專利名稱：：氨基醇的硝酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型被取代氨基醇的硝酸酯衍生物、涉及它們的制備方法，以及涉及它們?cè)谛难芗膊√貏e是在高血壓及伴隨高血壓的血管和器官損傷中的用途?；诎被嫉哪I素抑制劑產(chǎn)生對(duì)應(yīng)硝酸酯的衍生化作用得到了具有意想不至lj強(qiáng)的降血壓和組織保護(hù)性質(zhì)的化合物，這超越了腎素的抑制作用。
背景技術(shù)：
：心血管疾病和進(jìn)一步的器官損傷是未經(jīng)治療或不適當(dāng)治療高血壓的最常見結(jié)果。因此，長期高血壓導(dǎo)致心臟和血管負(fù)荷過重，以及隨此，提高了發(fā)生心血管疾病和器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)。典型的結(jié)果是動(dòng)脈阻塞性疾病、心梗塞、中風(fēng)和腎損害。在存在糖尿病或危險(xiǎn)因素例如吸煙和體重超重時(shí)，罹患這些高血壓后遺癥的一的風(fēng)險(xiǎn)增高。在許多臨床發(fā)病率和死亡率的研究中，顯示了加強(qiáng)醫(yī)藥血壓治療的利益。這些研究還顯示超出降血壓的治療種類會(huì)在它們的組織和器官保護(hù)中存在差異。多效治療效果解釋這些區(qū)別。腎素-血管收縮素系統(tǒng)的抑制劑(例如血管收縮素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB))歸因于例如抗炎、抗增殖和抗血栓性質(zhì)。這些性質(zhì)可以腎素抑制劑特別充分地顯示且描述于例如WO2005/090305中。發(fā)明目標(biāo)因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是下列通式的氨基醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>^巾Ri是芳基或雜環(huán)基，特別是苯并咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氬-2H-苯并[l,4]嗯嗪基、二氫-3H-苯并[l,4]嗯嗪基、二氳-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氪p引咮基、二氫-lH-p比啶并[2,3-b][l,4]Sf惡。秦基、咪唑并[l,2-a〗吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyndyl)、苯基、呔。秦基、吡咬基、嘧啶基、1H-口比咯并[2，3-b]p比咬基、lH陽p比咯并[2,3-c]吡咬基、lH-p比咯并[3,2-b]口比啶基、四氪喹啉基、四氫喹喔啉基、四氳咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氫咪唑并[l,5-a]吡咬基、四氫異喹啉基、[1，2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4個(gè)?；?d—8-烷氧基-cl8-烷氧基、?；?d—8-烷氧基-C!—8-烷基、(N-酰基)-d-8-烷氧基-d—8-烷氨基、d—8-烷酰基、d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷?；?、Cw烷氧基-d—8-烷氧基、Cw烷氧基-d-8-烷氧基-C!—8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、(1^01-8-烷氧基)-。1-8-烷氨羰基-C^-烷氧基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-C^8-烷基、8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、d-8-烷氧基-d—8-烷羰基、d—8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、l-d-8-烷氧基-d—8-烷基-雜環(huán)基、d.8-烷氧氨基羰基-d-8-烷氧基、Cu-烷氧氨基羰基-C!-8-烷基、d-8-烷氧羰基、d—8-烷氧羰基-C!-8-烷氧基、8-烷氧羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷基、d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-C！—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲?；?N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d.8-烷羰氨基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷氧羰氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d.8-烷基、(N-C!—8-烷基)-d.8-烷磺酰氨基-Cw烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺?；?氨基-d—8-烷基、d-8-烷基脒基、d-8-烷氨基-d—s-烷氧基、二-Cw烷氨基-d—8-烷氧基、Cw烷氨基-C^-烷基、二-Cw烷氨基-d—8-烷基、Cls-烷氨羰基-d—8-烷氧基、二-Cu-烷氨羰基-Cw烷氧基、d-8-烷氨羰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、8-烷氨羰基-d—8-烷基、二-d—8-烷氨羰基-d-8-烷基、d.8-烷氨羰氨基-d—8-烷氧基、d.8-烷氨羰氨基-C]-8烷基、d-8-烷羰氨基、d—8-烷羰氨基-Cu-烷氧基、d—8-烷羰氨基-d—8-烷基、Cw烷羰氧基-C"8-烷氧基、C!-8-烷羰氧基-d—8-烷基、Cw烷磺?；?、d-8-烷磺?；?d—8-烷氧基、d—8-烷磺?