專利名稱：：(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，屬于化學(xué)合成醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：氨曲南是一種單環(huán)的e內(nèi)酰胺抗生素，化學(xué)名[2S-[2a，(Z)]]-2-[[[l-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-l-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，其結(jié)構(gòu)如式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>I氨曲南于i984年在意大利上市，是應(yīng)用于市場(chǎng)的第一個(gè)單環(huán)的e內(nèi)酰胺抗生素。氨曲南抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對(duì)銅綠假單胞菌也具有良好的抗菌作用。目前氨曲南的合成均是以氨曲南主環(huán)(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮雜環(huán)丁烷磺酸作為中間體與氨基噻唑的衍生物進(jìn)行縮合，所以該中間體的合成對(duì)成功制備氨曲南有著非常重要的影響。專利EP86556公開了兩種制備氨曲南主環(huán)(I)的方法方法一將氮雜環(huán)丁烷酮(II)疊氮取代衍生而得，但原料不易得，反應(yīng)條件苛刻，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>方法二將手性蘇氨酸保護(hù)、氨代衍生而得，雖然原料簡(jiǎn)單易得，但是反應(yīng)路線及周期均比較長(zhǎng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>綜上所述，目前市場(chǎng)上還未出現(xiàn)反應(yīng)步驟少、成本低并適合大規(guī)模生產(chǎn)的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單、成本低的(33-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的制備方法包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>a、N-RrL-蘇氨酸溶于無水極性溶劑后，通入氨氣反應(yīng)得到(2S，3R)-2-(Rr氨基)-3-羥基丁酰胺，其中I^為氨基保護(hù)基；b、步驟a產(chǎn)物溶于甲醇后加入含磺酸基的強(qiáng)酸性離子交換樹脂，通入S03氣體反應(yīng)得到(3S-反式)-3-(R1-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷；(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羥基丁酰胺與強(qiáng)酸性離子交換樹脂重量比為1:1.83.5;c、步驟b產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基后即得。其中，步驟a中氨基保護(hù)基I^為叔丁氧羰基、芐氧羰基、2-聯(lián)苯基-2-丙氧羰基、鄰苯二甲酰亞胺基、三氟乙?；?、三苯甲基、對(duì)甲苯磺酰基、甲酰基中的一種；優(yōu)選為芐氧羰基。步驟a所述無水極性溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇。步驟b反應(yīng)溫度為106(TC，優(yōu)選為3(TC，反應(yīng)時(shí)間為1224h，優(yōu)選為20h;(2S，3R)-2-(R廣氨基)-3-羥基丁酰胺與強(qiáng)酸性離子交換樹脂反應(yīng)重量比優(yōu)選為1:2。所述含磺酸基的強(qiáng)酸性離子交換樹脂優(yōu)選為Dowex-50(H+)樹脂，可由市場(chǎng)購買得到。步驟c反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為6h。進(jìn)一步的，N-R廣L-蘇氨酸可通過L-蘇氨酸用公知技術(shù)制備得到，步驟c脫去氨基保護(hù)基的方法均為公知技術(shù)。例如步驟a氨基保護(hù)劑為芐氧羰基時(shí)，步驟c脫保護(hù)方法即為相應(yīng)的鈀碳催化氫解。本發(fā)明方法的有益效果是用手性蘇氨酸為原料合成氨曲南主環(huán)具有成本低，原料易得的優(yōu)勢(shì)，但是現(xiàn)有技術(shù)的反應(yīng)步驟多，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，本發(fā)明方法在酸性陽離子樹脂作用下，可以將原來需要3步才能完成的路線一鍋合成，減少了合成步驟，提高了收率，將生產(chǎn)周期縮短了一半，后處理只需操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明方法所采用的原料N-R廣L-蘇氨酸可通過L-蘇氨酸用公知技術(shù)制備得到，其中氨基保護(hù)基Rl為叔丁氧羰基、芐氧羰基、2-聯(lián)苯基-2-丙氧羰基、鄰苯二甲酰亞胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、對(duì)甲苯磺?；?、甲酰基中的一種。不同氨基保護(hù)基相應(yīng)的脫保護(hù)方法也為公知常識(shí)。當(dāng)氨基保護(hù)基Rl為芐氧羰基時(shí)，制備(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的中間產(chǎn)物(2S，3R)-2-(芐氧羰基-氨基)-3-羥基丁酰胺和(33-反式)-3-(芐氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷為新化合物。以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不是以任何方式來限制本發(fā)明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>施例一N-芐氧羰基-L-蘇氨酸的制備O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>L-蘇氨酸60g(0.5mol)投入反應(yīng)瓶，加入12XNa0H溶液200ml，冰浴冷卻到0。C，滴加芐氧羰基氯78g(0.6mol)，滴加完畢后室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完畢后加入30XHC1，調(diào)整pH至89，用乙酸乙酯洗滌，將反應(yīng)液加入降溫至0-5。C，加入濃鹽酸進(jìn)行酸化，在pH《l下攪拌結(jié)晶，過濾，干燥得目標(biāo)產(chǎn)物97.8g。MS:m/z:263。元素分析數(shù)據(jù)C:56.98%;H:5.91%;N:5.55%;0:31.56%。實(shí)施例:(2S，3R)-2-(芐氧羰基-氨基)-3-羥基丁酰胺的制備實(shí)施例一制得的N-芐氧羰基-L-蘇氨酸76g(0.3mol)投入反應(yīng)瓶，加入200ml甲醇，緩慢通入氨氣，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，停止反應(yīng)，乙酸乙酯重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物71.3g。MS:m/z:262。元素分析數(shù)據(jù)C:57.42%;H:5.88%;N:11.22%;0:25.48%。實(shí)施例三(3S-反式)-3-(芐氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>試樣l的制備實(shí)施例二制得的(2S，3R)-2-(芐氧羰基-氨基)-3-羥基丁酰胺63g(0.25mol)投入反應(yīng)瓶，加入200ml甲醇，攪拌溶解，加入126gDowex-50(H+)樹脂，通入S03，保持溫度30。