專利名稱：六氫噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學，一種用于制備抗血栓藥物普拉格雷的中間體，具體的涉及5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶的制備方法。
背景技術(shù)：
血栓可使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發(fā)各種機能障礙。目前抗血栓藥物主要包括三大類抗凝血藥物、血小板抑制劑和血栓溶解劑。市場調(diào)研機構(gòu)Datamonitor公司預(yù)測，到2015年，全球新穎抗血栓藥物創(chuàng)造的市場總價值將達到100億美元左右，其中新穎口服抗凝血藥物將貢獻70%以上的份額。用于臨床的抗血栓代表藥物有氯吡格雷、阿司匹林和阿西單抗，其中2007年，氯吡格雷全球銷量已達80億美圓。普拉格雷是與氯吡格雷類似的四氫噻吩并吡啶類化合物，III期臨床結(jié)果表明其療效優(yōu)于氯吡格雷，耐受性和安全性良好，是一個有潛力成為磅炸彈級的藥物。因而，研究合成普拉格雷及其中間體非常有必要。 5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶
是制備普拉格雷的一個關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下
其中，歐洲專利EP542411和中國專利92111584公開了一種5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶的合成方法，其合成路線如下(路線I):
路線I :
其中R為Cl和Br。 該方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物V)禾P a-漠代鄰氟芐基環(huán)丙基酮(式VI化合物)為原料，在堿性條件下反應(yīng)得到5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物I)。
但上述方法收率低，只有32%，需通過柱層析純化，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)。鑒于普拉格雷的廣闊市場前景，開發(fā)出一種經(jīng)濟、適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法非常有必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述制備方法的不足之處，研究設(shè)計適于工 業(yè)化生產(chǎn)的制備5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并[3， 2-c]吡啶及其鹽的方法。 本發(fā)明提供了 一種5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2 ， 4， 5 ， 6 ， 7 ， 7a_六氫噻 吩并[3， 2-c]吡啶的制備方法，具體地說該方法是以a-鹵代鄰氟芐基環(huán)丙基酮(式II化 合物)為原料，在適當?shù)臏囟取⑷軇┖头磻?yīng)促進劑中反應(yīng)得到化合物a-羥基鄰氟芐基環(huán)丙 基酮(化合物III)，然后在適當?shù)臏囟?、溶劑和反?yīng)促進劑中與烷烴磺酰氯或芳烴磺酰氯 反應(yīng)得到磺酸酯(式IV化合物)，最后在溶劑和反應(yīng)促進劑中與2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六 氫噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物V或其鹽)進行烷基化反應(yīng)得到目標化合物I，見路線II。
路線II:
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中式II中的Rl為Cl、Br、1等鹵原子，式IV中的R2為Cl-20的烷烴基，苯基或
帶取代基的苯基，如甲基、乙基、苯基、對甲苯基等，優(yōu)選甲基、乙基、苯基和對甲苯基。 本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，將式II的鹵原子轉(zhuǎn)化成式IV的化合物后，與化合物V反應(yīng)
更容易進行，而且反應(yīng)條件溫和，收率高(70-80 %左右)，易于產(chǎn)業(yè)化。 在上述化合物III的合成中，所用溶劑為水或者有機溶劑加水，其中有機溶劑包
括甲醇、乙醇等醇類，丙酮、丁酮、戊酮等酮類，乙腈或丙腈等腈類，或四氫呋喃、DMF、匿S0