；?d-8-烷基、Cl8-烷磺酰氨基-C^烷氧基、d—8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-C?！?-烷氧基、芳基-Q)-8-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱?；?C?！?-烷氧基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱?；?Co-8-烷基、羧基-d-s-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-C!-8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-C^-烷氧基、氰基-Cw烷基、C3—8-環(huán)烷基-d-8-烷氧基、C^8-環(huán)烷基-d-8-烷基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-Q-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-d—8-烷基、O,N-二甲基羥氨基-C^8-烷基、鹵素、鹵代-d—8-烷氧基、鹵代-d—8-烷基、雜環(huán)基-C。-s-烷氧基、雜環(huán)基-C。-8-烷基、雜環(huán)羰基、羥基《1-8-烷氧基《1-8-烷氧基、羥基-d-8-烷氧基-C!-8-烷基、羥基-d-8-烷基、O-曱肟基(methyloximyl)-(^-8-烷基、氧化物或氧4戈(oxo)取4戈；R2和R3相互獨(dú)立地是氳或Cw-烷基或兩個(gè)基團(tuán)與它們所鍵合的碳原子共同成是(33一8-環(huán)烷基；R4是氬或d.8-烷基；V是-Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-環(huán)烷基-、-環(huán)烷基-、-環(huán)烷基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-C(O)-Alk-、或-雜環(huán)基-C(O)-Alk-;X是-NR4-C(0)-或-Alk-C(0)-NR4-,其中Alk指示C^-亞烷基；Y是鍵，-(:(0)-或-0:(0)^114-;Zo等于-Z廣U-,其中Zi是-O隱C(O)-或-O-C(O)O陽；U是具有下列含義的二價(jià)基團(tuán)-d—8-亞烷基，優(yōu)選d—8-亞烷基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的取代基取代卣素、羥基、-ON02或To,其中T0是-OC(OHCi-8-烷基)-ON02或-0-(d.8-烷基)-ON02;-C3—8-亞環(huán)烷基，該環(huán)任選的被側(cè)鏈T取代，其中T是d—8-烷基；其中v是0至20的整數(shù)，vl是從l至20的整數(shù);其中v是0至20的整數(shù)，vl是從l至20的整數(shù);d)^——(CH2)v1—'(OR5'v2其中vl是如上述所定義的，v2是從0至2的整數(shù);Z2^O-C(O)-或-C(O)-O-，115是H或CH3;"U1~^——(CH2)V(OR"v214其中vl、v2、115和Z2是如上述所定義的;U1是-CH2-CH2-或-CH-CH-(CH2)v2-;其中vl和R5是如上述所定義的，R6是H或-C(0)CH3;g)其中Z3是-0-或-S-,v3是從1至6,優(yōu)選從1至4的整數(shù)，115是如上述所定義的；或R7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中v4是從0至10的整數(shù)；v5是從1至10的整數(shù)；R7、R8、R9、111()是相同或不同，且是H或Cw烷基；U2是包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和^L的雜原子的雜環(huán)飽和、不飽和或芳族5或6元環(huán)，且優(yōu)選選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>n是0或1;及其鹽，優(yōu)選其制藥上可以使用的鹽。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-V-的鍵聯(lián)從-X-開始且當(dāng)如上所示書寫時(shí)，取代基-v-從左到右排列。例如，具有含義是"-雜環(huán)基-Alk-"的V的式(I)化合物的片段"-X-V-[Z。]n-on02"是"-X-雜環(huán)基-Alk-[Z。]n-on02"。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-X-的鍵聯(lián)從烷基骨架開始且當(dāng)如上所示書寫時(shí)，取代基-x-從左到右排列。例如，具有含義是"-NR5(0)-"的X的式(i)化合物的片段"-X-V"是"-NR5-C(0)-V"。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-y-的鍵聯(lián)從r^開始且當(dāng)如上所示書寫時(shí)，取代基-y-從左到右排列。例如，具有含義是"-c(0)-nr5-"的y的式(I)化合物的片段"Ri-y-"是"rLc(0)-NR5-"。上面(和后面)提到的式(i)化合物中的取代基-ZrU-的鍵聯(lián)從-V-開始且當(dāng)如上所示書寫時(shí)，取代基-ZrU-從左到右排列。例如，具有畫Z廣U-且Z！^'-0-C(0)-"和U="d-8-亞烷基，，的式(i)化合物的片段"一V腸Z廣U-on02"是"-V畫0-C(0)-d—8-烷基-U-on02"。如果沒有進(jìn)一步說明，d—8-烷基和烷氧基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈。C!-8-烷基和烷氧基基團(tuán)的例子是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、和曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。