專利名稱：3-氨甲基-5-甲基己酸即混旋普瑞巴林的制備新方法
3-氨甲基-5-甲基己酸即混旋普瑞巴林的制備新方法
一、 領(lǐng)域
本發(fā)明是涉及普瑞巴林的制備方法，包括合成四個中間體。
二、 發(fā)明背景
普瑞巴林是已經(jīng)在臨床上使用的作為抗癲癇及治療神經(jīng)瘤的藥 物。該化合物的制備在許多文獻(xiàn)中已有凈艮道。在寺艮道的文獻(xiàn)中， 主要有二條技術(shù)路線, 一是以 organic process research & development (1997. 126-28)和usp5616793為代表，技術(shù)路線如 下
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第二條路線是以wo2008/007145為代表的合成路線如下:
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三、發(fā)明內(nèi)容:
本發(fā)明是一種制備普瑞巴林中間體的制備方法。它包括異戊 醛在堿性條件下與硝基曱烷縮合生成4-甲基-l-硝基-1-戊烯， 4-曱基-1-硝基-l-戊烯在醇鈉作用下與丙二酸二乙酯加成，生成 3-甲基-1-(硝基曱基)丁基丙二酸二乙酯。3-曱基-1-(硝基曱 基)丁基丙二酸二乙酯經(jīng)加氫生成4-異丁基-2-氧代吡咯烷-3-曱酸乙酯。4-異丁基-2-氧代吡咯烷-3-曱酸乙酯在鹽酸中水解生 成3-氨曱基-5-曱基己酸。3-氨曱基-5-曱基'己酸通過已有的文
獻(xiàn)報道方法經(jīng)扁桃酸拆分得普瑞巴林成品。具體實(shí)施例方式
按照下列反應(yīng)式本發(fā)明提供一種有效的制備普瑞巴林的 一種 方法。<formula>formula see original document page 7</formula>
3-(aminomethyl)陽5-methylhexanoic acid (3R)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
上述反應(yīng)式的方法包括異戊醛(I )與硝基曱烷(II )反應(yīng)生成4-
曱基-i-硝基-i-戊烯(ni), (III)與丙二酸二乙酯(IV)反應(yīng)生成(3-
曱基-l-硝基曱基)丁基丙二酸二乙酯(V), (V)經(jīng)氫化得4-異丁基
-2-氧代吡咯烷-3-曱酸乙酯(VI), (VI)經(jīng)水解得3-氨曱基-5-曱基己 酸鹽酸鹽(VII) ， (VII)經(jīng)中和精制得3-氨曱基-5-曱基己酸(■ )， ( V1H ) 經(jīng)拆分得普瑞巴林。
在第 一步異戊醛與硝基甲烷反應(yīng)制得4-甲基-1 -硝基-1-戊烯過 程中使用的堿為15-30°/。無機(jī)堿水溶液(氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸 鈉，碳酸鉀等)。有機(jī)堿包括三乙胺、二乙胺、吡啶等，所用溶劑有 水及各種醇類。最佳堿為2 0，aOH水溶液、溶劑為水，溫度為-10-20 。C。
第二步m與丙二酸二乙酯反應(yīng)過程中所用堿金屬有機(jī)鹽包括甲 醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、鈉氫、氨基鈉等，溶劑為各種醇類。綜合 考慮反應(yīng)最佳條件為堿金屬有機(jī)鹽選擇曱醇鈉，溶劑曱醇，溫度
-15-25。C。
第三步化合物V在制備VI過程中所用溶劑為各種醇類，催化劑包 括雷尼Ni、 Pd/C、釕/炭等，氫化壓力0-2MPa,最佳反應(yīng)條件為以 曱醇為溶劑，Ni啦文催化劑，0-0. 2MPa氫壓下反應(yīng)。
第四步化合物VI水解制VII過程中，所用酸包括HC1、 H2S04、 HBr、 H3P(^等，溫度80-100。C。最佳反應(yīng)條件為濃HCl,溫度80-85。C。
第五步中和可用無機(jī)堿和有機(jī)堿，如Na0H、 K0H、 Na2C03、 K2C03、
N(C2H5)3、吡啶等。精制可用醇類，醚類及酯類。
第六步拆分所用拆分劑有(± )酒石酸，和(± )扁桃酸。最佳為(+) 扁桃酸。溶劑為各種醇類，其中異丙醇為最佳。 五、實(shí)施例
通過下述實(shí)施例有助于理解本發(fā)明但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。 例1: 4-曱基-1-硝基-l-戊烯(III )制備。
將異戊醛(I)68ml、硝基甲烷(11 ) 32. 32ml、曱醇300ml、純水 60ml加入1000ml四頸瓶中開動攪拌，外浴用水鹽水降溫，當(dāng)溫度降 至3。C左右滴加30%NaOH 16ml引發(fā)，此時溫度上升較快，待溫度降 至3。C左右，繼續(xù)滴加30。/。液堿，溫度保持10。C以下滴加完畢，最終 PH值在10以上，攪拌片刻，加純水溶解，使溫度保持5。C左右。
