l-基甲基)-4，5-二氫-P惡唑-2-基胺廣N、該標(biāo)題化合物按照與實施例3相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和1，2，3，4-四氫-奮啉作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):232.1([M+H廣)(S)-4-U(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-IL^-甲基H，5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2,2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):272.3([{37Cl}M+H]+)，270.3([{35C1}M+H+)實施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(S)-4-([(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-猛l-甲基M，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-曱氧基苯胺作為原料制得。無色粘稠油。MS(ISP):286.2([{37Cl}M+H+)，284.3([{3SC1}M+H+)實施例27實施例29(S)-4-U(4-氯-3-甲氧基-苯基)-異丙基-氨基卜甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2,2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作為原料制得。米白色膠狀物。MS(ISP):MS(ISP):300.2([{37Cl}M+H+)，298.3([{35C1}M+H+)實施例30(S)-4-[(甲基-苯基-Hi0-甲基]-4,5-二氫-嚅唑-2-基胺a)(S)-2,2-二甲基-4-〖(曱基-苯基-#^)-曱基l-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(S)-2，2-二甲基-4-苯基氨基曱基-喁唑烷-3-甲酸叔丁酯(500mg;實施例2.a)的甲醇(10ml)溶液中在氬氣氛下加入曱醛(37%的1120溶液；0.62ml)、氯化鋅(8卯mg)和NaBH3CN(308mg)。將混合物加熱至40。C并在該溫度下繼續(xù)攪拌2h。將混合物濃縮并向殘余物中加入EtOAc/H20。將兩相混合物過濾。將濾液的水層用EtOAc反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色i普純化(硅膠；梯度環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc85:15)得到(S)-2，2-二甲基-4-[(甲基-苯基-tJ0-甲基P惡唑烷-3-甲酸叔丁酯(462mg，88%)，為無色粘稠油。MS(ISP):321.4([M+H+)b)(S)-44(甲基-苯基-絲)-甲基l-4,5-二氫-哺唑-2-基胺按照與實施例l.c和l.d相類似的方法將(S)-2，2-二甲基-4-[(曱基-苯基-#J0-甲基--惡唑烷-3-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成(S)-4-[(甲基-苯基-絲)-甲基-4，5-二氬-哺唑-2-基胺。無色膠狀物。MS(ISP):206.1([M+H]+)實施例31(8)-4-{[(4-溴-苯基)-甲基-氨基I-甲基H，5-二氫-^唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-喝唑啉甲酸叔丁酯和4-溴苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):286.1([{81Br}M+H+)，284.2([{79Br}M+H+)實施例32(S)-4-U(4-溴-苯基)-乙基-狄]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-嗜、唑啉甲酸叔丁酯和4-溴苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):300.2([{81Br}M+H]+)，298.2([{"Bi^M+H]"實施例33(8)-4-{〖(3，4-二氯-苯基)-曱基}-4，5-二氫-喁唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):292.1([{37Cl37Cl}M+H]+)，2卯.1([{37Cl35Cl}M+H+)，288.1([{35C135C1}M+H+)實施例34(8)-4-{[(3-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基}-4，5-二氫--惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(議)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3-溴苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):286.1([{81Br}M+H+)，284.2([{79Br}M+H+)實施例35(R)-4-[(甲基-苯基-絲)-曱基l-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-2，2-二甲基-4-苯基氨基甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯(實施例l.a)作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):206.1([M+H]+)實施例36(S)-4-((3-溴-苯基)-異丙基-氨基卜甲基卜4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-P惡唑啉甲酸叔丁酯和3-溴苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):MS(ISP):314.2([{81Br}M+H+)，312.2([{79Br}M+H]+)實施例37(S)陽4國([(3-溴-苯基)曙乙基-#^-甲基}-4，5畫二氫-哺唑誦2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-喁唑啉甲酸叔丁酯和3-溴苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):300.2({81Br}M+H+)，298.2([{79Br}M+H+)(8)-4-{[(4-節(jié)氧基-苯基)-乙基-絲-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-爺氧基苯胺作為原料制得。淺棕色粘稠油。MS(ISP):326.3([M+H+)實施例38實施例39(S)-H[(3-芐基-苯基)-乙基-^J^曱基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-芐基苯胺作為原料制得。淺棕色粘稠油。MS(ISP):310.3([M+H+)實施例40(S)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)誦甲基陽絲畫甲基}-4，5-二氫--惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):254.4([M+H]+)實施例41(S)_4_{(4-氟-3-甲氧基-苯基)-異丙基-氨基l-甲基}-4，5-二氫,惡唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-喝唑啉曱酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):282.4([M+H]+)實施例42(S)-4-U芐基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-絲]-甲基}-4，5-二氬-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(11)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):330.4([M+H]+)實施例43(S)_4_[(4_氟各甲氧基-苯基絲)-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺向在室溫下攪拌著的(8)-4-{[節(jié)基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺(150mg，實施例42)的甲醇(25ml)溶液中加入甲酸銨(30mg)和10%鈀/活性炭(48mg)。將形成的懸浮液在75。C下攪拌過夜，然后將混合物冷卻至室溫，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物通過柱色鐠純化(SK)2;梯度二氯甲烷->二氯甲烷/甲醇9:l)得到(S)-4-[(4-氟-3-甲絲誦苯基氨基)國甲基]-4，5-二氫-,唑國2畫基胺(39mg，36%)，為淺黃色膠狀物。MS(ISP):240.1(M+H,實施例44(S)-4-[(甲基-對甲苯基-狄)-曱基-4,5-二氫-嚅唑-2-基胺5該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，::二甲基-3-喝唑啉甲酸叔丁酯和4-甲基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):220.2([M+H+)實施例45(S)-4-[(異丙基-對甲甲基卜4，5-二氫-"惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-P惡唑啉甲酸叔丁酯和4-甲基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):248.4([M+H]+)實施例46(S)-4-[(芐基-對甲曱基H，5-二氫,惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉曱酸叔丁酯和4-甲基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):296,3(M+H+)實施例47(S)-4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-絲]-甲基H，5-二氫-嚅唑冬基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):268.3([M+H]+)該標(biāo)題化合物按照與實施例43相類似的方法用(S)-4-[(爺基-對甲苯基-^J0畫曱基_4，5-二氫-哺唑-2-基胺(實施例46)作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):206.3([M+H]+)實施例49(S)-4-U甲基-(4-苯氧基-苯基)-氨基]-曱基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(11)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉曱酸叔丁酯和4-苯氧基苯胺作為原料制得。無色粘稠油。MS(ISP):298.3([M+H]+)實施例48(S)-4-(對甲苯基氨基-曱基)-4，5-二氫-貸惡唑-2-基胺實施例50(S)-4-{乙基-(4-苯氧基-苯基)-氨基-甲基}-4，5-二氫-"惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯和4-苯氧基苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):312.4([M+H+)實施例51(S)-4-[(芐基-間甲苯基-狄)-甲基-4，5-二氫-喝唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-甲基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):296.4([M+H^實施例52(S)-4-[(甲基-間甲苯基-tJO-甲基-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-喵唑啉曱酸叔丁酯和3-曱基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):220.3([M+H+)實施例53(S)-4-U芐基-(4-氟-苯基)-絲-甲基M，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氟苯胺作為原料制得。淺棕色膠狀物。