等。優(yōu)選水，醇加水，酮加水，更優(yōu)選水。 在上述化合物III的合成中，所用堿指無機堿，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， K0H等，或有機堿，如三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、卩比啶，甲 醇鈉、乙醇鈉等，優(yōu)選Na2C03， K2C03， NaOH， K0H，更優(yōu)選NaOH。 在上述化合物III的合成中，反應(yīng)的溫度優(yōu)選室溫到20(TC，更優(yōu)選50-15(TC，特 別優(yōu)選60-8(TC反應(yīng)。 在上述化合物IV的合成中，所用溶劑反應(yīng)溶劑有乙醚，THF等醚類，丙酮，丁酮， N-甲基吡咯烷酮等酮類，乙腈、丙腈、丁腈等腈類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；優(yōu)選腈類， 鹵代烴，更優(yōu)乙腈，二氯甲烷。 在上述化合物IV的合成中，所用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯有甲烷磺酰氯，乙烷磺 酰氯，苯磺酰氯，對甲苯磺酰氯等。優(yōu)選甲烷磺酰氯，乙烷磺酰氯，苯磺酰氯，更優(yōu)選甲烷磺 酰氯。
在上述化合物IV的合成中，所用堿指無機堿，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04，NaH2P04，Na2HP04，NaOH，KOH等；或有機堿，如三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、妣啶，甲 醇鈉、乙醇鈉等，優(yōu)選三乙胺、二乙胺、NaOH，更優(yōu)選三乙胺。 在上述化合物IV的合成中，反應(yīng)的溫度優(yōu)選Ot:到IO(TC，更優(yōu)選室溫到50°C。
在化合物I的合成中所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇等醇類，丙酮、丁酮、戊酮^_甲 基吡咯烷酮等酮類，乙腈或丙腈等腈類，二氯甲烷、氯仿、l，2-二氯乙烷、氯苯等鹵代烴類， 乙醚、異丙醚或四氫呋喃等醚類，DMF、匿SO等，優(yōu)選醇類、酮類、腈類、DMF，更優(yōu)選乙腈、 N-甲基吡咯烷酮、DMF。 在化合物I的合成中所述的反應(yīng)促進劑為堿性化合物，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， KOH等無機堿，或三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、叔丁醇 鉀、甲醇鈉等有機堿，優(yōu)選K2C03、 iyiP(V三乙胺。 在上述化合物I的合成中，反應(yīng)的溫度0-15(TC，優(yōu)選Ot:到IO(TC，更優(yōu)選室溫到 60°C。 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種全新的合成路線來制備普拉格雷中間體5-(a-環(huán)丙基羰 基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶，反應(yīng)條件溫和，收率高， 成本低，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價值。
熔點用b形管測，溫度計未校正。 下面的實施例闡述了本發(fā)明，所述實施例是用來說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例一、a -羥基鄰氟芐基環(huán)丙基酮(化合物III)合成 將a-氯鄰氟芐基環(huán)丙基酮(100. 0g，470mmol)，水(1500ml)禾P Na2C03(100g)加 入三口燒瓶，加熱回流反應(yīng)8h，然后冷卻，用二氯甲烷萃取三次(400ml*3)，水洗至中性，無 水MgS(^干燥，減壓濃縮至恒重得到黃色油狀物82.5g，含量86^ (GC)以上，可直接往下反 應(yīng)，經(jīng)柱層析得到分析用樣品。 MS:177(M-OH)，195(M+l)， 217(M+Na)， 411(2M+Na)， 1HNMR(CDC13) : S0.83(1H， m)，1.02(2H， m)，1.20(lH， m)，1.91(lH， m)，4. II(IH， 0H，寬)，5. 58 (1H， s) ， 7. 07-7. 35 (4H，芳氫) 實施例二、 a -羥基鄰氟芐基環(huán)丙基酮，甲磺酸酯的合成 將化合物III (20. 0g， 103mmo1) ，二氯甲烷(200ml)，甲烷磺酰氯(8. 5ml， llOmmol) 加入三口燒瓶，然后冰水冷卻下滴加三乙胺(20ml)，保持溫度5-l(TC反應(yīng)2h，然后加入 200ml水，水相用二氯甲烷萃取兩次(300mW2)，依次用飽和NaHC03和水洗至中性，無水 MgS04干燥，減壓濃縮至恒重得到黃色油狀物，加入石油醚冷卻析出白色結(jié)晶26. 6g，收率 95%， mp :48-50。C。 MS :273(M+l)， 295(M+Na)， 567(2M+Na) 1HNMR(CDC13) : S 0. 93(1H， m) ， 1. 05(2H， m) ， 1. 19(1H， m) ， 1. 99(1H， m) ， 3. 10(3H， CH3， s) ， 6. 38 (1H， s) ， 7. 13-7. 