Cu-亞烷二氧基基團(tuán)優(yōu)選是亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞丙二氧基。Cw烷?；鶊F(tuán)的例子是乙?；?、丙?；投□；－h(huán)烷基是具有3個(gè)-最多達(dá)到12個(gè)烴原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基和金剛烷基。環(huán)烷基可不被取代，或者被單取代或多取代，例如被Q-8-烷?；?、C2—8-烯基、C2-8-炔基、d—8-烷氧基、Ci-8-烷氧基-d-8-烷氧基、(^8-烷氧基-。1-8-烷基、C^-烷氧羰氨基、CM-烷基、C。—8-烷羰氨基、d.s-烷羰氧基、d-8-亞烷二氧基、任選的N-單-或N，N-二-d-s-烷化氨基、芳基、任選的N-單-或N,N-二-d—8-烷化氨基曱?；?、任選的酯化羧基、氰基、C3—8-環(huán)烷氧基、卣素、雜環(huán)基、羥基、氧代、多卣代-Cw烷氧基或多卣代-d-s烷基所單取代-或多取代。d-8-亞烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈且是例如亞甲基、亞乙基、1-曱基亞甲基、亞丙基、1-甲基亞乙基、1-乙基-亞甲基、1,1-二甲基亞甲基、2-甲基亞丙基、2-甲基亞丁基、2-甲基-亞丙-2-基、亞丁-2-基、亞丁-3-基、亞丙-2-基、四-、五-和六亞曱基；(32-8-亞烯基基團(tuán)是例如亞乙烯基和亞丙烯基；C2-8-亞炔基基團(tuán)的例子是亞乙炔基；酰基基團(tuán)是烷?；鶊F(tuán)，優(yōu)選d-8-烷?；鶊F(tuán)、或芳?；鶊F(tuán)例如苯曱?；?。芳基表示單-或多核芳香族基團(tuán)，其可被單取代或多取代，例如苯基、被取代的苯基、萘基或被取代的萘基。在此類芳基基團(tuán)上的取代基的例子是乙酰脒基(acetamidinyl)-d-s-烷基、酰基-d-8-烷氧基-Ci-8-烷基、(N-酰基)-d-8-烷氧基-C!-8-烷基-氨基、C2—8-烯基、C2-8-烯氧基、C!-8-烷氧基、Cw-烷氧基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-C!-8-烷氧基-d—8-烷基、C!—8-烷氧基-C！—s-烷基、(N-Cw烷氧基)-d-8-烷氨羰基-Cb8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧基-C!—8-烷基氨基曱?；?、d—8-烷氧基-d-8-烷羰基、d-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、d-s-烷氧基-C!-8烷基-雜環(huán)基、2-C^-烷氧基-d-8-烷基-4-氧代-咪唑-l-基、6-烷氧氨基羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧氨基羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧羰基、d-8-烷氧羰基-d—8-烷氧基、C^-烷氧羰基-d—8-烷基、Cu-烷氧羰氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧羰氨基-d.8-烷基、d-8-烷氧羰基苯基、CM-烷基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲?；?、(,0:1-8-烷基)-(:1-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、(N-C!—8-烷基)-d—8-烷氧羰氨基、(N-C!—8-烷基)-C。.8-烷羰氨基-d—8-烷氧基、(N-C!-8-烷基)-CQ-8-烷羰氨基-d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-Ch8-烷磺酰氨基-Cw烷基、d-s烷基脒基(alkylamidinyl)、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基、d-8-烷氨基-C2-8-烷氧基、二-d—8-烷氨基-C2-8-烷氧基、Ci-8-坑氛基畫Ci-8-坑基、二—Ci-8-玩氛基-Ci墨8-坑基、Ci-8匿坑氛叛基-Ci-8畫烷氧基、二-d-8-烷氨羰基-Q—8-烷氧基、(^8-烷氨羰基-01-8-烷氧基-(:1-8-烷基、C^-烷氨羰基-CL8-烷基、二-d-8-烷氨羰基-CL8-烷基、d—8-烷氨羰氨基-d-8-烷氧基、CL8-烷氨羰氨基-d-8-烷基、CL8-烷基氨基曱?；?、二-d—8-烷基氨基甲?；?、Q)-8-烷羰氨基、Q)-8-烷羰氨基-d—8-烷氧基、Co-8-烷羰氨基-d—8-烷基、d—8-烷羰氧基、d-8-烷羰氧基-d—8-烷氧基、Cu烷羰氧基-d-8-烷基、d—8-亞烷二氧基、d-8-烷磺?；i-8-烷磺?；?d—8-烷氧基、d—8-烷磺?；?Cw烷基、d—8-烷磺酰氨基-Cw烷氧基、d—8-烷磺酰氨基-d-8-烷基、芳基-d.8-烷?；?、芳基-Q)-8-烷氧基、芳基-Co—8-烷基、芳氨基、芳硫基、苯甲酰氧基-d—8-烷氧基、苯曱氧基、氨基甲?；?、氨基曱?；?Ci—8-烷氧基、胺曱酰氧基-d—8-烷氧基、氨基甲?；?C^-烷基、羧基、羧基-Cu-烷氧基、羧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-C!-8-烷氧基、氰基-d—8-烷基、C3.8-環(huán)烷基-d—8-烷?；?、C3-8-環(huán)烷羰氨基-C^-烷氧基、C3.s-環(huán)烷羰氨基-CL8-烷基、環(huán)丙基-d—8-烷氧基、環(huán)丙基-d—8-烷基、O,N-二曱基羥氨基-d-s-烷基、二氧戊環(huán)基-d—8-烷氧基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-d—8-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-d—8-烷?