MS(ISP):300.3([M+H]+)實施例54(S)-4-U千基-(3，4-二氯-苯基)-氨基卜甲基卜4，5-二氫-嚅唑-2-基胺N該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):354.2([{37Cl37Cl}M+H+)，352.1([{37Cl35Cl}M+H+)，350.3([{35C135C1}M+H+)實施例55(S)-4-U^基-(4-氯-苯基)-氨基卜甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嗜唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):318.1([{37Cl}M+H+)，316.1([{35C1}M+H+)該標(biāo)題化合物按照與實施例43相類似的方法用(S)-4-[(芐基-間甲苯基-^J0-甲基-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺(實施例51)作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):206.4([M+H+)該標(biāo)題化合物按照與實施例43相類似的方法用(S)-4-[(芐基-苯基-氨基)-甲基-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(實施例20)作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):192.3([M+H+)實施例58(S)斗{(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲基-M-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例56(S)-4-(間甲苯基#^-甲基)-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺實施例57(S)-4-苯基U甲基-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3--惡唑啉甲酸叔丁酯和4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺作為原料制得。無色粘稠油。MS(ISP):304.0([M+H+)實施例59(R)-4-U(4-溴-苯基)-甲基-氬基]-曱基H，5-二氫-嗜唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-哺唑啉曱酸叔丁酯和4-溴苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):285.9([{81Br}M+H+)，283.9([{79Br}M+H+)(S)-4-{[乙基-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-絲]-甲基}-4，5-二氫-喝唑-2_基該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):318.1([M+H+)實施例60實施例61(S)-4-{乙基-(3-異丙基-苯基)-氨基l-甲基}-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3-異丙基苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):262.3([M+H]+)實施例62(S)-4-U(3-異丙基-苯基)-甲基-絲]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嗜、唑啉甲酸叔丁酯和3-異丙基苯胺作為原料制得。無色粘稠油。MS(ISP):248.1([M+H]+)實施例63(S)-4-{[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲基-城j-甲基}-4，5-二氫-喁唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(議)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嗜唑啉甲酸叔丁酯和3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺作為原料制得。無色粘稠油。MS(ISP):304.0([M+H+)(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-曱基}-4,5-二氫-嚅唑-2-基胺a)(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-芐基)-胺向在室溫下攪拌著的茴香醛(0,30ml)的甲醇(15ml)溶液中在氬氣氛下加入3-氟苯胺(0.22ml)、ZnCl2(1.21g)和NaBH3CN(0.43g)。將混合物在40°C下攪拌1小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(Si02;梯度庚烷->庚烷/EtOAc7:3)得到(3-氟-苯基)-(4-曱氧基-節(jié)基)-胺(617mg)，為淺黃色油。MS(ISP):232.1([M+H]+)b)(8)-4-{(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-芐基)-Ml-甲基}-2,2-二甲基-喵唑烷-3-甲酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-喝唑啉甲酸叔丁酯(600mg)的甲醇(15ml)溶液中在氬氣氛下加入(3-氟-苯基)-(4-曱氧基-芐基)-胺(654mg)、ZnCl2(1.44g)和NaBH3CN(0.52g)。將混合物在50°C下攪拌16小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物通過柱色譜純化(Si02;梯度庚烷->庚烷/EtOAc7:3)得到(S)-4-([(3-氟-苯基H4-甲氧基-芐基)-#^-甲基}-2，2-二曱基-喝唑烷-3-甲酸叔丁酯(191mg，17%)，為無色粘稠油。MS(ISP):445.5([M+H]+)c)(S)-2-ll^-3-K3-氟-苯基W4-甲氧基-芐基)-絲l-丙-l-醇按照與實施例1.c相類似的方法將(S)-4-U(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-千基)-氨基I-甲基}-2，2-二甲基--惡唑烷-3-曱酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成(8)-2-氨基-3-[(3-氟-苯基)-(4-曱氧基-節(jié)基)-氨基]-丙-l-醇。淺黃色粘稠油。MS(ISP):305.4([M+H+)d)(S)-4-U(3-氟-苯基)-(4-曱氧基-芐基)-絲l-甲基)-4，5-二氬-P惡唑-2-基胺按照與實施例l.d相類似的方法將(S)-2-M-3-[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-千基)-氨基卜丙-l-醇與溴化氰反應(yīng)以得到(S)-4-{[(3-氟-苯基)-(4-甲氧基-芐基)-氨基-曱基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺。淺黃色膠狀物。MS(ISP):330.3([M+H+)實施例65(S)-4-(乙基-間曱苯基-氨基)-甲基j-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2,2-二曱基-3--惡唑啉甲酸叔丁酯和3-甲基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):234.3([M+H]+)實施例66(8)-4-{[乙基-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-#^-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-P惡唑啉甲酸叔丁酯和4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺作為原料制得。無色粘稠油。MS(ISP):318.1([M+H+)實施例67(S)-4-((4-環(huán)己基-苯基)-甲基-氨基I-曱基}-4，5-二氫,惡唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(議)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-環(huán)己基苯胺作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):288.0([M+H+)實施例68(S)-4-U(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-曱基-氨基-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(只)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-喁唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):292.3([M+H+)實施例69(S)-4-U(4-環(huán)己基-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氫-嗜、唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉曱酸叔丁酯和4-環(huán)己基苯胺作為原料制得。淺棕色粘稠油。MS(ISP):302.3([M+H廣)實施例70(S)-4-{[乙基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-曱基}-4，5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3--惡唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):306.1([M+H]+)實施例71(S)-4-{甲基-(3-三氟甲基-苯基)-絲l-甲基}-4,5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-喝峻啉甲酸叔丁酯和3-三氟甲基苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):273.9([M+H"實施例72(S)-4-[(甲基-鄰曱苯基-絲)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2-曱基苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):220.3(M+H+)實施例73(S)-4-{[乙基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3-三氟甲基苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):288.0([M+H]+)實施例74(S)-4-{[(2-氟-苯基)-甲基-氨基卜曱基H,5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嗝唑啉曱酸叔丁酯和2-氟苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):224.1([M+H+)實施例75(S)-4-U乙基-(4-異丙基-苯基)-氨基]-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-異丙基苯胺作為原料制得。米白色蠟狀固體。MS(ISP):262.3([M+H]+)(S)-4-([(4-異丙基-苯基)-甲基-絲卜甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(11)-(+)-4-甲酰基-2,2-二曱基-P惡唑啉曱酸叔丁酯和4-異丙基苯胺作為原料制得。淺黃色蠟狀固體。MS(ISP):248.3([M+H+)實施例77(S)-4-(甲基-萘-2-基-|^)-甲基]-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(尺)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯和P-萘基胺作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):256.1([M+H+)實施例78(S)-4-[(乙基-萘-l-基-^J0-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例76該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯和a-萘基胺作為原料制得。無色蠟狀固體。MS(ISP):270.4([M+H,實施例79(S)-4-[(甲基-萘-l-基-絲)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(11)-(+)-4-曱酰基-2，2-二甲基-3-嗝唑啉甲酸叔丁酯和a-萘基胺作為原料制得。無色蠟狀固體。MS(ISP):256.1([M+H+)實施例80(S)-4-[(乙基-萘-2-基-絲)-甲基-4,5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-喁唑啉甲酸叔丁酯和P-萘基胺作為原料制得。淺棕色粘稠油。MS(ISP):270.1([M+H+)實施例81(S)-4-U乙基-(4,惡唑-5-基-苯基)-氨基-甲基卜4，5-二氫-嗜唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-嚅唑-5-基-苯基胺作為原料制得。淺棕色粘稠油。