46 (4H，芳氫) 實施例三、a -羥基鄰氟芐基環(huán)丙基酮，對甲苯磺酸酯的制備將化合物ni(10g，52mmol)，二氯甲烷(80ml)，對甲苯磺酰氯(11g，58mmo1)加入250ml三口燒瓶，然后冰水冷卻下滴加三乙胺()，保持溫度15-2(TC反應(yīng)3h，然后加入 50ml水，用二氯甲烷萃取兩次(50mW2)，依次用飽和NaHC03和水洗至中性，無水MgS04干 燥，減壓濃縮至恒重得到黃色油狀物，加入石油醚冷卻析出白色結(jié)晶14. 3g，收率80X， mp : 78-79 °C。 MS :349(M+l)， 371(M+Na)， 719(2M+Na) 1匪R(CDC13) : S0.87(1H， m)，0.90_l. 11(3H， m) ， 1. 19(1H， m) ， 2. 17(1H， m)， 3. 38 (3H， CH3， s) ， 6. 17 (1H， s) ， 6. 95-7. 72 (8H，芳氫) 實施例四、5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)_2_氧_2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氫噻吩并[3， 2-c]吡啶的制備 將2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氫噻吩并[3， 2_c]妣啶鹽酸鹽(6. Og， 31mmol)， DMF(60ml)， a _羥基鄰氟節(jié)基環(huán)丙基酮甲磺酸酯(8. Og， 29mmol)加入三口燒瓶，然后加三 乙胺(9ml)，保持溫度50-60。C反應(yīng)5h，然后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)， 有機相依次用5%鹽酸溶液、飽和NaHC03溶液和水洗至中性，無水MgS04干燥，減壓濃縮至 恒重得到黃色油狀物，用異丙醚結(jié)晶得到淺黃色結(jié)晶8.2g，收率79X。 mp :122_124°C。
MS :332 (M+l) ， 354 (M+Na)， 實施例五、5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)_2_氧_2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氫噻吩并[3， 2-c]吡啶的制備 將2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氫噻吩并[3， 2_c]妣啶鹽酸鹽(6. Og， 31mmol)， DMF(60ml)， a _羥基鄰氟節(jié)基環(huán)丙基酮甲磺酸酯(8. Og， 29mmol)加入三口燒瓶，然后 加K2C03 (10ml)，保持溫度60°C左右反應(yīng)10h，然后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次 (100ml*3)，有機相依次用5%鹽酸溶液、飽和NaHC03溶液和水洗至中性，無水MgS04干燥， 減壓濃縮至恒重得到黃色油狀物，用異丙醚結(jié)晶得到淺黃色結(jié)晶7.5g，收率72X。 mp : 121-123°C。 實施例六、5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)_2_氧_2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氫噻吩并[3， 2-c]吡啶的制備 將2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶鹽酸鹽(2. Og， lOmmol)，乙腈 (40ml)， a-羥基鄰氟芐基環(huán)丙基酮對甲苯磺酸酯(3.2g，9mmo1)加入三口燒瓶，然后加三 乙胺(3ml)，保持溫度60-70。C反應(yīng)8h，然后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)， 有機相依次用5%鹽酸溶液、飽和NaHC03溶液和水洗至中性，無水MgS04干燥，減壓濃縮至 恒重得到黃色油狀物，用異丙醚結(jié)晶得到淺黃色結(jié)晶2. 42g，收率70%， mp :123_125°C。
8
權(quán)利要求
一種5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物I)的制備方法，其特征在于以式IV的化合物為原料，在有機溶劑和適當?shù)姆磻?yīng)促進劑下，其中R2代表烷烴基和芳基，與化合物V或其鹽反應(yīng)，F(xiàn)2008102033019C0000011.tif,F2008102033019C0000012.tif,F2008102033019C0000013.tif
2. —種如權(quán)利要求1所述的5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，其特征在于，R2代表C1-C20的烷烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基等；或者芳基，如苯基，對甲苯基等。