；?、雜環(huán)基-d—8-烷氧基、雜環(huán)基-d—8-烷氧基-Cu-烷氧基、雜環(huán)基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、雜環(huán)基-d—8-烷基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、羥基、羥基-d—8-烷氧基、羥基-d—8-烷氧基-C!-s-烷氧基、羥基-d-8-烷氧基-C^烷基、羥基-d—8-烷基、(N-羥基)-d.8-烷氨羰基-d-8-烷氧基、(N-羥基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、羥基-Cm烷基-苯基、(N-羥基)氨基羰基-d—8-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基羥苯甲氧基、亞曱基-二氧基苯曱氧基、曱氧基苯甲氧基、O-甲肟基(methyloximyl)-d-s-烷基、硝基、2-氧代W惡唑烷基-d-8-烷氧基、2-氧代嗯唑烷基-Cw-烷基、苯乙氧基、吡啶基胺甲酰氧基-d-s-烷氧基或吡啶羰氨基-Cu烷基。術(shù)語雜環(huán)基表示具有從1到4個(gè)氮及/或1或2個(gè)硫或氧原子的單-或雙環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，其可特別是被(在不飽和雜環(huán)基基團(tuán)的情形中)氧化物或氧代或被上述芳基基團(tuán)所定義的取代基單取代或多取代，或(在飽和雜環(huán)基基團(tuán)的情形中)可被烷氧基、烷基或氧代取代。包含氮原子的雜環(huán)基基團(tuán)可通過N原子或通過C原子鍵合至其余分子。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)均每個(gè)環(huán)具有1個(gè)氮、氧或硫原子，1-2個(gè)氮原子和1-2個(gè)氧原子或1-2個(gè)氮原子和1-2個(gè)硫原子，其中每個(gè)環(huán)中存在至少l個(gè)，優(yōu)選地l-7個(gè)碳原子。雜環(huán)基基團(tuán)的例子是苯并咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氳-2H-苯并[1,4]ff惡嗪基、二氫-3H畫苯并[1,4]嗯嗪基、二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氫吲哚基、二氫-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]嗯嗪基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、巧l咮基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyridyl)、ff惡唑基、呔漆基、吡喃基、吡。秦基、"比。定基、嘧啶基、1H-口比咯烷基(pyrrolizmyl)、1H-p比咯并[2，3-b]吡啶基、1H隱吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-p比咯并[3,2-b]p比咬基、口比咯基、四氳會(huì)啉基、四氫p奎喔啉基、四氳n米唑并[l,2-a]吡。定基、四氫咪唑并[l,S-a]吡p定基、四氪異喹啉基、噻唑基、噻吩基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基、[1,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶基或三唑基。被取代雜環(huán)基基團(tuán)的例子是2,2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[l,4]嗯。秦基、2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]P惡嗪基、2-芳基-2-甲基-3,4-二氬-211-苯并[1,4，惡嗪基、2,2-二曱基-2H-色烯-6-基、2-芳基-2-甲基-2H-色烯-6-基、2-氧代苯并咪唑基、2-氧代二氫苯并[d][l,3]P惡嗪基、4-氧代二氫咪唑基、5-氧代-4H-[l,2,4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[l，4]噻嗪基、1,1,3-三氧代二氪-2H-l入6-苯并[1,4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、2-氧代四氫苯并[e][l,4]二氮雜革基、2-氧代二氳苯并[e][l,4]二氮雜萆基、l-氧代-3H-異苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1,4]P惡嗪基、1,l-二氧代二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2-氧代-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]囌溱基、2-氧代苯并嗯唑基、2-氧代-l,3-二氫吲哚基、2-氧代二氬-lH-喹唑啉基、硝基苯并噻唑基、苯基四唑基、苯基ff惡二唑基、苯基吡啶基、苯基哌。秦基、苯基吡咯啶基、噻吩基嗯二唑基、呋喃基囉二唑基；苯曱基嗯二唑基或苯基II惡唑基。飽和雜環(huán)基基團(tuán)的例子是吖丁啶基Uzetidmyl)、二氧戊環(huán)基、二19嗯烷基、二噻茂烷基、二噻烷基(dithianyl)、吡咯啶基、吡啶基(pipendmyl)、咪口秦基(piperazinyl)、4-曱基味口秦基、嗎淋基(morpholmyl)、硫代嗎啉基、2-羥甲基吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、3,4-二羥基吡咯啶基、4-羥基吡啶基、4-氧代吡啶基、3,5-二甲基嗎福林基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2,6-二曱基嗎福林基、四氳-他喃基、2-氧代咪唑啶基、2-氧代ff惡唑烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代吡咯啶基、2-氧代[1,3]嗯。