MS(ISP):287.1([M+H+)實施例82(S)-4-U(3-氯-苯基)-甲基-氨基-甲基H，5-二氫,惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):242.2([{37Cl}M+H+)，240.1([{35C1}M+H]+)實施例83(8)-4-{[(3-氯-苯基)-乙基-|^]-甲基}-4，5-二氫-哺、唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3,惡唑啉曱酸叔丁酯和3-氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):256.2([{37Cl}M+Hl+)，254.1([{35C1}M+H+)實施例84(S)-4-([(3-環(huán)丙基-苯基)-甲基-絲-甲基H，5-二氫-嗝唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-環(huán)丙基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):246.2([M+H+)實施例85(S)-4-U(3-環(huán)丙基-苯基)-乙基-氨基卜甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3^惡唑啉甲酸叔丁酯和3-環(huán)丙基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):260.2([M+H+)實施例86(S)-4-{[甲基-(4-嚅唑-5-基-苯基)-氨基-甲基}-4，5-二氫,惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(1^)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-喝唑-5-基-苯基胺作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):273.0([M+H]+)實施例87(S)-4-[(3-氯-苯基^J0-甲基-4，5-二氫-嶠唑-2-基胺a)(SV4-(3-氯-苯基MV曱基l-2,2-二甲基-嚅唑烷-3-曱酸叔丁酯按照與實施例l.a相類似的方法將(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯與3-氯苯胺反應(yīng)以得到(S)-4-[(3-氯-苯基M)-甲基]-2，2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯。米白色固體。MS(ISP):343.2([{37Cl}M+H]+)，341.1([{3SC1}M+H+)b)(8)-4-{(3-氯-苯基)-(4-曱氧基-芐基)-#^1-甲基}-2,2-二曱基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯按照與實施例20.a相類似的方法將(S)-4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基卜2，2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯與對-茴香醛二甲縮醛反應(yīng)以得到(S)-4-U(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-爺基)-#^]-甲基}-2，2-二甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酉旨。白色固體。MS(ISP):463.1([{37Cl}M+H+)，461.1([{35C1}M+H+)c)04-{(3-氯-苯基)-(4-曱氧基-芐基)-#^1-曱基W,5-二氫-喝唑-2-基胺按照與實施例l.c和1.d相類似的方法將(S)-4-U(3-氯-苯基H4-甲氧基-芐基)-氨基]-甲基}-2，2-二甲基--惡唑烷-3-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成(S)-4-U(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-節(jié)基)-氨基1-甲基}-4，5-二氫-喵唑-2-基胺。白色固體。MS(ISP):348.3([{37Cl}M+H+)，346.1([{35C1}M+H]+)d)044(3-氯-笨基~|^)-曱基l-4,5-二氫-哺唑-2-基胺向在室溫下攪拌著的(8)-4-{[(3-氯-苯基)-(4-甲氧基-芐基)-氨基卜甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(97mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入苯甲瞇(0.31ml)和三氟乙酸(2.74ml)。將混合物在室溫下攪拌48小時，然后真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配，分相，將有機相干燥并真空濃縮。將殘余物通過柱色i普純化(Si02;梯度二氯甲烷->二氯甲烷/甲醇85:15)得到(S)-4-[(3-氯-苯基^J0-曱基]-4，5-二氫-嗜、唑-2誦基胺(22mg，35%),為白色膠狀物。MS(ISP):228.1({37Cl}M+H+)，226.2([{35C1}M+H]+)實施例88(S)-4-U(2-氯-苯基)-甲基-氨基l-甲基}-4，5-二氫,惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(11)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2-氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):242.1({37C1}M+H+),240.1([{"CBM+HJ"(S)-4-U甲基-(5，6，7，8-四氫-萘-l-基)-iJ^]-甲基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例89該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(議)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和5，6，7，8-四氫-萘-1-基胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):260.0([M+H+)實施例90(S)-4-([乙基-(5，6，7，8-四氫-萘-l-基)-^]-甲基)-4，5-二氫-P惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和5，6，7，8-四氫-萘-1-基胺作為原料制得。黃色粘稠油。MS(ISP):274.4(M+H+)實施例91(8)-4-{[(3-乙基-苯基)-甲基-#^-甲基}-4，5-二氫-嘌唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(11)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-p惡唑啉甲酸叔丁酯和3-乙基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):234.1([M+H+)實施例92(S)-4-{[乙基-(3-乙基-苯基)-氨基-甲基}-4，5-二氫-嘈、唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-P惡唑啉甲酸叔丁酯和3-乙基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):248.3([M+H+)實施例93(S)_4-{[(4-乙基-苯基)-曱基-氨基卜甲基卜4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-乙基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):234.1([M+H+)實施例94(S)-4-{[乙基-(4-乙基-苯基)-氨基卜甲基}-4,5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-乙基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):248.2([M+H]+)實施例95(S)-4-U(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-絲-曱基卜4,5-二氫-p惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):274.0([{37Cl}M+H+)，272.2([{35C1}M+H]+)實施例96(S)-4-U乙基-(3-[2H]-苯基)-絲-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺將5.0mg(S)-4-U(3-溴-苯基)-乙基-絲-甲基卜4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(實施例37)溶于0.5mlTHF并用9.4pl三乙胺和1.8mgPd/C(10%)處理。冷卻至-78。C后將黑色的懸浮液排空三次并用D2凈化。在室溫下攪拌1小時后，將黑色反應(yīng)混合物用Dicalite過濾。將Dicalite-Pd/C-固體用2xlmlCH2C12洗滌。將澄清溶液濃縮并通過硅膠柱色譜純化(CH2CVMeOH96:4和1%NH4OH(25%的水溶液))。需要二次純化以得到產(chǎn)物，98%的純度，將其通過RP-18柱純化(H20/MeCN9:1+1%AcOH)得到。實施例97(S)畫4-U乙基-(3畫[3H]誦苯基)畫絲畫甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺在l-ml氚化燒瓶中加入2.5mgPd/C(10%)。將5.0mg(S)-4-U(3-溴陽苯基)-乙基-^-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(實施例37)溶于0.4mlTHF并用4.7nl三乙胺和0.4mlMeOH處理。將該溶:^口入到氚化燒瓶中。將黑色懸浮液脫氣四次，用液N2冷凍并用氚(13Ci)凈化。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并觀察到起始壓力為808mbar。1小時20分鐘后，將反應(yīng)混合物用液N2冷卻并將氚氣返回到廢氣儲藏器中。將懸浮液脫氣一次并將溶劑濃縮至安瓿內(nèi)。將黑色固體用1mlMeOH處理三次并將溶劑反濃縮至安瓿內(nèi)。將殘余物懸浮在10mlEtOH中并通過0.2尼龍過濾，得到粗產(chǎn)物的無色溶液，活性為385mCi，將其進(jìn)一步用EtOH50ml溶解。得到純度為88.3%的粗產(chǎn)物，將其通itit射性-TLC標(biāo)準(zhǔn)(固體相MerckRP-18F254s，洗脫劑MeCN/H201:1+1%AcOH，Rf(產(chǎn)物)0.46，Rf(原料)0.38)。將53.9mCi(7.7ml)的乙醇溶液濃縮并通過RP-18柱色語純化(洗脫劑H20/MeCN9:1+1%AcOH)。將級分通過HPLC分析(參見以下條件)，將純度>98%的級分用NH4OH(25%的水溶液)調(diào)節(jié)至pH~10。將合并的級分通過RP-18板過濾并用水洗滌。將水溶液丟棄。將產(chǎn)物用EtOH從RP-板洗脫下來并稀釋至25ml。得到25.0mCi(46.4%)純度為98.9%的產(chǎn)物。實施例98(S)-4-[(2，3-二氫茚-5-基畫甲基-絲)-甲基]-4，5-二氫-喵唑-2畫基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和5-氨基2，3-二氫茚作為原料制得。白色固體。MS(ISP):246.4(M+H+)實施例99(S)-4-[(乙基-2，3-二氫茚-5-基-絲)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和5-^2，3-二氫茚作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):260.3([M+H+)(S)-4-U(4-氯-2-氟-苯基)-甲基-M]-曱基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(RH+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):260.1([{37Cl}M+HI+)，258.0([{35Cl}M+H+)。(S)-4-U甲基-(3-哌咬-l-基-苯基)-絲-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例100實施例101<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(11)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯和3-哌咬-l-基苯胺作為原料制得。粘稠的黃色油。