專利名稱：一種乙基甲基胺甲酰氯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種乙基曱基胺曱酰氯的制備方法。
(二)
背景技術(shù)：
乙基曱基胺甲酰氯為無色透明液體，溶于乙醚、二氯曱烷等多種有機(jī) 溶劑。可以用作合成酒石酸卡巴拉汀，而酒石酸卡巴拉汀是一種用于緩解
AD病情發(fā)展的有效藥物，其作用機(jī)理是抑制人腦中的乙酰膽堿酯酶，提 高中樞神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的含量，適用于輕度至中度患者的治療，可有效 改善患者記憶，副作用較少。
乙基曱基胺曱酰氯，化學(xué)名N-乙基曱基胺曱酰氯，結(jié)構(gòu)式如下
其作為酒石酸卡巴拉汀的一個(gè)重要中間體，具有很廣闊的前景，目前 文獻(xiàn)才艮道一^:采用苯甲醛通過烯胺化、曱基化、水解3步制得曱乙胺，然 后與光氣或三光氣反應(yīng)而得到，亦可由苯磺酰氯經(jīng)胺化、烷化、水解3 步得到曱乙胺，再與光氣或三光氣反應(yīng)得到。以上合成曱乙胺合成路線都 存在著過長的問題，其中曱基化中用到了劇毒品硫酸二曱酯。而且關(guān)于目 標(biāo)產(chǎn)物的合成，專利US 4131674所描述的是利用曱乙胺和光氣或三光氣 在曱基環(huán)己烷和曱苯做溶劑下進(jìn)行，三乙胺作縛酸劑。
發(fā)明內(nèi)容
一種乙基曱基胺曱酰氯的新的合成路線，以N-曱基乙酰胺或N-乙基
4曱酰胺經(jīng)還原劑和路易斯酸還原得到曱乙胺，然后與三光氣反應(yīng)得到乙基
曱基胺曱酰氯
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種乙基曱基胺曱酰氯的制備方法，所述方法包括 (1)以N-曱基乙酰胺或N-乙基曱酰胺為原料，在有機(jī)溶劑1中，與 還原劑和路易斯酸于有機(jī)溶劑1的回流溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到曱乙胺；所述有機(jī)溶劑1為 下列之一①曱苯、②苯和四氫呋喃的混合溶液、③曱苯和四 氫呋喃的混合溶液；所述還原劑為下列之一①KBHt、 NaBH4、 LiAlH4、④Pd/C、⑤45。/。BF3/乙醚溶液(溶質(zhì)為BF3、溶劑乙 醚，BF3質(zhì)量濃度為45%);所述的路易斯酸為下列之一①氯 化鋅、②三氯化鐵、③三氯化鋁；所述N-甲基乙酰胺、還原劑、 路易斯酸物質(zhì)的量之比為1: 1.01~2.0: 1.01-1.8; (2)步驟(1)得到曱乙胺與三光氣或光氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束分離純 化得到所述乙基曱基胺曱酰氯。 通常本發(fā)明所述的步驟(2)為將步驟(1)得到曱乙胺與三光 氣在有機(jī)溶劑2中，于有機(jī)溶劑2的回流溫度下進(jìn)行酰氯化反應(yīng)2 24 小時(shí)(較佳反應(yīng)時(shí)間為2~12小時(shí)，更佳的反應(yīng)時(shí)間是2 6小時(shí))，反 應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到所述乙基曱基胺曱酰氯；所述有溶劑 2為下列之一苯、曱苯、或二氯曱烷；所述曱乙胺、三光氣物質(zhì)的 量之比為1: 0.1-1.2 (優(yōu)選為1: 0.1 0.8,更優(yōu)選為1: 0.3 0.6 )。 本發(fā)明涉及反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
H人N'
還原反應(yīng)
\ 酰氯化反應(yīng)
O
H N Cl
還原反應(yīng)
\ A 酰氯化反應(yīng) N \
O
H N Cl
優(yōu)選的，所述步驟(l)中，分離純化方法如下反應(yīng)結(jié)束后，常壓 蒸出部分(約1/2)有機(jī)溶劑1，用鹽酸調(diào)pt^2 3,升溫至11(TC除去剩 余的有機(jī)溶劑1,冷卻至50。C用氫氧化鈉(或氫氧化鉀)調(diào)pH=14，升 溫，收集50 8(TC的液體，即為曱乙胺。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中，分離純化方法如下反應(yīng)結(jié)束后，常壓 蒸餾去除有機(jī)溶劑2,內(nèi)溫升至80°C后，改為減壓蒸餾，收集內(nèi)溫90~105 。C 時(shí)的沸液，得到所述乙基曱基胺曱酰氯。
