專利名稱：一鍋法制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻唑衍生物醫(yī)藥中間體的制備方法，更具體地說，是一種一鍋法 制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法。
背景技術(shù)：
2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-羧酸乙酯是治療痛風(fēng)和尿酸過高癥藥物 TEI-6720的重要中間體?，F(xiàn)有的合成方法主要分為兩步，第一步是對羥基硫代苯 甲酰胺的制備，第二步是噻唑環(huán)的形成。兩步反應(yīng)中，第二步反應(yīng)方法比較統(tǒng)一， 產(chǎn)率穩(wěn)定，普遍采用2-氯乙酰乙酸乙酯與對羥基硫代苯甲酰胺成環(huán)制備2-(4-羥基 苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯。第一步產(chǎn)物的合成方法多樣，目前的研究主 要集中于第一步反應(yīng)。文獻報道的合成方法主要有l(wèi).利用對羥基苯甲腈與硫化 鈉在水溶液中， 一定壓力下通硫化氫氣體反應(yīng)制備(US2005027128) 。 2.利用對 羥基苯甲腈與辛硫磷在乙酸乙酯中通氯化氫氣體反應(yīng)或在鹽酸溶液中反應(yīng)制備 (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 53(4), 410-418; 2005) 。 3.利用對羥基苯甲 腈與硫氫化鈉在蒸餾水中在一定壓力下通硫化氫氣體制備(US20050075503)。 4.利用對羥基苯甲腈與硫代乙酰胺在6 7N的HC1-DMF溶液中反應(yīng)制備 (Heterocycles, Vo1.47， 857-862, 1998)。5.利用對羥基苯甲腈與硫代乙酰胺在吡啶及 三乙胺的混合液中通硫化氫氣體反應(yīng)制備(J. Am. Chem. Soc.;1972; 94(9); 3153-3159)。以上幾種方法主要存在以下缺點l.需要制備硫化氫或氯化氫氣體， 并需在一定的壓力下反應(yīng)，對設(shè)備要求高，操作中較難控制。2.使用到致癌或毒 性較大物質(zhì)硫代乙酰胺、吡啶、辛硫磷等。3.產(chǎn)率較低或純化較為復(fù)雜。也有 文獻報道使用一鍋法合并以上兩步以簡化操作(US20050075503),但此法中仍 然需要通硫化氫氣體加壓反應(yīng)，依然存在較大不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了改進現(xiàn)有技術(shù)操作復(fù)雜、產(chǎn)率低、所用原料毒性和污染
較大的不足而提供一種簡便、高效、條件溫和、低成本一鍋法制備2-(4-羥基苯
基)-4—甲基-l，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為 一鍋法制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙
酯的方法，其具體步驟為
A. 成硫代酰胺的反應(yīng)對羥基苯甲腈(I )、硫化物或硫氫化物以及可溶于水 的金屬氯化物加入有機溶劑中，在一定溫度下反應(yīng)生成對羥基硫代苯甲酰胺
(II);
B. 成環(huán)反應(yīng)在上述的對羥基硫代苯甲酰胺反應(yīng)體系中加入回流溶劑，滴加2-鹵代乙酰乙酸乙酯，升溫回流反應(yīng)一段時間后終止反應(yīng)；反應(yīng)液酸化，后處理得
到目的產(chǎn)物2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯(III)<formula>formula see original document page 4</formula>上述的可溶于水的金屬氯化物為三氯化鐵、氯化鎂、氯化鋅或氯化銅，優(yōu)選 催化能力較強，價格適中的三氯化鐵或氯化鎂；所述的硫化物或硫氫化物為硫化 鈉、硫化銨、硫氫化鈉、或硫氫化鉀，優(yōu)選易得、廉價的硫化鈉或硫氫化鈉；其 中所述的有機溶劑為WiV-二甲基甲酰胺、甲酰胺、iV，,二甲基苯甲酰胺、吡啶、 乙酸乙酯、甲苯、氯仿或四氯化碳，優(yōu)選價格適中、較為常用的AUV-二甲基甲 酰胺或吡啶；成環(huán)反應(yīng)中使用的回流溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四 氫呋喃、甲苯、氯仿或四氯化碳，優(yōu)選毒性較小，價格便宜的乙醇或乙酸乙酯； 其中所述的2-鹵代乙酰乙酸乙酯為2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯。后 處理過程中酸化時使用的酸液為1 4mol/L的鹽酸、硝酸或硫酸。反應(yīng)中所用對 羥基苯甲腈(I )、硫化物或硫氫化物、有機溶劑、金屬氯化物、2-鹵代乙酰乙 酸乙酯和回流溶劑的摩爾比為1:1~4:5~20:0.1~2:1~3:7~40，優(yōu)選 1:1~2:8~15:0.5~1:1.5~2.5:10~25。成硫代酰胺的反應(yīng)溫度控制在10 50。C之間， 優(yōu)選20 40。C。反應(yīng)時間控制在0.5 5h之間，優(yōu)選1 2h。成環(huán)反應(yīng)中的回流溫 度控制在60 10(TC之間，優(yōu)選70-85。C 。反應(yīng)時間控制在2~10h之間，優(yōu)選3~5h。 酸化處理后的PH值為5~7。
有益效果
原料廉價易得，反應(yīng)條件簡單，操作簡便，毒性和污染小，后處理簡單，收 率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為實施例1所制備的2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯的核磁
共振譜圖。
具體實施例方式