MS(ISP):289.3([M+H+)(S)-4-{[乙基-(3-哌啶-1-基-苯基)-#^1-甲基}-4，5-二氫--惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-曱酰基-2,2-二甲基-3-P惡唑啉甲酸叔丁酯和3-哌咬-l-基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):303.3([M+H+)實施例103(S)-4-U(2,6-二甲基-苯基)-乙基-絲-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-喝唑啉甲酸叔丁酯和2，6-二甲基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。實施例102MS(ISP):248.1([M+H十)。實施例104(S)-4-U(2，6-二甲基-苯基)-甲基-絲]-曱基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2，6-二甲基苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):234.3([M+H+)實施例105(S)-4-U甲基-(3-哺唑-5-基-苯基)-氨基]-曱基H，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(議)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3--惡唑啉甲酸叔丁酯和3-(1，3-嚅唑-5-基)胺作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):273.3(M+H廣)實施例106(S)-4-U乙基-(3-嚅唑-5-基-苯基)-絲-甲基卜4，5-二氫-P惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-(l，3-喝唑-5-基)胺作為原料制得。粘稠的黃色油。MS(ISP):287.0([M+H]+)實施例107(S)-4-{[乙基-(2-氟-苯基)-|^-甲基}-4，5-二氫-嘌唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉曱酸叔丁酯和2-氟-苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):238.1([M+HI+)。實施例108(RS)-4-[(乙基-苯基-H&)-甲基卜4-曱基-4,5-二氫-哺唑-2-基胺向在室溫下攪拌著的(RS)-4-曱?；?2，2，4-三甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯(300mg)的甲醇(3ml)溶液中加入苯胺(132mg)并將混合物在80。C下加熱3小時。然后加入NaBH4(93mg)并將混合物在60°C下攪拌16小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物通過柱色鐠純化(Si02;梯度庚烷/乙酸乙酯)得到(RS)-2，2，4-三甲基-4-苯基氨基甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯(181mg，46%)，為黃色油。MS(ISP):321.1([M+H+)。a)(RS)-2，2，4-三甲基-4-苯基絲曱基-嚅唑烷-3-曱酸叔丁酯b)(RS)-4-『(乙基-苯基-絲)-曱基卜2,2,4-三曱基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯按照與實施例l.b相類似的方法將(RS)-2，2，4-三甲基-4-苯基氨基曱基,惡唑烷-3-甲酸叔丁酯與乙醛反應(yīng)以得到(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基-2，2，4-三甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯'無色油。MS(ISP):349.5([M+H+)。cURS)-2-絲-3-(乙基-苯基-l^)-2-曱基-丙-l-醇按照與實施例l.c相類似的方法將(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基-2，2，4-三甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯與氯化氫反應(yīng)以得到(RS)-2-氨基畫3畫(乙基畫苯基-^)-2隱曱基-丙-l陽醇。無色油。MS(ISP):209.3([M+H]+)d)(RS)-4-(乙基-苯基-fe^)-曱基1-4-曱基-4,5-二氫-哺唑-2-基胺按照與實施例l.d相類似的方法將(RS)-2-^J^3-(乙基-苯基-t^)-2-甲基-丙-l-醇與溴化氰反應(yīng)以得到(RS)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基-4-曱基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺，為無色膠狀物。MS(ISP):234.0([M+H]、實施例109(S)-4-U乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-tJ^甲基H，5-二氬-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-5-三氟甲基苯胺作為原料制得。白色蠟狀固體。MS(ISP):306.1([M+H+)實施例110(S)誦4-([節(jié)基-(4-溴-苯基)-絲-甲基M，5-二氫J惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3--惡唑啉甲酸叔丁酯和4-溴苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):362.2([{81Br}M+Hl+)，360.1([{79Br}M+H+)。實施例111(8)-4-{[(2-氯-苯基)-乙基-絲I-曱基}-4，5-二氫-喝唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例l相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二曱基-3-喵唑啉甲酸叔丁酯和2-氯-苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):256.2([{37Cl}M+H+)，254.1({35Cl}M+H+)。實施例112(S)-4-[(乙基-鄰甲苯基-#^)-甲基H,5-二氫^惡唑-2-基胺,NH2N、N八該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-p惡唑啉甲酸叔丁酯和鄰-甲苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):234.3([M+H+)。實施例113(8)_4_{(2-氟-4-甲基-苯基)-甲基-Ml-甲基}-4，5-二氫-喝唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作為原料制得。白色蠟狀固體。MS(ISP):238.1([M+H+)實施例114(S)-4-U(2-氟-4-甲基-苯基)-異丙基-絲卜甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作為原料制得。淺黃色蠟狀固體。MS(ISP):266.0([M+H+)實施例115(S)-4-U千基-(2-氟-4-曱基-苯基)-l^-甲基H，5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-曱酰基-2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):314.1([M+H]+)(RS)-4-U(4-氯-苯基)-乙基-氨基l-曱基卜4-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例109相類似的方法用(RS)-4-甲?；?2，2,4-三甲基-喝唑烷-3-甲酸叔丁酯和4-氯-苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):270.3([{37Cl}M+H+)，268.2([{35Cl}M+H]+)。實施例117(S)-^p-氟斗甲基-苯基絲)-曱基H，S-二氫-喁唑-:2-基胺實施例116該標(biāo)題化合物按照與實施例20和43相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2-氟-4-甲基苯胺作為原料制得。蠟狀白色固體。MS(ISP):224.4([M+H+)實施例118(^4_{[(4-氯-芐基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-曱基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯、4-氟-3-甲氧基苯胺和4-氯苯甲醛二甲縮^t為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):366.1([{37Cl}M+H+)，364.2({35CI}M+H+)。實施例119(S)-4-[(2-氯-苯基^J。-曱基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺a)(S)-4-〖(2-氯-苯基絲V曱基l-2,2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯按照與實施例l.a相類似的方法將(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯與2-氯苯胺反應(yīng)以得到(S)-4-[(2-氯-苯基M)-甲基-2，2-二曱基-喵唑烷-3-曱酸叔丁酯。白色固體。MS(ISP):343.2([{37Cl}M+H+)，341.1([{3SCl}M+Hl+)。b)(S)-2-絲-3-(2-氯-苯基絲)-丙-l-醇OHNH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>按照與實施例l.c相類似的方法將(S)-4-[(2-氯-苯基M)-甲基I-2，2-二甲基-嘌唑烷-3-甲酸叔丁酯與氯化氫反應(yīng)以得到(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基氨基)-丙-l國醇。白色固體。MS(ISP):203.2([{37Cl}M+H+)，201.2({3SCl}M+H+)。c)(S)-4-『(異丙基-苯基-MV甲基l-4,5-二氫-P惡唑-2-基胺按照與實施例l.d相類似的方法將(S)-2-氨基-3-(2-氯-苯基^J^-丙-l-醇與溴化M應(yīng)以得到(S)-4-[(異丙基-苯基-#^)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺，為無色膠狀物。MS(ISP):228.1([{37Cl}M+H+)，226.1([{35Cl}M+H]+)。實施例120和121(8)-4-{(4-氯-苯基)-乙基-絲I-甲基}-4-甲基-4，5-二氫-喝唑-2-基胺和(R)-4-U(4-氯-苯基)-乙基-絲卜甲基卜4-甲基-4，5-二氫-喵唑-2-基胺(RS)-4-U(4-氯-苯基)-乙基-氨基]-甲基)-4-曱基-4，5-二氫-P惡唑-2-基胺(實施例116)通過手性柱色譜分離(ChiralpakAD，EtOH/庚烷=1:10)得到(8)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基-甲基}-4-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(白色固體；MS(ISP):270.3([{37Cl}M+H+)，268.2([(35cl〉M+H+))和(R)-4曙([(4-氯誦苯基)國乙基-絲]-甲基}-4-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(白色固體；MS(ISP):270.3([{37Cl}M+H+)，268.2([{35Cl}M+H]+))。實施例122(S)-4-U千基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-^-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(議)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-P惡唑啉曱酸叔丁酯和3-氟-4-三氟曱基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):368.1([M+H+)實施例123((S)-2-H^-4，5-二氫-喵唑-4-基甲基)-(2-氯-吡咬-4-基)-胺a)((8)-4-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-甲基l-2,2-二甲基-喵唑烷-3-甲酸叔丁酯向在室溫下攪拌著的(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯(500mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中在氬氣氛下加入2-氯-4-氨基吡啶(255mg)。在室溫下攪拌30分鐘后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(523mg)和乙酸(O.llml)。