C反應(yīng)20小時(shí)，過濾，濃縮得產(chǎn)品59.6g，收率80.0%。MS:m/z:314。元素分析數(shù)據(jù)C:45.79%;H:4.55%;N:8.68%;0:30.54%;S:10.44%。實(shí)施例四(3S-反式)-3-(芐氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備試樣2的制備實(shí)施例二制得的(2S，3R)-2-(芐氧羰基-氨基)-3-羥基丁酰胺63g(0.25mol)投入反應(yīng)瓶，加入200ml甲醇，攪拌溶解，加入126gDowex-50(H+)樹脂，通入S03，保持溫度3(TC反應(yīng)10小時(shí)，過濾，濃縮得產(chǎn)品25.9g，收率34.7%。試樣37的制備方法與試樣2相同，只是反應(yīng)時(shí)間不同，產(chǎn)品收率如表l所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試樣27的質(zhì)譜和元素分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例三相同。實(shí)施例五(3S-反式)-3-(芐氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備試樣8的制備實(shí)施例二制得的(2S，3R)-2-(芐氧羰基-氨基)-3-羥基丁酰胺63g(0.25mol)投入反應(yīng)瓶，加入200ml甲醇，攪拌溶解，加入126gDowex-50(H+)樹脂，通入S03，保持溫度1(TC攪拌20小時(shí)，過濾，濃縮得產(chǎn)品15.lg，收率20.2%。試樣915的制備方法與試樣8相同，只是反應(yīng)溫度不同，產(chǎn)品收率如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試樣815的質(zhì)譜和元素分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例三相同。實(shí)施例六(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備H2N-QS03H實(shí)施例三制得的試樣l(50.0g)投入反應(yīng)瓶，加入200ml甲醇，攪拌溶解，加入6.0g5呢Pd-C，通入H2，攪拌6小時(shí)，停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮，異丙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品26.3g，收率:92.1%。MS:m/z:179。元素分析數(shù)據(jù)C:26.72%;H:4.51%;N:15.59%;0:35.51%;S:17.67%。權(quán)利要求1.(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于包括以下步驟a、N-R1-L-蘇氨酸溶于無水極性溶劑后，通入氨氣反應(yīng)得到(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羥基丁酰胺；R1為氨基保護(hù)基；b、步驟a產(chǎn)物溶于甲醇后加入含磺酸基的強(qiáng)酸性離子交換樹脂，通入SO3氣體反應(yīng)得到(3S-反式)-3-(R1-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷；(2S，3R)-2-(R1氨基)-3-羥基丁酰胺與強(qiáng)酸性離子交換樹脂重量比為11.8～3.5；c、步驟b產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基即得。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于步驟a中氨基保護(hù)基^為叔丁氧羰基、芐氧羰基、2-聯(lián)苯基-2-丙氧羰基、鄰苯二甲酰亞胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、對(duì)甲苯磺酰基或甲?；械囊环N。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于步驟a中氨基保護(hù)基^為芐氧羰基。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于步驟a所述無水極性溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于步驟a所述無水極性溶劑為甲醇。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于步驟b反應(yīng)溫度為106(TC，反應(yīng)時(shí)間為1224h;步驟c反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為6h。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于步驟1)(23，3幻-2-(Rl-氨基)-3-羥基丁酰胺與強(qiáng)酸性離子交換樹脂反應(yīng)重量比為l:2。8.根據(jù)權(quán)利要求18任一項(xiàng)所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，其特征在于所述含磺酸基的強(qiáng)酸性離子交換樹脂為Do腦-50樹脂。9.權(quán)利要求3所述(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮雜環(huán)丁烷制備方法步驟a的產(chǎn)物(2S，3R)-2-(芐氧羰基-氨基)-3-羥基丁酰胺，結(jié)構(gòu)如式I所示Ic10.權(quán)利要求3所述(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷制備方法步驟1)的產(chǎn)物(33-反式)-3-(芐氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁垸，結(jié)構(gòu)如式II所示戶N〇、S03H全文摘要本發(fā)明涉及(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷的制備方法，屬于化學(xué)合成醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明提供的制備方法反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單、成本低，具體為a.N-R<sub>1</sub>-L-蘇氨酸溶于無水極性溶劑，通氨氣反應(yīng)得到(2S，3R)-2-(R<sub>1</sub>-氨基)-3-羥基丁酰胺；R<sub>1</sub>為氨基保護(hù)基；b.步驟a產(chǎn)物溶于甲醇后加入含磺酸基的強(qiáng)酸性離子交換樹脂，通SO<sub>3</sub>氣體反應(yīng)得到(3S-反式)-3-(R<sub>1</sub>-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮雜環(huán)丁烷；(2S，3R)-2-(R<sub>1</sub>-氨基)-3-羥基丁酰胺與強(qiáng)酸性離子交換樹脂重量比為1∶1.8～3.5；c.步驟b產(chǎn)物脫去氨基保護(hù)基即得。文檔編號(hào)C07D205/00GK101362713SQ20081030453公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2008年9月17日優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日發(fā)明者彭建坤,玲王,趙新祥,宇邱申請(qǐng)人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司;山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司