秦基、2-oxoazepanyl、2-氧代四氬嘧咬基等。雙-或多環(huán)雜環(huán)基基團(tuán)的例子是2,5-二氧雜雙環(huán)[4.1.0]-庚烷基、2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、3-氧雜雙環(huán)-[4.1.0]庚烷基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氧雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、l-氧雜螺[2.5]辛烷基、6-氧雜螺[2.5]辛烷基、3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷基、2-氧代-la,7b-二氳-lH-環(huán)丙[c]色烯基或1,la,2,7b-四氪環(huán)丙[c]色烯基。術(shù)語多羥烷基表示可被2-8個(gè)羥基基團(tuán)取代的d—8-烷基基團(tuán)，例如甘油基、阿拉伯糖醇基、山梨醇基等。術(shù)語卣素或囟代表示例如氟、氯或溴，或一皮氟、氯或溴單取代或多取代的基團(tuán)。式(I)化合物具有至少兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可以光學(xué)純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)消旋物、非對(duì)映異構(gòu)消旋物的混合物或以內(nèi)消旋化合物的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體消旋物、或非對(duì)映異構(gòu)消旋物的混合物可根據(jù)公知方法分離，例如通過柱層析法、薄層層析法、HPLC等分離。具有鹽形成基團(tuán)的化合物的鹽特別是酸加成鹽，堿加成鹽，或，在存在許多鹽-形成基團(tuán)時(shí)，任選地也是混合鹽或內(nèi)鹽。鹽主要是式(I)化合物的制藥上可以使用的鹽或非毒性鹽。此類型鹽是例如從具有酸性基團(tuán)(例如羧基或磺基)的式(I)化合物形成，例如是它們與適當(dāng)堿的鹽，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和lib族的金屬的非毒性金屬鹽，例如堿金屬鹽，特別是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鎂或釣鹽，還有鋅鹽或銨鹽，以及與有機(jī)胺類形成的鹽，例如任選地被羥基-取代的單-、二-或三烷胺類，特別是單-、二-或三-烷基胺類、或與季銨堿，例如曱基-、乙基-、二乙基-或三乙胺、單-、雙-或三(2-羥基(低級(jí)烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羥曱基)曱胺或2-羥基-叔-丁胺、N,N-二(低級(jí)烷基)-N-(羥基-低級(jí)烷基)胺類，例如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、或N-甲基-D-葡糖胺、或氫氧化季銨，例如叔-丁基氬氧化銨所形成的鹽。具有堿性基團(tuán)(例如氨基)的式I化合物，能夠例如與適當(dāng)無機(jī)酸例如氬鹵酸例如鹽酸或氳溴酸、具有一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子的置換的硫酸、具有一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的置換的磷酸例如正磷酸或偏磷酸、或具有一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的置換的焦磷酸、或與有機(jī)羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯曱酸、樸酸(embonicacid)、煙堿酸、異煙堿酸、以及氨基酸，如例如另外先前所述的a-氨基酸，再者甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘酚-2-苯磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯(phosphoglycemte)、葡萄糖6-磷酸酯、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)磺酸鹽的形成)或與其它酸性有機(jī)化合物例如抗壞血酸可形成酸加成鹽。具有酸性和石威性基團(tuán)的式I4匕合物也可形成內(nèi)鹽。為了單離和純化，也可使用制藥上不適合的鹽。下述化合物組不能一皮認(rèn)為是完全的，但以有用的方式，例如以更給予上述定義，或省略。所述定義應(yīng)用在一般化學(xué)原則的上下文中，如例如，原子的^^知價(jià)數(shù)原子。其中R1、R2、R3、V、X、Y和Zo具有上述式(I)化合物所指定的含義。式(i)化合物的另一優(yōu)選組，或特別優(yōu)選式(n)化合物及其鹽，優(yōu)選其制藥上可以使用的鹽是化合物，其中W是芳基或雜環(huán)基，特別是苯并咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并曛唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氳-2H-苯并[1,4]嗯嗪基、二氫-3H-苯并[l,4]囌嗪基、二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氬吲哚基、二氳-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]鵬。