專利名稱：對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生產(chǎn)新工藝的制作方法
對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯生產(chǎn)新工藝
(-財(cái)支術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)工藝，具體是核苷類抗愛(ài) 滋病毒藥物關(guān)鍵中間體對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯生產(chǎn)新工藝。
仁)
背景技術(shù)：
新型核苷類抗愛(ài)滋病毒、乙肝病毒的藥物泰諾福韋是 由美國(guó)Gilead Science公司開(kāi)發(fā)并經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，我國(guó)于2000年12月 批準(zhǔn)該藥在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該藥已于2006年底面世。
泰諾福韋合成過(guò)程中的關(guān)鍵中間體一對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙 酯，目前主要采用亞磷酸二乙酯、曱苯以及曱醛在一定的溫度下反應(yīng)制 備羥曱基膦酸二乙酯，再在反應(yīng)釜中加入氫氧化鈉作為催化劑與對(duì)曱苯 磺酰氯反應(yīng)制備而成。此工藝主要存在下述不足(l)使用曱醛溶液，反 應(yīng)不夠充分，收率較低，且污染較大；(2)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，由于使用的溶劑 曱苯等沒(méi)有回收，導(dǎo)致成本增加，對(duì)環(huán)境污染增大；(3)產(chǎn)品純度#交低。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種生產(chǎn)對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦 酸二乙酯的新工藝，該工藝反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品收率高，對(duì)環(huán)境污染 小，所生產(chǎn)出的產(chǎn)品純度較高。
本發(fā)明包括下述步驟
(1) 羥甲基膦酸二乙酯的合成
取亞磷酸二乙酯7-10重量份、多聚甲醛l-3重量份、水3-5重量份 置于反應(yīng)釜內(nèi)，在50-6(TC下攪拌反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢降至室溫， 再向其中加入15-20重量份氯仿萃取，分出水層后，蒸餾回收氯仿，蒸 餾剩余物即為羥甲基膦酸二乙酯。
(2) 對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
取水5-12重量份，對(duì)曱苯磺酰氯15-20重量份，由步驟a合成出的 羥曱基膦酸二乙酯7-IO重量份，縛酸劑5-10重量份，在45-55。C下反應(yīng) 8-10小時(shí)，降至室溫，加入30-35重量份曱苯萃取，分出水層，曱苯層過(guò)濾后蒸餾回收甲苯，蒸鎦剩余物即為對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯。
上述工藝步驟(2)中所用的縛酸劑是氨水或碳酸鈉中的 一種。
本發(fā)明的反應(yīng)式是
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本工藝與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下特點(diǎn)
(1) 采用亞磷酸二乙酯、多聚甲醛為起始原料，合成羥曱基膦酸二 乙酯，原料相對(duì)易得，成本也較低；
(2) 在對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯的合成中，利用氨水或硫酸鈉 等縛酸劑做催化劑，減弱了物料對(duì)設(shè)備的腐蝕，有效的延長(zhǎng)了設(shè)備的 使用壽命；同時(shí)，反應(yīng)時(shí)間從15小時(shí)縮短至10小時(shí)，產(chǎn)品的摩爾收率 由65°/4是高至80°/。；
(3) 合成過(guò)程中的有機(jī)溶劑及水均回收套用，提高了溶劑的使用
率，減少了對(duì)環(huán)境的污染，節(jié)約了成本；
(4) 甲苯層過(guò)濾采用高精密的過(guò)濾器，有效地過(guò)濾了雜質(zhì)，保^l了 該產(chǎn)品的質(zhì)量。
卿


圖l是本發(fā)明的工藝流程示意圖。 (E)
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l: (l)羥曱基膦酸二乙酯的合成取70kg亞磷酸二乙酯、10kg多聚甲醛、30kg水分別置于反應(yīng)釜內(nèi)，開(kāi)始攪拌，升溫至50-60°C 之間，保溫反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢降至室溫，繼續(xù)加入150kg氯仿萃 取，分層，分離水層并回收套用，常壓蒸餾有機(jī)層回收氯仿，得蒸餾 剩余物羥曱基膦酸二乙酯85kg。
