專(zhuān)利名稱(chēng)：一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種齊多夫定酯，尤其是涉及一種新型前體藥物高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合 成方法。
背景技術(shù)：
齊多夫定作為抗癌藥物于1964年首次合成，1984年被發(fā)現(xiàn)對(duì)人獲得性免疫缺陷病毒HIV 有抑制作用，1987年第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為抗艾滋病毒藥物上市，至今仍是艾滋病治 療的重要藥物。國(guó)內(nèi)外研究表明，將齊多夫定5'位羥基進(jìn)行酯化制成前藥將能改善藥物在體 內(nèi)的吸收、分布和代謝，提高藥物的抗病毒活性，同時(shí)降低藥物的毒副作用，但目前國(guó)內(nèi)外 均未有廠家生產(chǎn)。目前，已經(jīng)報(bào)道的齊多夫定5'位羥基的酯化主要有兩種方法，均為AgrawalK. C. ( / Ctem. 1990, 33， 1505-1510)報(bào)道。第一種方法是直接縮合法，即齊多夫定和羧酸直接在脫水 劑二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)及催化劑N，N—二甲基一4一氨基吡啶(DMAP)的作用下直 接縮合得到齊多夫定酯，其縮合路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中R代表不同的垸基，該方法對(duì)于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的羧酸產(chǎn)率適中，但隨著羧酸結(jié)構(gòu)的復(fù)雜，空 間阻礙的加大，反應(yīng)收率急劇下降；同時(shí)，該反應(yīng)中未反應(yīng)的原料及二環(huán)己基碳化二亞胺反 應(yīng)得到的二環(huán)己基脲都使得產(chǎn)物的分離純化復(fù)雜繁瑣。第二種方法是將羧酸與氯化亞砜或草酰氯作用先轉(zhuǎn)化為酰氯，再與齊多夫定反應(yīng)制備齊 多夫定酯，其縮合路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中R代表不同的烷基，該方法中酰氯的制備要用到過(guò)量的氯化亞砜或草酰氯，環(huán)境污染較 大，得到的酰氯不穩(wěn)定，易水解。酯化反應(yīng)在苯中進(jìn)行，環(huán)境污染大；N，N—二甲基一4一氨 基吡啶既是催化劑，又是縛酸劑，使用量較大(將近1.5當(dāng)量)。另外，對(duì)于一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的 羧酸，收率也不理想。綜合文獻(xiàn)方法，雖然路線簡(jiǎn)單，但存在以下不足:1. 從環(huán)境友好性看，所用試劑氯化亞砜、草酰氯以及所用溶劑苯都是低沸點(diǎn)的液體，并 且具有腐蝕性和毒性，苯還會(huì)致癌，因此造成嚴(yán)重的環(huán)境負(fù)擔(dān)。2. 從成本和工藝角度看，當(dāng)大量制備時(shí)，特別是對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的羧酸，氯化亞砜、草酰 氯的用量必須加大，N，N—二甲基一4一氨基吡啶的用量也較大，增加了合成成本，同時(shí)加大 了對(duì)環(huán)境的污染。另外，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的羧酸，較低的收率將使分離、提純變得困難，必須 用柱層析方法，增加了工藝成本。因此，總的來(lái)說(shuō)，上述兩種方法都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種產(chǎn)率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成 方法。本發(fā)明的具體合成路線如下<formula>formula see original document page 5</formula>其中R及R'都表示烷基。在下面的敘述及隨后的實(shí)施例中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式 中的編號(hào)用阿拉伯?dāng)?shù)字表示。本發(fā)明的具體步驟如下1)將高級(jí)脂肪酸和N,N—二甲基一4一氨基吡啶溶于有機(jī)溶劑中，再加入氯甲酸酯和一 種堿，反應(yīng)得到混酐；2)將齊多夫定、N， N—二甲基一4一氨基吡啶和一種堿加入溶劑中，再加入混酐反應(yīng)， 得到產(chǎn)物高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯。在步驟l)中，有機(jī)溶劑最好選自二氯甲烷，1，2—二氯乙垸，四氫呋喃，乙醚，乙二醇 二甲醚，二乙二醇二甲醚，乙酸乙酯，丙酮等中的至少一種；氯甲酸酯最好選自氯甲酸C1 C4的醇酯；堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，最好選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶等中的至少一種。按物質(zhì)的摩爾比，高級(jí)脂肪酸氯甲酸酯N,N—二甲基一4一氨基吡 啶堿=1: (1 10) : (0.1 0.5) : (1 5)，有機(jī)溶劑的量以高級(jí)脂肪酸的濃度=0.1 2mol/L 來(lái)計(jì)算。所述的反應(yīng)時(shí)間最好為0.5 12h，反應(yīng)的溫度最好為0 10(TC。在步驟2)中，所述的堿是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，最好選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫 氧化鉀，三乙胺，吡啶等中的至少一種；所述的有機(jī)溶劑最好選自二氯甲垸，1,2—二氯乙垸， 四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，乙酸乙酯，丙酮等中的至少一種；按物 質(zhì)的摩爾比，齊多夫定混酐N,N—二甲基一4一氨基吡啶堿=1 : (1 10) : (0.1 0.5): (1 5)，有機(jī)溶劑的量以齊多夫定的濃度- 0.1 2mol/L來(lái)計(jì)算；反應(yīng)的溫度最好為0 IOO'C，反應(yīng)的時(shí)間最好為0.5 12h。如果在步驟2結(jié)束后所得的產(chǎn)物高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯中加入一種有機(jī)溶劑，過(guò)濾除去 不溶物，濾液通過(guò)減壓蒸餾回收溶劑，再用一種混合有機(jī)溶劑重結(jié)晶，即可得到高級(jí)脂肪酸 齊多夫定酯晶體。所述的有機(jī)溶劑最好選自二氯甲烷，1,2—二氯乙烷，C2 C8的醚類(lèi)或乙 酸乙酯等；所述的用于重結(jié)晶的混合有機(jī)溶劑最好選自二氯甲垸，1, 2—二氯乙烷，C2 C8 的醚類(lèi)，C3 C8的酮類(lèi)，C1 C5的醇類(lèi)或乙酸乙酯與石油醚二元混合溶劑等，按體積比， 乙酸乙酯與石油醚二元混合溶劑中的乙酸乙酯與石油醚的配比最好為1 : (0.1 10)。本發(fā)明由于采用氯甲酸酯活化高級(jí)脂肪酸，因此避免使用氯化亞砜或草酰氯，降低了實(shí) 驗(yàn)操作的難度，同時(shí)也提高了?；噭┑姆€(wěn)定性。由于采用普通有機(jī)溶劑，因此降低了對(duì)環(huán) 境的污染。由于N， N—二甲基一4一氨基吡啶只使用催化量，而且采用普通無(wú)機(jī)、有機(jī)堿做 縛酸劑，因此降低了試劑的成本。由于反應(yīng)采用"一瓶"方式，因此合成的?；噭┎挥锰?理，簡(jiǎn)化了工藝?？傊?，本發(fā)明的反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，條件溫和，產(chǎn)率高，幾乎沒(méi)有什么副產(chǎn)物, 最后通過(guò)重結(jié)晶得到產(chǎn)物，具有很好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
下面以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。 實(shí)施例1步驟l制備肉豆蔻酸混酐l將肉豆蔻酸(4.1 g, 18mmol)和N, N—二甲基一4一氨基吡啶(440 mg, 3.6 mmol)溶解 在二氯甲垸(36 mL)中，加入三乙胺G.7mL，27mmo1)，室溫下滴加氯甲酸乙酯U.8mL， 19rnrno1)。混合溶液在4(TC反應(yīng)12h，冷卻至室溫直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟2合成肉豆蔻酸齊多夫定酯將三乙胺G.7mL，27mmo1)加入步驟1所得的反應(yīng)液中，再將齊多夫定(4.8 g, 18mrno1) 和N，N—二甲基一4一氨基吡啶(440 mg, 3.6mmo1)溶解在二氯甲垸(9 mL)中通過(guò)滴液漏 斗加入反應(yīng)液中?；旌先芤涸?(TC反應(yīng)10h，冷卻至室溫。步驟3肉豆蔻酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(10mL)洗滌濾餅兩 次，合并濾液，減壓蒸餾回收二氯甲垸至溶液過(guò)飽和，加入乙醇(lOmL)， 5。C下重結(jié)晶得白 色針狀晶體8.0 g，產(chǎn)率93.1%。 