泰基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲咮基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyridyl)、苯基、呔。秦基、吡咬基、嘧啶基、lH-口比咯并[2,3-b〗p比咬基、1H-p比咯并[2,3-c]p比啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡咬基、四氳唾啉基、四氳p奎喔啉基、四氳n米唑并[l,2-a]吡"定基、四氫咪唑并[l,5-a]吡啶基、四氫異會(huì)啉基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4個(gè)?；?d—8-烷氧基-d-8-烷氧基、酰基-C^-烷氧基隱CL8陽烷基、(N畫?；?-d-8-烷氧基隱d-8-烷氨基、Cw烷?；?、Cu-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷酰基、d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-d-8-烷氧基-Cw烷基、C^-烷氧基-Cw烷基、(N-d—8-烷氧基)-C^-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、Cw烷氧基-CLS-烷基氨基曱?；?、d—8-烷氧基-d-8-烷羰基、d.8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、l-d—8-烷氧基-d-8烷基雜環(huán)基、d-8-烷氧氨基羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧氨基羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧羰基、d-8-烷氧羰基-d.8-烷氧基、d—8-烷氧羰基-d-8-烷基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷氧羰氨基-Cw烷基、d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-Cu-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷氧羰氨基、(N-C!-8-烷基)-d-S-烷羰氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d—8-烷基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷基、C^烷基脒基、Cu-烷氨基-C!—8-烷氧基、二-d-8-烷氨基-Cu-烷氧基、C!—8-烷氨基-d-8-烷基、二-。1-8-烷氨基-(31-8-烷基、d—8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、二-Cw烷氨羰基-d-8-烷氧基、C！—8-烷氨羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、01-8-烷氨羰基-(:1-8-烷基、二-d.8-烷氨羰基-C].8-烷基、d-8-烷氨羰氨基-Cu-烷氧基、d—8-烷氨羰氨基-CV8-烷基、C^-烷羰氨基、d—8-烷羰氨基-C!-8-烷氧基、烷羰氨基-Cw烷基、C^-烷羰氧基-d-8-烷氧基、Cu-烷羰氧基-d-8-烷基、C^-烷磺?；!-8-烷磺?；?d-8-烷氧基、Ci—8-烷磺?；?d—8-烷基、d—8-烷磺酰氨基-CL8-烷氧基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-C?！?-烷氧基、芳基-C?！?-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基甲?；?Q)—8-烷氧基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基甲?；?Co-8-烷基、羧基-d-8-烷氧基、羧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d-8-烷基、氰基、氰基-d-8-烷氧基、氰基-Cu-烷基、C3—8-環(huán)烷基-d-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-d—8-烷基、C3—8-環(huán)烷羰氨基-C^-烷氧基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-d.8-烷基、0,N-二甲基羥氨基-d-8-烷基、卣素、卣代-C^8-烷氧基、面代-d—8-烷基、雜環(huán)基-Co-8-烷氧基、雜環(huán)基-C。.8-烷基、雜環(huán)羰基、羥基-C!-8-烷氧基-d—8-烷氧基、羥基-d-S-烷氧基-d—8-烷基、羥基-d-8-烷基、0-甲基-肟基-C!—8-烷基、氧化物或氧代取代；R2和R3相互獨(dú)立地是氳或d—6-烷基或兩個(gè)基團(tuán)與它們所鍵合的碳原子共同成為Cs.8-環(huán)烷基；R"是氫或C^-烷基；V是-Alk陽、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-亞環(huán)烷基-、-亞環(huán)烷基-、陽亞環(huán)烷基曙Alk-、-Alk-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-C(O)-Alk-、-雜環(huán)基-C(O)-Alk-;X是-NR4-C(0)-或-Alk-C(0)-NR4-,其中Alk指示d-8-亞烷基；Y是鍵、-C(〇:d-C(0)-NR4-;及n是0。