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌過夜，然后冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋并用10%Na2C03水溶液洗滌。將7JC相用CH2Ch反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(SK)2;梯度環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc3:2)得到(S)-4-(2-氯-吡咬-4-基#^)-甲基]-2，2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯(179mg，26%)，為無色無定形固體。MS(ISP):342.1([M+H]+)b)"S)-2-tJ^4,5-二氫-嚙唑-4-基曱基V(2-氯-吡咬-4-基)-胺按照與實施例l.c和l.d相類似的方法將(S)-4-[(2-氯-吡咬-4-基^J0-甲基卜2，2-二甲基-喝唑烷-3-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。白色固體。MS(ISP):227.3(M+H+)實施例124(S)畫4-(鄰甲苯基絲畫甲基)畫4，5-二氬醫(yī)嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例119相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嗜、唑啉甲酸叔丁酯和鄰-甲苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):206.1([M+H+)。該標(biāo)題化合物按照與實施例3相類似的方法用(S)-(-)-4-曱酰基-2，2-二甲基-3-喵唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-N-甲基苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):242.1([{37Cl}M+Hl+)，240.1({35Cl}M+H+)。實施例126(R)-4-U(4-氯-苯基)-乙基-^J^-甲基卜4，5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-氯苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):256.2([{37Cl}M+H]+)，254.1({3SCl}M+H+)。實施例125(R)-4-U(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-甲基M，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例127(S)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基絲)-曱基l-4，5-二氫-喁唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20和43相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基-苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):278.1([M+H+)實施例128(R)-4-U(4-氟-苯基)-甲基-絲-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例3相類似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-嚙唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-N-曱基苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):224.4([M+H]+)。實施例129(R)-4-U(4-氯-苯基)-異丙基-氨基I-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-喝唑啉曱酸叔丁酯和4-氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):270.2([{37Cl}M+H]+)，268.2([{35Cl}M+H+)。實施例130(S)-4-U節(jié)基-(4-三氟甲基-苯基)-t^-曱基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):350.3([M+H]+)實施例131(S)-4-U異丙基-(4-三氟甲基-苯基)-#^-曱基}-4，5-二氬-"惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):302.1([M+H+)實施例132(S)-4-[(4-三氟曱基-苯基M)-甲基-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺NH，NHN、該標(biāo)題化合物按照與實施例20和43相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯胺作為原料制得。蠟狀白色固體。MS(ISP):260.1([M+H+)實施例133(S)-4-U乙基-(4-三氟甲基-苯基)-^]-甲基卜4，5-二氫-p惡唑-2-基胺NH，N、該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基J，h二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):288.0([M+H]+)實施例134(S)-4-{甲基-(4-三氟曱基-苯基)-#^-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3--惡唑啉甲酸叔丁酯和4-三氟甲基-苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):274.0([M+H]+)實施例135((S)-2-M-4，5-二氫-哺唑-4-基甲基H6-氯-吡啶-2-基)-胺該標(biāo)題化合物按照與實施例123相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2-氨基-6-氯吡咬作為原料制得。無色粘稠油。MS(ISP):227.4([M+H+)實施例136(S)-4-U(2，4-二氟-苯基)-異丙基-絲]-甲基}-4，5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):270.4([M+H]"實施例137(S)-4-U千基-(2，4-二氟-苯基)-氨基-甲基)-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-嗜、唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):318.3([M+H+)實施例138(R)-4-{(4-氟畫3-甲氧基-苯基)國甲基-絲I-甲基}_4，5-二氫國嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲lL&苯胺作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):254.1([M+H廣)。實施例139(R)-4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-絲]-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和4-氟-3-甲氧基苯胺作為原料制得。淺黃色膠狀物。MS(ISP):268.4([M+H+)。實施例140(11)-4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-絲]-甲基H，5-二氫-嗜、唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉曱酸叔丁酯和4-氯-3-曱氧基苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):272.3([{37Cl}M+H+)，270.3([嚴(yán)C1)M+H],。實施例141(議)_4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-絲]-甲基}-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-哺唑啉曱酸叔丁酯和4-氯-3-甲氧基苯胺作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):286.1([{37CI}M+H+)，284.3([{35Cl}M+H]+)。實施例142(S)-4-U(4-氯-芐基)-(4-氯-苯基)-氨基-甲基)-4，5-二氫-喝唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯、4-氯苯胺和4-氯苯甲醛二甲縮^ft為原料制得。白色膠狀物。MS(ISP):354.1([{37Cl}M+H+)，352.2([{37Cl35Cl}M+H+)，350.2([{35Cl}M+H]+)。實施例143(S)-4-U(4-氯-芐基)-(4-氟-苯基)-氨基-甲基)-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?:2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯、4-氟苯胺和4-氯苯曱醛二甲縮^ft為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):336.2([(37C1)M+H"，334.2([{35Cl}M+H+)。實施例144(r)誦4-[(甲基-對甲苯基隱猛)誦甲基-4，5-二氫國喝唑國2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例3相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和N-甲基-對甲苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):220.1([M+H十)。實施例145(S)-4-U(2，4-二氟畫苯基)畫乙基-氨基I畫甲基M,5-二氫-P惡唑-2畫基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-嘌唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):256.1(M+H]+)實施例146(S)-4-U(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作為原料制得。蠟狀白色固體。MS(ISP):242.1([M+H+)(11)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-#^1-甲基}-4-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例147該標(biāo)題化合物按照與實施例109相類似的方法用(S)-4-甲酰基-2，2，4-三曱基-哺唑烷-3-曱酸叔丁酯、4-氯-苯胺和甲醛作為原料制得。白色固體。MS(ISP):256.1([{37Cl}M+H+)，254.1([{35Cl}M+H+)。實施例148問-4-{(4-氯-節(jié)基)-(3，4-二氯-苯基)-#^-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嗜、唑啉甲酸叔丁酯、3，4-二氯苯胺和4-氯苯甲醛二甲縮醛作為原料制得。白色固體。MS(ISP):390.0([{"CBM+Hl",388.1([{37Cl35Cl}M+H+)，386.0([{37Cl35Cl}M+H+)，384.1([{35Cl}M+H]+)。實施例149(S)-4-U(4-溴-苯基H4-氯-芐基)-M]-甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(RH+)-參甲?；?2,2-二甲基-3,惡喳啉甲酸叔丁酯、4-溴苯胺和4-氯苯甲醛二甲縮醛作為原料制得。白色固體。MS(ISP):398.0([{37Cl81Br}M+H+)，396.0([{37Cl79Br，35Cl81Br}M+HI+)，394.0([{35Cl79Cl}M+H+)。實施例150(8)-4-{[(4-氯-苯基)-甲基-絲卜甲基}-4-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例109相類似的方法用(11)-4-甲?；?2，2，4-三甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯、4-氯-苯胺和甲,為原料制得。白色固體。MS(ISP):256.1([{37Cl}M+H+)，254.1([{35Cl}M+H+)。實施例151((S)-2-絲-4，5-二氫-嗝唑-4-基甲基)-(6-氯-吡啶-2-基)-乙基-胺a)(S)-4-K6-氯-吡咬-2-基絲V甲基l-2,2-二曱基-"惡唑烷-3-曱酸叔丁酯按照與實施例123.a相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2,2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯與2-#^-6-氯吡咬作為原料制得。