下述實施方式更好的說明本發(fā)明的內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實例。 實施例1:
將對羥基苯甲腈(12g， lOOmmol)、硫化鈉(7.8g， lOOmmol)、六水合三氯 化鐵(13.5g， 50mmo1) iV,iV-二甲基甲酰胺(100mL)置于帶溫度計、冷凝回流、 攪拌裝置的反應(yīng)釜中，攪拌使固體溶解，在25'C下攪拌反應(yīng)2小時。量取乙酸 乙酯(150mL)、 2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g， lOOmmol)加入反應(yīng)液中，升高溫 度至82"C，回流反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后，滴加lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至 6，過濾除去沉淀，濾液在攪拌下倒入5倍于反應(yīng)液體積的水中，有大量白色絮 狀物析出，過濾得到固體后再用大量水洗2次，干燥后即可得到純度較高目的產(chǎn) 物2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻哇-5-乙酸乙酯19.7g，收率75%。所制得的2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯核磁共振譜圖如圖1所示。 [bp:90-92。C; HPLC純度98.5%， FAB-MS m/z: 263.1[M+l]+]
實施例2:
將對羥基苯甲腈(12g， lOOmmol)、硫氫化鈉(5.6g， lOOmmol)、六水合三 氯化鐵(13.5g， 50mmo1)吡啶UOOmL)置于帶溫度計、冷凝回流、攪拌裝置 的反應(yīng)釜中，攪拌使固體溶解，在3(TC下攪拌反應(yīng)4小時。量取氯仿(150mL)、 2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g， lOOmmol)加入反應(yīng)液中，升高溫度至65°C，回流 反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后滴加3mol/L硝酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至6.5，過濾除去沉淀， 濾液在攪拌下倒入5倍于反應(yīng)液體積的水中，有大量白色絮狀物析出，過濾得到 固體后再用大量水洗3次，千燥后即可得到純度較高目的產(chǎn)物2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-乙酸乙酯21.0g，收率80%。[bp:88-91。C; HPLC純度98.7%; FAB陽MSm/z: 263.1[M+l]+]
實施例3:
將對羥基苯甲腈(12g， lOOmmol)、硫化鈉(7.8g， lOOmmol)、 二水氯化銅 (12.7g， 75mmo1)甲苯(100mL)置于帶溫度計、冷凝回流、攪拌裝置的反應(yīng) 釜中，攪拌使固體溶解，在35。C下攪拌反應(yīng)2小時。量取乙醇(200mL)、 2-氯 乙酰乙酸乙酯(16.4g， lOOmmol)加入反應(yīng)液中，升高溫度至80。C，回流反應(yīng)6 小時。反應(yīng)結(jié)束后，滴加2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至7,過濾除去沉淀，濾液 在攪拌下倒入5倍于反應(yīng)液體積的水中，有大量白色絮狀物析出，過濾得到固體 后再用大量水洗3次，干燥后即可得到純度較高目的產(chǎn)物2-(4-羥基苯基)-4-甲基 -l,3-噻唑-5-乙酸乙酯22.2g，收率85%。 [bp:87誦89。C; HPLC純度98.0%; FAB-MS m/z: 263.1[M+l]+]
實施例4:
將對羥基苯甲腈(12g， lOOmmol)、硫氫化鈉(5.6g， lOOmmol)、六水氯化 鎂(10.1g， 50mmo1) AUV-二甲基甲酰胺(lOOmL)置于帶溫度計、冷凝回流、 攪拌裝置的反應(yīng)釜中，攪拌使固體溶解，在40。C下攪拌反應(yīng)2小時。量取乙醇 (120mL)、 2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g， lOOmmol)加入反應(yīng)液中，升高溫度至 80°C，回流反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后，滴加2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至5，過 濾除去沉淀，濾液在攪拌下倒入5倍于反應(yīng)液體積的水中，有大量白色絮狀物析 出，過濾得到固體后再用大量水洗3次，干燥后即可得到純度較高目的產(chǎn)物2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-乙酸乙酯(2L3g，收率81%) [bp:89-91。C; HPLC純度:99.3%， FAB-MS m/z: 263.1[M+l]+]
實施例5:
將對羥基苯甲腈U2g， lOO謹(jǐn)ol)、硫化鉀(6.3g， lOOmmol)、六水氯化鎂 (15.2g， 75mmo1) AUV-二甲基甲酰胺(lOOmL)置于帶溫度計、冷凝回流、攪 拌裝置的反應(yīng)釜中，攪拌使固體溶解，在3(TC下攪拌反應(yīng)2小時。量取甲醇 (200mL)、 2-溴乙酰乙酸乙酯(20.9g， lOOmmol)加入反應(yīng)液中，升高溫度至 70。C ，回流反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，滴加4mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至6，過 濾除去沉淀，濾液在攪拌下倒入5倍于反應(yīng)液體積的水中，有大量白色絮狀物析 出，過濾得到固體后再用大量水洗3次，干燥后即可得到純度較高目的產(chǎn)物2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-乙酸乙酯(19.5g，收率74%)[bp:卯-92。C; HPLC純度99.0%; FAB-MS m/z: 263.1 [M+l]+]