3. —種如權(quán)利要求l所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，其特征在于，反應(yīng)所用溶劑包括甲醇、乙醇等醇類，丙酮、丁酮、戊酮、^甲基吡咯烷酮等酮類，乙腈、丙腈等腈類，二氯甲烷、氯仿、l，2-二氯乙烷或氯苯等鹵代烴類，乙醚、異丙醚或四氫呋喃等醚類，DMF、匿S0等。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，其特征在于，適當?shù)姆磻?yīng)促進劑如NaHC03， Na2C03，K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， KOH等無機堿，或三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，甲醇鈉，乙醇鈉等有機堿。
5. —種式IV的化合物及其制備方法，其特征在于，以化合物III為原料，在溶劑<formula>formula see original document page 2</formula>的反應(yīng)促進劑下，其中R2代表烷烴基和芳基，與化合物V或其鹽反應(yīng)，和反應(yīng)促進劑下，與烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反應(yīng)得到。
6. —種如權(quán)利要求5所述化合物IV的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑有乙醚，THF等醚類，丙酮，丁酮，N-甲基吡咯烷酮等酮類，乙腈、丙腈、丁腈等腈類，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類。
7. —種如權(quán)利要求5所述化合物IV的制備方法，其特征在于，反應(yīng)促進劑指無機堿，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， K0H等，或有機堿，如三乙胺，二乙胺，吡啶，甲醇鈉，乙醇鈉等。
8. —種如權(quán)利要求5所述化合物IV的制備方法，其特征在于，所用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯有甲烷磺酰氯，乙烷磺酰氯，苯磺酰氯，對甲苯磺酰氯等。
9. 一種化合物III及其制備方法，其特征在于，以式II化合物為原料，在含水溶劑和堿性條件下，加熱反應(yīng)得到，其中Rl為Cl， Br或I。
10. —種如權(quán)利要求9所述的化合物III的制備方法，其特征在于，堿性條件指無機堿，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， K0H等，或有機堿，如三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、妣啶，甲醇鈉、乙醇鈉等。
11. 一種如權(quán)利要求9所述的化合物III的制備方法，其特征在于，所用的溶劑為水或有機溶劑加水，有機溶劑包括甲醇、乙醇等醇類，丙酮、丁酮、戊酮等酮類，乙腈或丙腈等腈類，或四氫呋喃、DMF、 DMS0等。
12. —種如權(quán)利要求5所述的式IV的化合物，其可作為制備5- ( a -環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶及普拉格雷有用的中間體。其中R2定義如上。
13. —種如權(quán)利要求9所述的式III的化合物，其可作為制備5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶及普拉格雷有用的中間體。<formula>formula see original document page 4</formula>
14. 一種如權(quán)利要求5，9，12和13所述，其特征在于所述化合物可作為制備5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶及普拉格雷有用的中間體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新的制備5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的方法，該方法以式II化合物為原料經(jīng)取代反應(yīng)得到化合物III，再與烷基或芳基磺酸酯反應(yīng)得到式IV化合物，接著與化合物V或其鹽進行烷基化反應(yīng)，制得化合物I。本發(fā)明制備方法條件溫和，原料易得，收率高，成本低，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C309/00GK101735240SQ20081020330
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月25日
發(fā)明者劉曉宇, 年靜, 張小龍, 焦慧榮, 王新光, 羅軍芝, 郤文斌, 鐘相根 申請人:上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司