式(I)化合物的另一優(yōu)選組，或特別優(yōu)選式(II)化合物及其鹽，優(yōu)選其制藥上可以使用的鹽是化合物，其中W是芳基或雜環(huán)基，特別是苯并咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氫-2H-苯并[l,4]嗯嗪基、二氳-3H-苯并[l,4]H惡嗪基、二氳-2H-苯并[l，4]噻嗪基、2,3-二氳吲哚基、二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]P惡嗪基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[1,5]萘啶基(naphthyndyl)、苯基、呔漆基、處咬基、嘧啶基、1H-他咯并[2,3-b]p比咬基、1H-p比咯并[2,3-c]口比咬基、lH-p比咯并[3,2-b]口比啶基、四氳p奎啉基、四氬查喔啉基、四氬咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氫咪唑并[l,5-a]吡啶基、四氫異喹啉基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4個(gè)?；?d-8-烷氧基-d—8-烷氧基、酰基-d—8-烷氧基-Cu-烷基、(N-?；?-C!-8-烷氧基-d—8-烷氨基、C!-8-烷?；?、d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-C!-8-烷?；?、C!-8-烷氧基-d-8-烷氧基、(^1-8-烷氧基-(31-8-烷氧基-C^-烷基、d—8-烷氧基-(^-8-烷基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧基-Cw烷基氨基曱?；?、8-烷氧基-CL8-烷羰基、d.8-烷氧基-d.8-烷羰氨基、l-d—8-烷氧基-d-8烷基雜環(huán)基、8-烷氧氨基羰基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧氨基羰基-d-8-烷基、d—8-烷氧羰基、d—8-烷氧羰基-d—8-烷氧基、Q—8-烷氧羰基-d-8-烷基、C^-烷氧羰氨基-d-8-烷氧基、d—8-烷氧羰氨基-Cw烷基、Cw烷基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷氧基-C"8-烷基氨基甲?；?N-d—8-烷基)-d-8-烷氧基-d-8-烷羰氨基、(N-C!—8-烷基)-01-8-烷氧羰氨基、(N-d-8-烷基)-Ci-8-烷羰氨基-C!—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-C^-烷羰氨基-d-8-烷基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷磺酰氨基-C!—8-烷基、d—8-烷基脒基、d—8-烷氨基-d—8-烷氧基、二-Cu-烷氨基-d-8-烷氧基、d—8-烷氨基-d-8-烷基、二-01-8-烷氨基-(:1-8-烷基、C^-烷氨羰基-d-8-烷氧基、二-d—s-烷氨羰基-d-8-烷氧基、Cu-烷氨羰基-d—8-烷氧基-d-8-烷基、C!-8-烷氨羰基-C]—8-烷基、二-C^8-烷氨羰基-C^-烷基、d-8-烷氨羰氨基-C!—8-烷氧基、d-8-烷氨羰氨基-C^-烷基、Cu-烷羰氨基、d—8-烷羰氨基-d-8-烷氧基、烷羰氨基-Cw烷基、d-8-烷羰氧基-d—8-烷氧基、d-8-烷羰氧基-d.8-烷基、d—8-烷磺?；?、d-8-烷磺?；?d—8-烷氧基、d-8-烷磺酰基-C!—8-烷基、CL8-烷磺酰氨基-d.8-烷氧基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-Q)-8-烷氧基、芳基-Q)-8-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱?；?Co-8-烷氧基、任選的N-單陽或^^二-(:1_8-烷化氨基曱酰基-0)-8-烷基、羧基-(:1.8-烷氧基、羧基-(:1-8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-d—8-烷氧基、氰基-d-S-烷基、C3—8-環(huán)烷基-d.8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-d—8-烷基、C3—8-環(huán)烷羰氨基-d-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-C!-8-烷基、O,N-二曱基羥氨基-d-S-烷基、卣素、卣代-d—8-烷氧基、卣代-d-8-烷基、雜環(huán)基-Co-s-烷氧基、雜環(huán)基-Co-8-烷基、雜環(huán)羰基、羥基-d-8-烷氧基-d-8-烷氧基、羥基-d-S-烷氧基-d-s-烷基、羥基-d—8-烷基、0-甲肟基-d—8-烷基、氧化物或氧代取代。特別優(yōu)選地，R1是苯并咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]P惡嗪基、la,7b-二氫-lH-環(huán)丙[c]色烯基、吲唑基、吲哚基、2，3醫(yī)二氬-lH-吲哚基、苯基、吡啶基或是1,la,2,7b-四氫環(huán)丙[c]色烯基；其如上所示非常特別優(yōu)選地被d—8-烷氧基、Cu-烷氧基-d—8-烷氧基、d-8-烷氧基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、C！—s-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、d—8-烷氧羰氨基-C！—8-烷基、d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷羰氨基-C^-烷氧基、(N-C!-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d-8-烷基、(N-d—8-烷基)-C!—8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-Cw烷磺酰氨基C!-8-烷羰氨基-C!—8-烷氧基、d-8-烷羰氨基-d—8-烷基、d-8-烷磺?；?d—8-烷氧基、d-8-烷磺?