所述還原劑優(yōu)選為KBH4 、 NaBH4或BF3/乙醚溶液，更優(yōu)選為KBH4 或NaBH4。
所述的路易斯酸為下列之一①氯化鋅、②三氯化鐵、③三氯化鋁， 優(yōu)選為氯化鋅。
所述有機(jī)溶劑1優(yōu)選為甲苯或者曱苯和四氫呋喃體積比1: 1的混合 溶液，更優(yōu)選為曱苯和四氫吹喃體積比1: 1的混合-容液。
所述有機(jī)溶劑2優(yōu)選為苯或者二氯曱烷，更優(yōu)選為二氯曱烷。 優(yōu)選的，所述方法如下 (1)在潔凈干燥容器中投入四氫呋喃和曱苯體積比1: 1的混合溶液， 水水冷卻至0。C,分批投入氯化鋅，滴加N-曱基乙酰胺或N-乙基曱 酰胺，再投入KBH4， (TC冰浴下攪拌30min,招t去水浴，室溫?cái)嚢枳匀簧郎豯小時(shí)，加熱至40。C保溫1.5小時(shí)，升溫至回流進(jìn)行還原 反應(yīng)3小時(shí)，還原反應(yīng)結(jié)束后，常壓蒸出約1/2體積的溶劑，用鹽 酸調(diào)pH=2~3，升溫至ll(TC去除剩余的溶劑，冷卻至50。C用氫氧 化鈉或氫氧化鉀調(diào)pH=14，升溫，收集50 8(TC的液體，即為曱乙 胺；
所述N-曱基乙酰胺、KBH4、氯化鋅、四氫呋喃和曱苯的用量之比 為lmol: 1.3mol: 1.4mol: 146ml: 146ml;
(2)在潔凈干燥容器中投入三光氣和二氯曱烷，室溫下攪拌至溶清，冷
卻至5。C,滴加曱乙胺和二氯甲烷的混合液，滴加完畢，0 10。C保
溫1小時(shí)，升溫至回流，并回流保溫3 4小時(shí)，常壓下蒸去二氯曱
烷，內(nèi)溫升高至8(TC時(shí)，改為減壓蒸餾，收集內(nèi)溫90 105。C的沸
液，得到所述乙基曱基曱酰氯；所述甲乙胺、三光氣、二氯甲烷用
量之比為lmol: 0.34mol: 275ml。 本發(fā)明不需要使用劇毒原料，只需兩步就可以得到乙基曱基胺曱酰
氯，減少了反應(yīng)步驟；而且在合成曱乙胺時(shí)會生成曱乙胺鹽酸鹽，經(jīng)堿調(diào) 節(jié)后可以繼續(xù)套用，合成后續(xù)產(chǎn)物，起到了循環(huán)利用的作用；同時(shí)在由曱 乙胺合成目標(biāo)產(chǎn)物時(shí)，不用加縛酸劑，節(jié)省了原輔料。整條路線具有反應(yīng) 容易進(jìn)行，路線短，節(jié)省原輔料，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，利于工業(yè)化生產(chǎn)。 具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 并不僅限于此實(shí)施例1:
(1) 曱乙胺的制備
在潔凈干燥的1000ml四口燒瓶中投入120ml四氫吹喃、120ml曱苯， 水水冷卻至0。C,分批緩慢投入156g氯化鋅，放熱劇烈，投料畢，再在 此溫度下滴加N-曱基乙酰胺60g,約30分鐘滴完，再投入57.6g硼氫化 鉀，投好后再0。C附近攪拌30分鐘，然后撤去水浴，室溫?cái)嚢枳匀簧郎豯 小時(shí)，再加熱至40。C保溫1.5小時(shí)，保溫畢，再緩慢升溫至回流保溫3 小時(shí)(保溫過程中采用逐步升溫的方法，讓其自身放熱再升溫，可有效的 防止沖料發(fā)生，保證操作的安全)，保溫畢，常壓蒸出溶劑約120ml，蒸 畢，用鹽酸調(diào)節(jié)pH=2~3,調(diào)好后，再次升溫蒸除剩余的有機(jī)溶劑，蒸 至110。C即可，冷卻至50。C開始用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH^4，調(diào)好后，再 次升溫，收集50 ~ 80。C液體，即為曱乙胺，可得到甲乙胺40g,收率82.5%。
(2) 乙基曱基胺曱酰氯的制備
潔凈干燥的250ml四口燒瓶中，才殳入三光氣51.3g、 二氯曱烷100ml, 室溫下攪拌溶解20分鐘，溶清后，冷卻至5。C,開始滴加曱乙胺30g和 40ml 二氯曱烷組成的混合液，控制內(nèi)溫0 ~ l(TC,約1 ~ 2小時(shí)滴完，滴 加畢，再在0 10。C保溫1小時(shí)，保溫畢，緩慢升溫至回流，并回流保溫 3~4小時(shí)，保溫結(jié)束，開始常壓蒸去二氯曱烷，蒸至內(nèi)溫80。C (此時(shí)已 有曱乙胺鹽酸鹽析出)，改為減壓蒸餾，蒸去前沸，收集內(nèi)溫90 105。C 的正沸料液(此時(shí)真空度0.098Mpa),得到乙基曱基胺曱酰氯40g (收率 64.7% )。
實(shí)施例2:
(1)曱乙胺的制備在潔凈干燥的1000ml四口燒瓶中投入120ml四氬呋喃、120ml 苯，冰水冷卻至0。C,分批緩慢投入156g氯化鋅，放熱劇烈，投料 畢，再在此溫度下滴加N-曱基乙酰胺60 g,約30分鐘滴完，再投 入80g硼氫化鉀，投好后再0。C附近攪拌30分鐘，然后撤去水浴， 室溫?cái)嚢枳匀簧郎豯小時(shí)，再加熱至40。C保溫1.5小時(shí)，保溫畢， 再緩慢升溫至回流保溫3小時(shí)。保溫畢，常壓蒸出溶劑約120ml, 蒸畢，用鹽酸調(diào)節(jié)pH二2 3，調(diào)好后，再次升溫蒸除剩余的有機(jī)溶 劑，蒸至110。C即可，冷卻至50。C開始用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH^4, 調(diào)好后，再次升溫，收集50 80。C液體，即為曱乙胺，可得到曱乙 胺39g (收率80.4% )。 (2)乙基曱基胺曱酰氯的制備
潔凈干燥的250ml四口燒瓶中，投入三光氣90.6g、甲苯100ml, 室溫下攪拌溶解20分鐘，溶清后，冷卻至5°C,開始滴加曱乙胺 30g和40ml 二氯曱烷組成的混合液，控制內(nèi)溫0 ~ 10°C ,約1 ~ 2 小時(shí)滴完，滴加畢，再在0~ 10。C保溫1小時(shí)，保溫畢，緩慢升溫 至回流，并回流保溫3~4小時(shí)，保溫結(jié)束，開始常壓蒸去二氯曱 烷，蒸至內(nèi)溫80。C (此時(shí)已有曱乙胺鹽酸鹽析出)，改為減壓蒸鎦， 蒸去前沸，收集內(nèi)溫90 105。C的正沸料液(此時(shí)真空度0.098Mpa)， 得到乙基曱基胺曱酰氯38g (收率61.50%)。
實(shí)施例3:
(1)曱乙胺的制備
在潔凈干燥的1000ml四口燒瓶中投入240ml曱苯，冰水冷卻 至0。C,分批緩慢投入156g氯化鋅，放熱劇烈，沖更料畢，再在此溫
9度下滴加N-乙基曱酰胺60 g,約30分鐘滴完，再投入46.8g硼氫 化鈉，投好后再0。C附近攪拌30分鐘，然后撤去冰浴，室溫?cái)嚢枳?然升溫1小時(shí)，再加熱至40。C保溫1.5小時(shí)，保溫畢，再緩慢升溫 至回流保溫3小時(shí)。保溫畢，常壓蒸出溶劑約120ml,蒸畢，用鹽 酸調(diào)節(jié)pH=2~3,調(diào)好后，再次升溫蒸除剩余的有機(jī)溶劑，蒸至 110。C即可，冷卻至50。C開始用氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH^4，調(diào)好后， 再次升溫，收集50 80。C液體，即為曱乙胺，可得到甲乙胺38g(收 率78.4% )。 (2)乙基曱基胺曱酰氯的制備
潔凈干燥的250ml四口燒瓶中，投入三光氣70.2g、苯100ml， 室溫下攪拌溶解20分鐘，溶清后，冷卻至5°C,開始滴加曱乙胺 30g和40ml苯組成的混合液，控制內(nèi)溫0 ~ 10°C ,約1 ~ 2小時(shí)滴 完，滴加畢，再在0~ 10。C保溫1小時(shí)，保溫畢，緩慢升溫至回流， 并回流保溫3 4小時(shí)，保溫結(jié)束，開始常壓蒸去苯，蒸至內(nèi)溫80。C (此時(shí)已有曱乙胺鹽酸鹽析出)，改為減壓蒸餾，蒸去前沸，收集 內(nèi)溫90~ 105。C的正沸料液(此時(shí)真空度0.098Mpa),得到乙基甲 基胺曱酰氯36g (收率58.3%)。
10
權(quán)利要求
1.一種乙基甲基胺甲酰氯的制備方法，所述方法包括(1)以N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺為原料，在有機(jī)溶劑1中，與還原劑和路易斯酸于有機(jī)溶劑1的回流溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到甲乙胺；所述有機(jī)溶劑1為下列之一①甲苯、②苯和四氫呋喃的混合溶液、③甲苯和四氫呋喃的混合溶液；所述還原劑為下列之一①KBH4、②NaBH4、③LiAlH4、④Pd/C、⑤45％BF3/乙醚溶液；所述的路易斯酸為下列之一①氯化鋅、②三氯化鐵、③三氯化鋁；所述N-甲基乙酰胺、還原劑、路易斯酸物質(zhì)的量之比為1∶1.01～2.0∶1.01～1.8；(2)步驟(1)得到甲乙胺與三光氣或光氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束分離純化得到所述乙基甲基胺甲酰氯。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(l)中，分離純化方 法如下反應(yīng)結(jié)束后，蒸出部分有機(jī)溶劑1,用鹽酸調(diào)pH二2 3,升溫 至ll(TC除去剩余的有機(jī)溶劑1,冷卻至50。C調(diào)PH=14,升溫，收集 50 80。