m.p. 54.5 56.2 °C; [a]D25= 31.5 (c 0.95， CHC13); IR (film) v/wax: 3179， 3046, 2924, 2851， 2107， 1740, 1697 cm" ; MS (ESI, m/z): 478.3 (M+H+, 50)， 499.9 (M+Na+, 87), 516.1 (M+K+， 100);^HNMR (CDC13, 400MHz) & 0.79 (t, /= 6.7Hz, 3H)， 1.12~1.28 (m, 20H)， 1.56 (m, 2H), 1.84 (s， 3H), 2.25 ~ 2.45 (m, 4H), 3.98 ~ 4.16 (m, 2H), 4.23 (dd, 1H, /= 3.7, 12.2Hz)， 4.31 (dd, 1H, /= 4.5, 12.2Hz)， 6.08 (t, /= 6.3Hz， 1H), 7.21 (s， IH)， 10.36 (s, 1H, NH) ppm; 13C-NMR (CDC13 ， 100MHz) 3 : 12.2， 13.7, 22.3， 24.4， 28.7, 28.86， 28.94, 29.05， 29.19, 29.23， 29.26， 31.5, 33.7， 37.0， 60.3, 62.9， 81.4, 85.0, 110.7, 135.1, 150.2, 163.9, 172.7ppm.實(shí)施例2步驟l制備棕櫚酸混酐l將棕櫚酸(9.2g,36mmo1)和N, N—二甲基一4一氨基吡啶(1.32g, 10.8 mmol)溶解在四 氫呋喃(120 mL)中，加入三乙胺(7.4mL, 54mmol)，室溫下滴加氯甲酸乙酯(7.2mL, 72rnrno1)。 混合溶液在68'C反應(yīng)10h，冷卻至室溫直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟2合成棕櫚酸齊多夫定酯將三乙胺(7.4mL,54mmo1)加入步驟1所得的反應(yīng)液中，再將齊多夫定(9.6g, 36mmol) 和N,N—二甲基一4一氨基吡啶(1.32g, 10.8mmo1)溶解在四氫呋喃(18 mL)中通過(guò)滴液漏 斗加入反應(yīng)液中?；旌先芤涸?8T:反應(yīng)7h，冷卻至室溫。步驟3棕櫚酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(20mL)洗滌濾餅兩 次，合并濾液，減壓蒸餾回收溶劑至過(guò)飽和，加入乙醇(20 mL)， 5'C下重結(jié)晶得白色晶體 15.8 g，產(chǎn)率86.8%。 m.p. 61.9 63.9 °C; [a]D25= 34.1 (c 1.03, CHC13); IR (film) v"加匠3183， 3042,2918, 2851， 2108， 1740, 1697 cm" ; MS (ESI, m/z): 506.6(M+H+， 22)， 528.5(M+Na十，100), 544.0(M+K+, 55); NMR (CDC13 ， 400MHz) 5: 0.86 (t， 3H, /= 6.8Hz), 1.15~1.35 (m, 24H), 1.65 (m， 2H), 1.94 (s, 3H), 2.29 ~ 2.53 (m， 4H), 4.07 ~ 4.22 (m， 2H), 4.31 (dd， 1H, /= 3.8, 12.2Hz), 4.38 (dd, 1H， /= 4.5, 12.2Hz), 6.14 (t， 1H， V:6.3Hz), 7.24(s, IH)， 9.18(s, 1H, NH) ppm; 13C-NMR (CDC13, 100MHz) 3: 12.7， 14.1, 22.7, 24.9, 29.14， 29.24, 29.35, 29.44， 29.59， 29.65, 29.68, 31.9, 34.1， 37.7， 60.7, 63.2， 81.8, 85.5,111.3,135.2, 150.1， 163.6, 173.2 ppm. 實(shí)施例3步驟l制備硬脂酸混酐l將硬脂酸(5.1 g, 18rnrno1)和N,N—二甲基—4—氨基吡啶(O.llg， 9mmo1)溶解在1， 2 二氯乙烷(18 mL)中，加入吡啶(3.6 mL， 45mmol)，室溫下滴加氯甲酸乙酯(8.5 mL， 90mmol)。 混合溶液在84""C反應(yīng)8h，冷卻至室溫直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟2合成硬脂酸齊多夫定酯將吡啶G.6mL,45mmo1)加入步驟1所得的反應(yīng)液中，再將齊多夫定(4.8 g, 18mmol) 和N，N—二甲基一4一氨基吡啶(0.11g,9mmo1)溶解在1， 2二氯乙垸(18mL)中通過(guò)滴液 漏斗加入反應(yīng)液中?；旌先芤涸?4'C反應(yīng)5h，冷卻至室溫。