淺黃色固體。MS(ISP):342.3([M+H"b)("S)-4-m6國氯-吡咬-2-基V乙基-lli^甲基卜2,2陽二曱基-哺唑烷-3-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>向在室溫下攪拌著的(8)-4-[(6-氯-吡咬-2-基氨基)-曱基-2，2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯(528mg)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中在氬氣氛下加入分子篩4A(2g)和乙醛(044ml)。在室溫下攪拌30分鐘后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.02g)，然后加入乙酸(0.13ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用CH2Cl2稀釋并用飽和Na2C03水溶液洗滌。將兩相混合物過濾。將濾液的7K相用CH2Cl2反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(Si02;梯度環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc85:15)得到(S)-4-U(6-氯-吡咬-2-基)-乙基-tJ^卜曱基卜2，2-二曱基-喵唑烷-3-甲酸叔丁酯(244mg，43%),為粘稠的黃色油。MS(ISP):370.3([M+H+)c)(02-#^-4,5-二氫-嘈、唑-4-基甲基)-(6-氯-吡咬-2-基)-乙基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>按照與實施例l.c和l.d相類似的方法將(S)-4-{[(6-氯-吡咬-2-基)-乙基-氨基I-甲基}-2，2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。淺黃色粘稠油。MS(ISP):255.1([M+H]+)實施例152(S)斗[P+二氟-苯基樣)-甲基H，S-二氫-哺唑冬基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20和43相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯胺作為原料制得。蠟狀無色固體。MS(ISP):228.1([M+H]+)實施例153(S)-4-U(3，5-二氯-苯基)-異丙基-氨基卜甲基}-4，5-二氫-喵唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):302.1([M+H+)實施例154(S)-4-U節(jié)基-(3，5-二氯-苯基)-絲l-甲基M，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-p惡唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):350.1(M+H+)實施例155(S)-4-U節(jié)基-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基I-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(尺)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-P惡唑啉甲酸叔丁酯、4-氯-3-甲氧基苯胺和苯甲醛二曱縮搭作為原料制得。白色固體。MS(ISP):348.1({37Cl}M+H+)，346.0({35Cl}M+HI+)。實施例156(S)-4-U(4-氯-爺基)-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-氨基卜甲基卜4，5-二氫J惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(議)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3--惡哇啉甲酸叔丁酯、4-氯-3-甲氧基苯胺和4-氯苯甲醛二甲縮,為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):384.2([{37Cl}M+H]+)，382.3([{37Cl35Cl}M+H]+)，380.2([{35Cl}M+H+)。實施例157(R)-4-U(3，4-二氯-苯基)-曱基-^J^]-甲基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉曱酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):278.1([{37Cl}M+H+)，276.1([{37Cl35Cl}M+H+)，274.1([{35Cl}M+H+)。實施例158(R)-4-U(3，4-二氯-苯基)-乙基-絲-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氟苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):292.1([{37Cl}M+HI+)，2卯.0([{37Cl35Cl}M+H+)，288.1({35Cl}M+H+)。實施例159(R)-4-U(3，4-二氯-苯基)-異丙基-#^-甲基}-4,5-二氫-喵唑-2-基胺CI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(S)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):306.1([{37Cl}M+Hl+)，304.1({37C135C1}M+H+),302.1({35Cl}M+H+)。(S)-4-U(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基-甲基H，5-二氫-嚅唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作為原料制得。白色固體。MS(ISP):274.0([M+H+)((S)-2-M-4，5-二氫,惡唑-4-基甲基)-(6-三氟甲基-他咬-2-基)-胺該標(biāo)題4匕合物按照與實施例123相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2-H^-6-三氟甲基-吡咬作為原料制得。無色粘稠油。淺黃色粘稠油。MS(ISP):261.5(M+H+)實施例162(R)-4-[(甲基-萘-2-基-^J0-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例160實施例161該標(biāo)題化合物按照與實施例30相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-喝唑啉甲酸叔丁酯和2-#^萘作為原料制得。白色固體。MS(ISP):256.3([M+H+)。實施例163(R)-4-[(乙基-萘-2-基-絲)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2-l^萘作為原料制得。米白色固體。MS(ISP):270.4([M+H]+)。實施例164(11)-4-{[千基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-#^-甲基}-4，5-二氫-喁唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯、4-氨基-2-氟節(jié)腈和苯曱醛二甲縮醛作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):368.1([M+H]+)。實施例165(S)-4-U(3，5-二氯-苯基)-乙基-絲-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-P惡唑啉甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯胺作為原料制得。淺黃色粘稠油。MS(ISP):288.0([M+H]+)(R)-4-{[乙基-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟曱基苯胺作為原料制得。蠟狀白色固體。MS(ISP):306.0(M+H+)實施例167(R)斗U乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-絲卜甲基}-4，5-二氫-喵唑-2-基胺實施例166該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-P惡唑啉曱酸叔丁酯和3-#^-5-氟三氟曱苯作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):306.3([M+H,。實施例168(R)-4-U異丙基-(4-三氟曱基-苯基)-絲]-甲基H，5-二氬-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-哺、唑啉甲酸叔丁酯和4-#^-三氟甲苯作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):302.4([M+H,。實施例169(11)-4-{[(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-絲卜甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-喝唑啉甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-苯胺作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):274.2([f7Cl)M+H+)，272.3([rCl〉M+H]十)。實施例170(R)-4-U(4-溴-苯基)-(4-氯-芐基)-絲-甲基H，5-二氫-p惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(S)-(-)-4-曱?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉曱酸叔丁酯、4-溴苯胺和4-氯苯甲醛二甲縮醛作為原料制得。黃色膠狀物。MS(ISP):398.1([{37Cl81Br}M+H+),396.0([{37Cl79Br，35Cl81Br}M+H+)，394.0([{35Cl79Cl}M+H+)。實施例171(R)-4-U(4-氯-千基)-(3，4-二氯-苯基)-氨基卜甲基)-4，5-二氫,惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(S)-(-)-4-甲?；?2，2-二甲基-3,惡唑啉甲酸叔丁酯、3，4-二氯苯胺和4-氯苯甲醛二甲縮醛作為原料制得。白色固體。MS(ISP):390.0([{37Cl}M+H+)，388.1([{37Cl3sCl}M+Hl+)，386.0([{37Cl35Cl}M+H+)，384.0([{35Cl}M+H+)。實施例172(S)-4-U(4-溴-千基)-(4-溴-苯基)-i^-曱基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(議)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯、4-溴苯胺和4-溴苯甲醛二甲縮醛作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):442.0([{81Br}M+H+)，440.1([{81Br79Br}M+H]+)，438.0([{79Br}M+H+)。實施例173(S)-4-U(4-溴-千基)-(4-氯-苯基)-氨基-甲基M，5-二氫-^唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2,2-二曱基-3-嚅唑啉曱酸叔丁酯、4-氯苯胺和4-溴苯甲醛二甲縮醛作為原料制得。無色膠狀物。MS(ISP):398.1([{81Br37Cl}M+H+)，395.9([{79Br37Cl，81Br35Cl}M+H+)，394.0([{79Cl35Cl}M+H+)。實施例174(S)-4-([芐基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基-4-三氟甲基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):364.3([M+Hj+)(S)-4-{[乙基-(2-曱基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-曱基}-4，5-二氫-嘈唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例1相類似的方法用(R)-(+)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2-曱基-4-三氟甲基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):302.4([M+H+)實施例176(S)_4_[(2_甲基-4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基卜4，5-二氫-哺唑-2-基胺實施例175該標(biāo)題化合物按照與實施例20和43相類似的方法用(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基-4-三氟甲基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):274.4([M+H+)實施例177(S)-4-([異丙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-#^卜甲基}-4，5-二氫--惡唑-2-基胺該標(biāo)題化合物按照與實施例2相類似的方法用(R)-(+)-4-曱酰基-2，2-二曱基-3-哺唑啉甲酸叔丁酯和2-甲基-4-三氟甲基苯胺作為原料制得。