(2)對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取50kg水，150kg對(duì)甲苯 磺酰氯，70kg羥曱基膦酸二乙酯，50kg氨水，升溫至45-55 。C反應(yīng)8-10 小時(shí)，降至室溫，加入300kg曱苯萃取，分離水層并回收套用，曱苯層 過(guò)濾后減壓回收曱苯，曱苯可套用，得蒸餾剩余物對(duì)甲苯磺酰氧曱基 膦酸二乙酯115kg。
實(shí)施例2: (l)羥曱基膦酸二乙酯的合成取100kg亞磷酸二乙酯、 30kg多聚曱醛、50kg水分別置于反應(yīng)釜內(nèi)，開(kāi)始攪拌，升溫至50-60。C 之間，保溫反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢降至室溫，繼續(xù)加入150kg氯仿萃 取，分層，分離水層并回收套用，常壓蒸餾有機(jī)層回收氯仿，即得蒸 餾剩余物羥曱基膦酸二乙酯118kg。
(2)對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯的合成取120kg水，230kg對(duì)曱 苯磺酰氯，100kg羥曱基膦酸二乙酯，100kg氨水，升溫至45-55。C反應(yīng) 8-10小時(shí)，降至室溫，加入350kg甲苯萃取，分離水層并回收套用，甲 苯層過(guò)濾后減壓回收甲苯，甲苯可套用，得蒸餾剩余物對(duì)曱苯磺酰氧 曱基膦酸二乙酯145kg。
實(shí)施例3: (l)羥甲基磷酸二乙酯的合成取85kg亞磷酸二乙酯、 20kg多聚曱酪、40kg水分別置于反應(yīng)釜內(nèi)，開(kāi)始攪拌，升溫至50-60。C 之間，保溫反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢降至室溫，繼續(xù)加入150kg氯仿萃 取，分層，分離水層并回收套用，常壓蒸餾有機(jī)層回收氯仿，得蒸餾 剩余物羥甲基膦酸二乙酯10 5 k g 。
(2)對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯的合成取80kg水，180kg對(duì)曱苯 磺酰氯，85kg羥甲基膦酸二乙酯，80kg氨水，升溫至45-55 。C反應(yīng)8-10 小時(shí)，降至室溫，加入320kg曱苯萃取，分離水層并回收套用，甲苯層 過(guò)濾后減壓回收曱苯，曱苯可套用，得蒸餾剩余物對(duì)曱苯磺酰氧甲基 膦酸二乙酯140kg。
權(quán)利要求
1.對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生產(chǎn)新工藝，其特征在于包括下述步驟a.羥甲基膦酸二乙酯的合成取亞磷酸二乙酯7-10重量份、多聚甲醛1-3重量份、水3-5重量份置于反應(yīng)釜內(nèi)，在50-60℃下攪拌反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢降至室溫再向其中加入15-20重量份氯仿萃取，分出水層后，蒸餾回收氯仿，蒸餾剩余物即為羥甲基膦酸二乙酯；b.對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取水5-12重量份，對(duì)甲苯磺酰氯15-20重量份，由步驟a合成出的羥甲基膦酸二乙酯7-10重量份，縛酸劑5-10重量份，在45-55℃下反應(yīng)8-10小時(shí)，降至室溫，加入30-35重量份甲苯萃取，分出水層，甲苯層過(guò)濾后蒸餾回收甲苯，蒸餾剩余物即為對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的對(duì)曱苯磺酰氧曱基膦酸二乙酯生產(chǎn)新工 藝，其特征在于所述的縛酸劑是氨水或碳酸鈉中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種核苷類抗愛(ài)滋病毒藥物關(guān)鍵中間體—對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的生產(chǎn)工藝，該工藝主要以亞磷酸二乙酯、多聚甲醛為原料，在50-60℃之間反應(yīng)2-4小時(shí)，制備出羥甲基膦酸二乙酯，再以此為原料，加入對(duì)甲苯磺酰氯，并以縛酸劑作為催化劑，在45-55℃之間反應(yīng)8-10小時(shí)，加入有機(jī)溶劑萃取分離、蒸餾后制得；本發(fā)明工藝反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品收率高，對(duì)環(huán)境污染小，所制得的產(chǎn)品純度高。
文檔編號(hào)C07F9/00GK101565433SQ20081004741
公開(kāi)日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2008年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月22日
發(fā)明者吳小峰 申請(qǐng)人:吳小峰