步驟3硬脂酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅兩 次，合并濾液，減壓蒸餾回收溶劑至過(guò)飽和，加入乙醇(50 mL)， 5t:下重結(jié)晶得白色晶體 9.12 g，產(chǎn)率95.0%。 m.p. 69.4 71.0 °C; [a]D25= 31.0 (c 1.04， CHC13); IR (film) vmax: 3182, 3042， 2918, 2850, 2108， 1742, 1697 cm-1; MS (ESI, m/z): 534.4(M+H+， 36); 556.4(M+Na+， 100); 572.6(M+K+, 48); 'H NMR (CDC13, 400MHz) 3: 0.82 (t， 3H,戶7.0Hz)， 1.15~1.30 (m， 30H)， 1.57 (m， 4H), 1.87 (s, 3H), 2.21~ 2.46 (m, 4H), 3.99 ~ 4.15 (m， 2H), 4.23 (dd， 1H， /= 3.8, 12.2Hz)， 4.31 (dd, 1H， ■/= 4.4, 12.2Hz)， 6.10 (t， 1H, V=5.8Hz)， 7.35 (s， 1H), 8.52 (s， 1H， NH) ppm; 13C-NMR (CDC13,100MHz) 5: 12.6， 14.1， 22.7， 24.8, 29.13， 29.23， 29.35, 29.44， 29.58, 29.64, 29.65， 29.68, 31.9, 34.1, 37.6， 60.7, 63.2, 81.8, 85.5, 111.3, 135.2, 150.3， 163.9， 173.2 ppm.實(shí)施例4步驟l制備花生酸混酐l將花生酸(5.6g, 18mmol)和N, N—二甲基一4一氨基吡啶(4.39g, 36mmol)溶解在乙二 醇二甲醚(30 mL)中，室溫下滴加氯甲酸乙酯(5.1mL,54mmo1)。混合溶液在87。C反應(yīng)7h， 冷卻至室溫直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟2合成花生酸齊多夫定酯將N, N—二甲基一4一氨基吡啶(4.39g, 36mmo1)加入步驟1所得的反應(yīng)液中，再將齊 多夫定(4.8g, 18mmo1)溶解在乙二醇二甲醚G0mL)中通過(guò)滴液漏斗加入反應(yīng)液中。混合 溶液在87。C反應(yīng)5h，冷卻至室溫。步驟3花生酸齊多夫定酯的純化將步驟2所得的反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土濾去不溶的固體，以二氯甲烷(40mL)洗滌濾餅兩 次，合并濾液，減壓蒸餾回收溶劑至過(guò)飽和，加入乙醇(40 mL)， 5'C下重結(jié)晶得白色晶體 8.9 g，產(chǎn)率88.0%。 m.p. 75.8 77.2 °C; [a]D25= 28.8 (c 1.07, CHC13); IR (film) v附似3183, 3046, 2918, 2850, 2108, 1740, 1701 cm" ; MS (ESI， m/z): 562.1(M+H+, 37); 584.2(M+Na+, 100); 600.2(M+K+, 43); & NMR (CDC13, 400MHz) 5: 0.87 (t, 3H, /=7.0叫1.18~1.33 (m， 33H), 1.65 (m， 2H), 1.95 (s， 3H)， 2.29~ 2.52 (m， 4H)， 4.05 ~4.22 (m, 2H), 4.30 (dd， 1H， /= 3.8, 12.2Hz)， 4.38 (dd, 1H， /= 4.4, 12.2Hz), 6.15 (t， 1H, 3^6.3Hz)， 7.25 (s, 1H), 9.25 (s, 1H, NH) ppm; 13C- NMR (CDC13,100MHz) 5: 12.6， 14.1， 22.7， 24.8, 29.1， 29.21， 29.33, 29.42, 29.56, 29.62, 29.66, 31.9, 34.1, 37.6, 60.6, 63.1， 81.8, 85.4, 111.3, 135.1, 150.1, 163.6, 173.1 ppm.雖然高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的種類(lèi)很多，但合成的方法都是相同的，本發(fā)明僅舉4個(gè)實(shí) 施例以此說(shuō)明。
權(quán)利要求
1. 一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于其具體合成路線如下id="icf0001" file="S2008100709192C00011.gif" wi="133" he="79" top= "58" left = "42" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R及R’都表示烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于具體步驟如下1) 將高級(jí)脂肪酸和N，N—二甲基一4一氨基吡啶溶于有機(jī)溶劑中，再加入氯甲酸酯和一 種堿，反應(yīng)得到混酐；2) 將齊多夫定、N, N—二甲基一4一氨基吡啶和一種堿加入有機(jī)溶劑中，再加入混酐反 應(yīng)，得到產(chǎn)物高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯。
3. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于在步驟l) 中，有機(jī)溶劑選自二氯甲垸，1,2—二氯乙烷，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二 甲醚，乙酸乙酯，丙酮中的至少一種；有機(jī)溶劑的量以高級(jí)脂肪酸的濃度0.1 2mol/L計(jì)算。
4. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于在步驟l) 中，氯甲酸酯選自氯甲酸C1 C4的醇酯。
5. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于所述的堿為 無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，吡啶中的至少一種。
6. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于在步驟l) 中，按物質(zhì)的摩爾比，高級(jí)脂肪酸氯甲酸酯N, N—二甲基一4一氨基吡啶堿-l: (l 10) : (0.1 0.5) : (1 5)，所述的反應(yīng)時(shí)間為0.5 12h，反應(yīng)的溫度為0 100°C。
7. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于在步驟2) 中，有機(jī)溶劑選自二氯甲垸，1,2—二氯乙垸，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二乙二醇二 甲醚，乙酸乙酯，丙酮中的至少一種；有機(jī)溶劑的量以齊多夫定的濃度二0.1 2mol/L計(jì)算。
8. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于在步驟2) 中，按物質(zhì)的摩爾比，齊多夫定混酐N,N—二甲基一4一氨基吡啶堿=1 : (1 10): (0.1 0.5) : (1 5)。
9. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于在步驟2) 中，反應(yīng)的溫度為0 100°C，反應(yīng)的時(shí)間為0.5 12h。
10. 如權(quán)利要求2所述的一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，其特征在于在步驟2) 中，在步驟2結(jié)束后所得的產(chǎn)物高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯中加入一種有機(jī)溶劑，過(guò)濾除去不溶 物，濾液通過(guò)減壓蒸餾回收溶劑，再用一種混合有機(jī)溶劑重結(jié)晶，即可得到高級(jí)脂肪酸齊多 夫定酯晶體。所述的有機(jī)溶劑最好選自二氯甲烷，1,2—二氯乙烷，C2 C8的醚類(lèi)或乙酸乙 酯等；所述的用于重結(jié)晶的混合有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，1，2—二氯乙烷，C2 C8的醚類(lèi)， C3 C8的酮類(lèi)，C1 C5的醇類(lèi)或乙酸乙酯與石油醚二元混合溶劑。
全文摘要
一種高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法，涉及一種齊多夫定酯，尤其是涉及一種新型前體藥物高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法。提供一種產(chǎn)率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯的合成方法。將高級(jí)脂肪酸和N，N-二甲基-4-氨基吡啶溶于有機(jī)溶劑中，再加入氯甲酸酯和一種堿，反應(yīng)得到混酐；將齊多夫定、N，N-二甲基-4-氨基吡啶和一種堿加入溶劑中，再加入混酐反應(yīng)，得到產(chǎn)物高級(jí)脂肪酸齊多夫定酯。
文檔編號(hào)C07H19/00GK101260135SQ200810070919
公開(kāi)日2008年9月10日 申請(qǐng)日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者朱文芳, 王利娟, 王秀敏, 嘯 鄭 申請(qǐng)人:廈門(mén)大學(xué)