粘稠的無色油。MS(ISP):316.4([M+H+)實施例178((S)-2誦絲-4,5-二氫畫嗜、唑-4-基甲基)國乙基-(6-三氟曱基陽吡咬各基)-胺a)(R)-2,2-二甲基-4-(6-三氟甲基-吡咬-3-基絲甲酰基)-嚅唑烷-3-甲酸叔丁向(4S)-3-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-l，3J惡唑烷-3-甲酸(0.49g，2mmoI)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入3-氨基-6-(三氟曱基)吡啶(0.324mg，2mmol)、二(2-氧代-3,惡唑烷基)次膦酰氯0.764g，3mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0,388g，3mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。為了后處理，加入碳酸氫鈉溶液(5ml)并將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機層千燥(MgS(X0并過濾。除去溶劑后將殘余物通過柱色語純化(Si02，庚烷/EtOAc-4:1)得到白色固體(0.36g，46%)，MS(ISP):3卯.3([M+H+)。b)(RV4-『乙基-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-氨基曱酰基l-2,2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯向攪拌著的(R)-2，2-二甲基-4-(6-三氟曱基-吡吱-3-基氨基曱酰基H惡唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.20g，0.51mmol)的二甲基亞砜(4ml)溶液中在氬氣氛下加入氫化鈉(0.028g，0.59mmol)并將混合物攪拌20分鐘。加入碘乙烷(0.05ml，0.61mmol)并將混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(20ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層干燥(MgS04)并過濾。除去溶劑后將殘余物通過柱色譜純化(Si02，庚烷/EtOAc-1:1)得到淺黃色油(0.15g，70%)，MS(ISP):418.2([M+H+)。c)(S)-2-絲-34乙基-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-狄l-丙-l-醇向攪拌著的(S)-4-(異丙基-苯基-氨基)-甲基I-2,2-二甲基-嚅唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.15g，0.36mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中在氬氣氛下加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(lM溶液，1.8ml，1.8mmol)。將混合物在60。C下攪拌2小時。冷卻至室溫后小心地加入鹽酸(4N的水溶液，2ml)并將混合物在60。C下再次攪拌2小時。冷卻后加入氫氧化鈉水溶液(1M)至堿性pH并將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層干燥(MgS04)并過濾。除去溶劑后將殘余物通過柱色i瞽純化(Si02，二氯甲烷/MeOH-9:1)得到白色固體(0.04g，42%)，MS(ISP):264.2([M+H+)。d)"8)-2-^-4，5-二氫-嗜、唑-4-基曱基)-乙基-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-胺向攪拌著的(S)-2-氨基-3-乙基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-氨基-丙-l-醇(0.04g，0.15mmol)和K2C03(0.025g，0.18mmol)的THF(2ml)混合物中在氬氣氛下加入溴化氰(0.025g，0.18mmol)的THF(1ml)溶液。將混合物攪拌l小時，然后加入乙酸乙酯和水。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有才/L液用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色^"純化(Si02，EtOAc/MeOH=9:1)得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.02g，46%)，MS(ISP):289.0([M+H+)。實施例179((S)-2-絲-4，5-二氫-嗜、唑-4-基曱基)-(6-曱緣-吡咬-3-基)-甲基-胺按照與實施例178所述的相類似的方法在步驟a)中用5-M-2-甲氧基吡咬代替3-iJ^-6-(三氟甲基)吡啶并且在步驟b)中用碘甲烷代替碘乙烷以可比收率得到該標(biāo)題化合物，MS(ISP):236.9((M+H)+')。實施例180(S)-4-U(4-氯-芐基)-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-#^-甲基H，5-二氫-喁唑-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>該標(biāo)題化合物按照與實施例20相類似的方法用(議)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-嚅唑啉甲酸叔丁酯和3-氟-4-三氟甲基苯胺作為原料并且在第二反應(yīng)步驟中使用4-氯苯甲醛二甲縮醛制得。粘稠的無色油。MS(ISP):401.2([M+H+)((S)-2-絲-4，5-二氫-喝唑-4-基甲基)-乙基-(2-三氟甲基-嘧咬-4-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>a)(S)-4-乙基絲曱基-2,2-二曱基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>向(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二曱基-3-嘌唑啉甲酸叔丁酯(2.29g，10mmol)的甲醇(IOml)溶液中加入乙基胺的甲醇溶液(2M，15ml，30mmol)和分子篩4A。在室溫下攪拌90分鐘后濾出分子篩并加入釔碳(0.3g)。將混合物在常壓和室溫下氫化過夜。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)并將殘余物通過柱色譜純化(Si02，EtOAc/MeOH=95:5)得到無色液體(2.45g，95%)，MS(ISP):259.0([M+H+)。b)(S)-4-{〖乙基-(2-三氟曱基-嗜咬-4-基)-氨基1-甲基V2,2-二甲基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯將(S)-4-乙基氨基甲基-2，2-二甲基-喝唑垸-3-甲酸叔丁酯(0.310g，1.2mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(0.183g;1.0mmol)和N，N-二異丙基乙基胺實施例181(0.34ml，2.0mmol)的異丙醇(3ml)溶液在密封容器中在微波爐中于180。C下加熱30分鐘。加入乙酸乙酯(20ml)和珪膠(lg)并將混合物蒸發(fā)。將殘余物通過快速色i普純4匕(柱IsoluteFlash-NH2(Separtis);洗脫劑EtOAc/MeOH=95:5)得到淺黃色油(0.362g，90%);MS(ISP):405.5((M+H)+.)。c)(SV2-M-3-乙基-(2-三氟曱基-嘧咬-4-基)-氨基l-丙-l-醇將(S)-4-U乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-氨基-甲基}-2，2-二曱基-哺唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.339g，0.84mmol)溶于二惡烷(6ml)，加入鹽酸水溶液(4N，6ml)并將混合物在60。C下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷，加入氨的曱醇溶液(2N，2ml)并將混合物在IsoluteFlash-NH2硅膠上蒸發(fā)。進(jìn)行色鐠處理(柱Separtis的IsoluteFlash-NH2;洗脫劑乙酸乙酯/MeOH=95:5)得到淺黃色液體(0.19g，86%);MS(ISP):265.3((M+H)+.)。d)((S)-2-M-4,5-二氫-哺唑-4-基甲基)-乙基-(2-三氟曱基-嘧咬-4-基)-胺向攪拌著的(S)-2-氨基-3-[乙基-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-氨基卜丙-l-醇(0.185g，0.7mmol)和K2C03(0.145g，1.05mmol)的THF(5ml)混合物中在氬氣氛下加入溴化氰(O.lllg，1.05mmol)的THF(1ml)溶液。將混合物攪拌2小時，然后加入甲醇(lml)。將溶液在IsoluteFlash-NH2珪膠上蒸發(fā)。進(jìn)行色鐠處理(柱Separtis的IsoluteFlash-NH2;洗脫劑乙酸乙酯/MeOH=95:5)得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(0.084g，42%);MS(ISP):2卯.0((M+H)+)。實施例182((S)-2-絲-4，5-二氫-嶠唑-4-基甲基)-乙基-(4-三氟甲基-嘧吱-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>按照與實施例181所述的相類似的方法在步驟b)中用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶以可比收率得到該標(biāo)題化合物，MS(ISP):290.0((M+H)+)。實施例183((S)國2-絲畫4，5-二氫-哺唑-4-基甲基)陽甲基-(4-三氟曱基-嘧咬曙2-基)誦胺按照與實施例181所述的相類似的方法在步驟a)中用甲基胺代替乙基胺并且在步驟b)中用2-氯-4-(三氟甲基)嘧吱代替4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶以可比收率得到該標(biāo)題化合物，MS(ISP):276.0((M+H)+')。HPLC的條件固相ZorbaxXDBC18,150x4.6mm,5洗脫劑[A50mmol曱酸銨/曱酸pH=3，[BMeCN，[C含有5%B的水梯度min[AJ0102101010檢觀'J:250薩爐溫25°C流速1.2ml/min保留時間原料6.8min，產(chǎn)物6.5min。112[B[C108010807020運4亍后平衡時間(posttime):3min權(quán)利要求1、式I化合物或其適宜藥用的酸加成鹽其中R1是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基是未取代的或被1至3個選自下列的取代基所取代環(huán)烷基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、雜芳基、哌啶-1-基或被鹵素取代的低級烷基，或是其中至少一個氫原子被氘或氚代替的芳基或雜芳基；R2是氫、低級烷基或是未取代的或被烷氧基或鹵素取代的芐基；或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成2，3-二氫吲哚-1-基或3，4-二氫-喹啉-1-基；R3是氫或低級烷基。2、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是未取代的苯基且W是低級烷基。3、權(quán)利要求2所述的式I化合物，該化合物是(R)-4-(乙基-苯基-M)-甲基l-4，5-二氫-P惡唑-2-基胺(S)-4-[(乙基-苯基-g)-甲基]-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺或(S)-4-[(甲基-苯基-^)-甲基]-4，5-二氫-喁唑-2-基胺。4、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基且R2是低級烷基。