C的液體，即為曱乙胺。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述還原劑為KBH4或NaBH4。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述路易斯酸為氯化鋅。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑1為甲苯或者曱 苯和四氫吹喃體積比1: 1的混合溶液。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(2)為將步驟(l) 得到曱乙胺與三光氣在有機(jī)溶劑2中，于有機(jī)溶劑2的回流溫度下進(jìn) 行酰氯化反應(yīng)2~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到所述乙基曱基胺曱酰氯；所述有溶劑2為下列之一苯、曱苯、或二氯曱烷； 所述甲乙胺、三光氣物質(zhì)的量之比為1: 0.1 1.2。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，分離純化方 法如下反應(yīng)結(jié)束后，常壓蒸餾去除有機(jī)溶劑2,內(nèi)溫升至80。C后， 改為減壓蒸餾，收集內(nèi)溫90 105。C時(shí)的沸液，得到所述乙基曱基胺曱 酰氯。
8. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑2為苯或者二氯 曱烷。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下(1) 在潔凈干燥容器中投入四氫呋喃和曱苯體積比1: 1的混合溶 液，冰水冷卻至0。C，分批投入氯化鋅，滴加N-曱基乙酰胺或 N-乙基曱酰胺，再投入KBH4， (TC冰浴下攪拌30min,撤去冰 浴，室溫?cái)嚢枳匀簧郎豯小時(shí)，加熱至40。C保溫1.5小時(shí)，升 溫至回流進(jìn)行還原反應(yīng)3小時(shí)，還原反應(yīng)結(jié)束后，常壓蒸出約 1/2體積的溶劑，用鹽酸調(diào)pH-2 3,升溫至ll(TC去除剩余的 溶劑，冷卻至5CTC用氫氧化鈉或氫氧化鉀調(diào)pH=14,升溫，收 集50~80。C的液體，即為曱乙胺；所述N-甲基乙酰胺或N-乙基曱酰胺、KBH4、氯化鋅、四氳呔 喃和曱苯的用量之比為lmol: 1.3mol: 1.4mol: 146ml: 146ml;(2) 在潔凈干燥容器中投入三光氣和二氯曱烷，室溫下攪拌至溶清， 冷卻至5。C,滴加曱乙胺和二氯曱烷的混合液，滴加完畢，0 10 。C保溫1小時(shí)，升溫至回流，并回流保溫3 4小時(shí)，常壓下蒸 去二氯曱烷，內(nèi)溫升高至8(TC時(shí)，改為減壓蒸餾，收集內(nèi)溫 90 105。C的沸液，得到所述乙基甲基曱酰氯；所述曱乙胺、三 光氣、二氯曱烷用量之比為lmol: 0.34mol: 275ml。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種乙基甲基胺甲酰氯的制備方法，所述方法包括先以N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺為原料，在有機(jī)溶劑1中，與還原劑和路易斯酸于有機(jī)溶劑1的回流溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)得到甲乙胺，甲乙胺與三光氣或光氣反應(yīng)得到所述乙基甲基胺甲酰氯；所述有機(jī)溶劑1為甲苯、苯和四氫呋喃的混合溶液或者甲苯和四氫呋喃的混合溶液；所述還原劑為KBH₄、NaBH₄、LiAlH₄、Pd/C或45％BF3/乙醚溶液；所述的路易斯酸為下列之一氯化鋅、三氯化鐵或三氯化鋁；所述N-甲基乙酰胺或N-乙基甲酰胺、還原劑、路易斯酸物質(zhì)的量之比為1∶1.01～2.0∶1.01～1.8。整條路線反應(yīng)容易進(jìn)行，路線短，節(jié)省原輔料，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C271/04GK101643439SQ20081006342
公開日2010年2月10日 申請日期2008年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月7日
發(fā)明者葉美其, 徐建康, 趙宗敏, 郭永兵 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司