在另一個四頸瓶內(nèi)加入鹽酸，開動攪拌，冰鹽水冷卻。將上步溶 解液加入鹽酸中和，保持溫度在10。C以下，加完保溫10-15分鐘， 靜置l小時分層，油層用水洗至中性。
得4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III ) 71. 9g。 例2: 3-甲基-1-(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)的制備 將丙二酸二乙酯(IV) 89. 76ml、曱醇200ml、曱醇鈉107. 97ml加入 1000ml四頸瓶，開動攪拌，水鹽水浴中降溫，l(TC左右滴加上步縮 合油，保持15。C以下，滴加完保溫l小時。然后用鹽酸中和，使PH 值在3-4間，攪拌30分鐘，PH值不變?yōu)闇?zhǔn)。靜置2小時以上，分去 水層，油層用水洗三遍，前兩次靜置時間不少于1小時，最后一次為 2小時。
得產(chǎn)物3-曱基-1-(硝基曱基)丁基丙二酸二乙酯(V)139g。 例3: 4-異丁基-2-氧代吡咯烷-3-曱酸乙酯(VI)的制備
① 將硝基物139g、曱醇300ml、活性炭10g加入500ml四頸瓶中, 攪拌40分鐘，過濾，濾餅用100ml曱醇洗。
② 把過濾好的硝基物和曱醇混合液加入500ml高壓釜中，倒入 5%鈀碳催化劑8g,用氫氣置換5-7次，壓力為0-2MPa。開動攪拌，
升溫至5(TC開始?xì)寤?，直至氬氣不消耗為止。降溫至室溫，過濾催 化劑，用少許甲醇洗滌催化劑。
③將過濾好的氫化液倒入1000ml蒸餾瓶，先常壓后減壓回收曱醇。
得4-異丁基-2-氧代吡咯烷-3-曱酸乙酯(VI)108g。 例4: 3-氨曱基-5-曱基己酸鹽酸鹽(VII)的制備
將氫化物108g、濃鹽酸450ml加入帶有攪拌等四'頸瓶中，升溫 至回流溫度107-110°C, 12小時。然后減壓蒸酸。
得產(chǎn)物(VII)95g。 例5: 3-氨曱基-5-曱基己酸(雨)的制備
將(VII)95g、異丙醇333ml倒入四頸瓶中，冰水冷卻20°C。用 25。/。NaOH中和，消耗液堿約64ml左右，PH值控制在7-7. 5之間，隨 即升溫至75。C左右，過濾除鹽，鹽餅用少許異丙醇洗。濾液加活性 炭15g加熱至75。C, 40分鐘脫色，然后過濾，碳餅用異丙醇洗。濾
液自然降溫析晶，析晶后送入冰箱冷凍8_io小時過濾得產(chǎn)物(vin)
35g。
例6:普瑞巴林的制備
參考文獻(xiàn)organic process research & development (1997. 126-28) 和usp5616793的拆分方法得成品普瑞巴林。
權(quán)利要求
1、在制備化合物III的過程中，使用的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等無機(jī)堿。有機(jī)堿如三甲胺水溶液，三乙胺，吡啶，哌啶等。溶劑為任何極性溶劑，包括水，醇，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等。
2、 反應(yīng)溫度為-3or-50i:，最終為-ior-iou。
3、 在制備V的過程中，使用丙二酸二酯包括C1-C4'的任河酯類。 最終為乙酯。堿金屬包括曱醇鈉，乙醇鈉各種Cl-C4的醇鈉，以及氨 基鈉，氫鈉等，反應(yīng)溫度-30。C-4(TC 。
4、 在制備VI的過程中，氫化的催化劑包括雷尼鎳，鈀炭，釕碳等。 壓力0-2MPA,溫度-5。C-100。C 。
5、 水解化合物VI得VII的過程中，所用酸包括鹽酸，溴氬酸，硫酸, 磷酸等。溫度4G。C-12G。C最佳溫度8G。C-85。C 。
6、 4-曱基-l-硝基-l-戊烯(III)結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 2</formula>
7、 ( 3-曱基-l-硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V):<formula>formula see original document page 2</formula>
8、 4-異丁基-2-氧代吡咯烷-3-曱酸乙酯(VI):
9、 3-氨曱基-5-曱基己酸鹽酸鹽(VI1)
全文摘要
本發(fā)明涉及普瑞巴林及中間體的制備方法，包括合成4-甲基-1-硝基-1-戊烯(III)，3-甲基-1-(硝基甲基)丁基丙二酸二乙酯(V)，4-異丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(VI)，3-氨甲基-5-甲基己酸(VIII)即混旋普瑞巴林。該方法操作簡便，原料易得，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07B57/00GK101362696SQ20081001341
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月27日
發(fā)明者楊永才, 王偉華, 董學(xué)軍 申請人:開原亨泰精細(xì)化工廠