5、權(quán)利要求4所述的式I化合物，該化合物是(S)-4-([(3,4-二氯-苯基)-甲基-絲]-甲基)-4,5-二氫-"惡唑-2-基胺(8)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基I-甲基}-4,5-二氫-嗜唑-2-基胺(S)-H[(3，4-二氯-苯基)-異丙基-絲-甲基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4-U(4-溴-苯基)-甲基-氨基]-甲基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4-U(4-溴-苯基)-乙基-#^-曱基}-4，5-二氫-喝唑-2-基胺(8)-4-{(3，4-二氯-苯基)-乙基-絲]-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(S)-4-U(3-溴-苯基)-甲基-氨基-甲基)-4，5-二氫,惡唑-2-基胺(8)-4-{[(3-溴-苯基)-乙基-氨基]-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(8)-4-{[(3-氯-苯基)-乙基-氨基-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(S)-4-([(4-氯-2-氟-苯基)-乙基-氨基-甲基卜4,5-二氫-嗜唑-2-基胺(S)-4-U(4-氯-2-氟-苯基)-甲基-^&-甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4畫U乙基-(2-氟-苯基)-絲陽甲基)-4，5-二氫-嚅唑-2國基胺(S)-4-U(2-氯-苯基)-乙基-氨基I-甲基}-4，5-二氫-,唑-2-基胺(R)-4-U(4-氯-苯基)-甲基-絲-甲基M，5-二氫-喁唑-2-基胺(議)-4-{[(4-氯-苯基)-乙基-氨基l-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(R)-4-{[(4-氟-苯基)-甲基-絲]-甲基}-4，5-二氫-嗜、唑-2-基胺(R)-4-U(4-氯-苯基)-異丙基-絲-甲基卜4，5-二氫-"惡唑-2-基胺(S)-4-U(2，4-二氟-苯基)-乙基-氨基卜甲基}-4，5-二氫-"惡唑-2-基胺(S)-4-U(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基卜甲基}-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺(R)-4-U(3，4-二氯-苯基)-甲基-絲]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(11)-4-{[(3，4-二氯-苯基)-乙基-氨基I-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(R)-4-U(3，4-二氯-苯基)誦異丙基-絲曙曱基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(8)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-甲基-#^-甲基}-4，5-二氫-嗝唑-2-基胺或(8)-4-{[(3，5-二氯-苯基)-乙基-絲]-甲基}-4,5-二氫-嗜唑-2-基胺。6、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是被鹵素或CF3取代的苯基且R2是氫。7、權(quán)利要求6所述的式I化合物，該化合物是(S)斗(3-氯-苯基^J0-甲基卜4，5-二氫-嗜唑-2-基胺(S)-4-[(2-氯-苯基M)-甲基-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)"4-[(^三氟甲基國苯基M)國甲基-4，5-二氫-哺唑-2畫基胺或(S)-4-[(2，4-二氟-苯基M)-甲基-4，5-二氫-嗝唑-2-基胺。8、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是被卣素和低級烷J^代的苯基且W是氫。9、權(quán)利要求8所述的式I化合物，該化合物是(S)-4-[(2-氟-4-甲基-苯基#^)-甲基-4，5-二氫-P惡唑-2-基胺。10、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是被CF3和低級烷基取代或單獨被CF3取代的苯基且R2是低級烷基。11、權(quán)利要求10所述的式I化合物，該化合物是(S)-4-{[乙基-(4-三氟甲基-苯基)-#^]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4-{甲基-(4-三氟甲基-苯基)-M-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺或(S)-4-{[乙基-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-氨基]-曱基}-4，5-二氫-嗝唑-2-基胺。12、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是他咬-2-基且W是低級烷基。13、權(quán)利要求12所述的式I化合物，該化合物是((S)-2-tJ^4，5-二氫-哺哇-4-基甲基)-(6-氯-吡咬-2-基)-胺。14、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是同時被卣素和甲lL^取代的笨基。15、權(quán)利要求14所述的式I化合物，該化合物是(S)-4-U(4-氯-3-曱氧基-苯基)-甲基-絲l-甲基卜4，5-二氫-喵唑-2-基胺(8)-4-{(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-絲]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺(S)-4-{(4-氟-3-甲氧基-苯基)-曱基-絲-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(R)-4-{[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-甲基-絲]-甲基}-4，5-二氫-喵唑-2-基胺(R)-4-{[乙基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-絲-甲基}-4,5-二氬--惡唑-2-基胺(R)-4-U(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-#^-甲基}-4，5-二氫-"惡唑-2-基胺或(議)_4-{[(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-絲]-甲基}-4，5-二氫--惡唑-2-基胺。16、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是同時被卣素和甲氧基取代或被卣素取代的苯基且R2是千基。17、權(quán)利要求16所述的式I化合物，該化合物是(8)-4-{[千基-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-絲]-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(S)-4-([節(jié)基-(4-氟-苯基)-M]-甲基H，5-二氫-哺唑-2-基胺或(S)-4-U芐基-(4-氯-苯基)-氨基I-甲基)-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺。18、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是被低級烷基取代的苯基且W是低級烷基。19、權(quán)利要求18所述的式I化合物，其中該化合物是(S)-4-[(乙基-間甲苯基-氨基)-甲基I-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(S)-4-{乙基-(3-乙基-苯基)-#^]-甲基}-4，5-二氫-哺唑-2-基胺或(S)-4-U乙基-(4-乙基-苯基)-氨基-曱基)-4，5-二氫-哺唑-2-基胺。20、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Ri是萘基且R"是低級烷基。21、權(quán)利要求20所述的式I化合物，其中該化合物是(S)-4-[(甲基-t2-基-HJ0-甲基-4，5-二氫-喁唑-2-基胺(R)-4-[(甲基-萘-2-基-|^)-甲基卜4，5-二氫-喝唑-2-基胺或(R)-4-(乙基-萘誦2畫基-絲)畫甲基-4，5-二氫畫嚅唑畫2-基胺。22、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中RJ是被卣素和CF3取代的苯基。23、權(quán)利要求22所述的式I化合物，其中該化合物是(S)-4-{[乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-絲]-甲基}-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺(S)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基M)-甲基]-4，5-二氫-嚅唑-2-基胺或(R)-4-U乙基-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-M-甲基卜4，5-二氫-嚅唑-2-基胺。24、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是2，3-二氫茚基且W是低級烷基。25、權(quán)利要求24所述的式I化合物，其中該化合物是(S)-4-[(乙基-2，3-二氫茚-5-基-M)-甲基-4，5-二氫-P惡唑-2-基胺。26、權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中W是被雜芳基取代的苯基。27、權(quán)利要求24所述的式I化合物，其中該化合物是(S)-4-{[甲基-(3-嚅唑-5-基-苯基)-氨基1-甲基}-4，5-二氫-喝唑-2-基胺或(S)-4-{[乙基-(3,惡唑-5-基-苯基)-氨基卜甲基}-4，5-二氫-嗜唑-2-基胺。28、制備式I化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與溴化M應(yīng)以得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中的定義如權(quán)利要求l所述，或者b)將式I化合物脫保護(hù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中W是卡基或被烷氧基取代的節(jié)基得到式I-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中的定義如權(quán)利要求l所述，或者如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。29、通過權(quán)利要求28的方法或等同的方法制備的權(quán)利要求1所述的式I化合物。30、含有一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。31、用于治療抑郁、焦慮癥、XM目情感障礙、注意力缺陷多動癥、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、物質(zhì)濫用和代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病的權(quán)利要求30所述的藥物。32、用于治療抑郁、精神障礙、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)的含有一種或多種權(quán)利要求1-27所述的化合物的權(quán)利要求31所述的藥物。33、權(quán)利要求1所述的式I化合物在制備用于治療抑郁、焦慮癥、雙相情感障礙、注意力缺陷多動癥、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、物質(zhì)濫用和代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病的藥物中的應(yīng)用。34、前述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療CNS病癥的式(I)化合物或其適宜藥用的酸加成鹽，其中R¹是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基是未取代的或被1至3個選自下列的取代基所取代環(huán)烷基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、雜芳基、哌啶-1-基或被鹵素取代的低級烷基，或是其中至少一個氫原子被氘或氚代替的芳基或雜芳基；R²是氫、低級烷基或是未取代的或被烷氧基或鹵素取代的芐基；或者R¹和R²與它們所連接的N-原子一起形成2，3-二氫吲哚-1-基或3，4-二氫-喹啉-1-基；R³是氫或低級烷基。文檔編號C07D263/28GK101616902SQ200880005334公開日2009年12月30日申請日期2008年2月5日優(yōu)先權(quán)日2007年2月15日發(fā)明者G·蓋雷,H·思塔德爾,K·格勒布克斯賓登,R·諾克羅斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司