實施例6:
將對羥基苯甲腈(12g， lOO腿ol)、硫化銨(10.2g， 150醒o1)、六水三氯 化鐵(13.5g， 50mmo1) iV,iV-二甲基甲酰胺(100mL)置于帶溫度計、冷凝回流、 攪拌裝置的反應(yīng)釜中，攪拌使固體溶解，在15'C下攪拌反應(yīng)5小時。量取異丙 醇(250mL)、 2-氯乙酰乙酸乙酯(24.6g， 15Ommo1)加入反應(yīng)液中，升高溫度 至90°C，回流反應(yīng)4小時。反應(yīng)結(jié)束后，滴加2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至5.5， 過濾除去沉淀，濾液在攪拌下倒入5倍于反應(yīng)液體積的水中，有大量白色絮狀物 析出，過濾得到固體后再用大量水洗3次，干燥后即可得到純度較高目的產(chǎn)物 2-(4-羥基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-乙酸乙酯(20.5g，收率78%)。 [bp:88-90。C; HPLC純度97.0%; FAB-MSm/z: 263.1[M+l]+]
權(quán)利要求
1、一鍋法制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，其具體步驟為A. 成硫代酰胺的反應(yīng)將對羥基苯甲腈、硫化物或硫氫化物以及可溶于水的金屬氯化物溶于有機溶劑中，控制溫度，反應(yīng)生成對羥基硫代苯甲酰胺；B. 成環(huán)反應(yīng)在上述反應(yīng)生成的對羥基硫代苯甲酰胺反應(yīng)體系中加入回流溶劑，滴加2-鹵代乙酰乙酸乙酯，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液酸化，后處理得到目的產(chǎn)物2-(4-羥基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的可溶于水的金屬氯化物為三氯 化鐵、氯化鎂、氯化鋅或氯化銅；其中所述的硫化物或硫氫化物為硫化鈉、硫氫 化鈉、硫化銨或硫氫化鉀；其中所述的有機溶劑為A/;7V-二甲基甲酰胺、甲酰胺、 WiV-二甲基苯甲酰胺、吡啶、乙酸乙酯、甲苯、氯仿或四氯化碳；成環(huán)反應(yīng)中使用 的回流溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、氯仿或四氯化 碳；其中所述的2-鹵代乙酰乙酸乙酯為2-氯乙酰乙酸乙酯或2-溴乙酰乙酸乙酯； 后處理過程中酸化時使用的酸液為l-4mol/L的鹽酸、硝酸或硫酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的可溶于水的金屬氯化物為三氯 化鐵或氯化鎂；所述的硫化物或硫氫化物為硫氫化鈉或硫化鈉；所述的有機溶劑 為iV,iV-二甲基甲酰胺或吡啶；回流溶劑為乙醇或乙酸乙酯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的對羥基苯甲腈、硫化物或硫氫 化物、有機溶劑、金屬氯化物、2-鹵代乙酰乙酸乙酯和回流溶劑的摩爾比為1: 1 4:5 20:0.1 2:1 3:7-40，
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的對羥基苯甲腈、硫化物或硫氫 化物、有機溶劑、金屬氯化物、2-鹵代乙酰乙酸乙酯和回流溶劑的摩爾比為 1:1~2:8~15:0.5~1:1.5~2.5:10 25。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的成硫代酰胺的反應(yīng)溫度控制在 10 50。C之間，反應(yīng)時間控制在0.5-5h之間；成環(huán)反應(yīng)中的回流溫度控制在 60 100。C之間，反應(yīng)時間控制在2~10h之間；酸化處理后的PH值為5~7。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的成硫代酰胺的反應(yīng)溫度控制在 20~40°C，反應(yīng)時間控制在l 2h;成環(huán)反應(yīng)中的回流溫度控制在70 85。C，反應(yīng)時間控制在3 5h。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種一鍋法制備2-(4-羥基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的方法，其具體步驟為將對羥基苯甲腈、硫化物或硫氫化物以及可溶于水的金屬氯化物溶于有機溶劑中，控制溫度，反應(yīng)生成對羥基硫代苯甲酰胺；再在上述反應(yīng)生成的對羥基硫代苯甲酰胺反應(yīng)體系中加入回流溶劑，滴加2-鹵代乙酰乙酸乙酯，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液酸化，后處理得到目的產(chǎn)物2-(4-羥基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。本發(fā)明所需原料廉價易得，反應(yīng)條件簡單，操作簡便，毒性和污染小，后處理簡單，收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/56GK101391988SQ20081019488
公開日2009年3月25日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者劉華權(quán), 唐春雷, 李新華, 歐陽平凱, 王德才, 珊 米 申請人:南京工業(yè)大學(xué)