；?d—8-烷基、<31-8-烷磺酰氨基-(:1-8-烷氧基、C!-S-烷磺酰氨基-d—8-烷基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-d—8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-C!—8-烷基、卣素、卣代-d-8-烷氧基、卣代-Cu烷基-或氧化物單取代或多取代。式(I)化合物的另一優(yōu)選組，或特別優(yōu)選式(II)化合物及其鹽，優(yōu)選其制藥上可以使用的鹽是化合物，其中v是-Alk陽、-Alk-O-Alk-、-Alk-亞環(huán)烷基-、-亞環(huán)烷基-、25-亞環(huán)烷基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-C(O)-Alk-、-雜環(huán)基-C(O)-Alk-;其中環(huán)烷基是具有3至8個(gè)，優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；其可未被取代或被d—8-烷氧基、Ch8-烷基、任選的N-單或N,N-二-d-8-烷化氨基、氰基、卣素、羥基或氧代單取代或多取代例如單-或二取代；其中雜環(huán)基優(yōu)選是具有3至8個(gè)，特別優(yōu)選3至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)基團(tuán)，在環(huán)原子的中1至4個(gè)是氮及/或1或2個(gè)硫及/或氧原子，例如氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、吖丁啶基(azetidmyl)、吖丙咬基(aziridmyl)、二ff惡烷基(dioxanyl)、二氧雜環(huán)庚基(dioxepanyl)、二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、二塞烷基(dithmnyl)、二噻茂烷基(dithiolanyl)、呋喃基、氧硫氧環(huán)己基(oxathianyl)、P惡唑烷基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、氧雜環(huán)庚基(oxepanyl)、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、p比口定基、p比口各口定基、四氳p夫喃基、四氫口比喃基、四氳石克苯基、四氫硫吡喃基或硫雜環(huán)庚基(thiepanyl),其可未一皮取代或特別是被d.8-烷氧基、Cu-烷基、任選的N-單或N,N-二-d—8-烷化氨基、芳基、氰基、卣素或羥基單取代或多取代例如單-、二-、三-或四取代。特別優(yōu)選地，V是-Alk-、-環(huán)烷基-、-雜環(huán)基-C(O)-Alk-。式(I)化合物，且特別優(yōu)選式(II)化合物，及其鹽，優(yōu)選其制藥上可以使用的鹽的另一優(yōu)選組是化合物，其中Zo等于-Z^U-,其中Zi是-O陽C(O)-或-O-C(O)O-;U是具有下列含義的二價(jià)基團(tuán)直鏈或支鏈d.8-亞烷基；b)其中Z3是-0-或-S-，v3是l和R5是H。式(I)和(II)的化合物可以從文獻(xiàn)知道的制備方法的類似方式制備。相似的制備方法被描述在例如EP678503、WO2005/070870、WO2005/07087KWO2005/070877和WO2005/090305中。具體制備變體的細(xì)節(jié)可得自實(shí)施例。式(I)和(II)的化合物也可制備成光學(xué)純形式。可通過已知方法本身進(jìn)行分離成對(duì)映異構(gòu)體，優(yōu)選在合成的早期階段通過與光學(xué)活性酸例如(+)_或(_)_扁桃酸的鹽形成和通過分級(jí)結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)鹽，或優(yōu)選在后期階段通過與手性輔助結(jié)構(gòu)單元，例如(+)-或(-)-莰基氯(camphanylchloride)的書1"生作用，并通過層析法及/或結(jié)晶以及后續(xù)切割與手性輔助物的鍵聯(lián)來分離非對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物。使用測定所包含的吡啶的絕對(duì)組態(tài)的公知光譜方法可分析純非對(duì)映異構(gòu)鹽和衍生物，對(duì)單結(jié)晶的X射線光譜是特別適合的方法。式(i)和(n)的化合物還包括該等其中一個(gè)或多個(gè)原子被其穩(wěn)定非放射活性同位素置換(例如，氳原子被氘置換)的化合物。本文所描述化合物的前藥衍生物是其衍生物，其在體內(nèi)使用時(shí)，通過化學(xué)或生理過程釋放原化合物。在達(dá)到生理pH或通過酶轉(zhuǎn)化時(shí)，前藥可反應(yīng)而例如產(chǎn)生原化合物。前藥書t生物可是例如，自由獲得的羧酸的酯、硫醇、醇或酚的s-和o-?；苌?，?；侨缒壳八x。制藥上可以使用的酯衍生物，其可通過在生理介質(zhì)中的溶劑分解作用反應(yīng)而產(chǎn)生原象酸，例如低級(jí)烷酯、環(huán)烷酯、低級(jí)烯酯、苯甲酯、單-或二取代低級(jí)烷酯例如低級(jí)03-(氨基，單-或二烷氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基)-烷酯或例如低級(jí)OC-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷氨羰基)烷酯是優(yōu)選的；所利用的這些是公知的特戊酰氧基曱酯和相似的酯。因?yàn)橛坞x化合物和鹽化合物之間的接近關(guān)系，如果可能和適當(dāng)，在本發(fā)明中某些化合物還包含其鹽形式。式(I)和(II)的化合物，特別是實(shí)施例1-48中所舉例的化合物及其制藥上可以使用的鹽顯示了擴(kuò)展的性質(zhì)，因?yàn)樵谒幬锎x時(shí)，一方面它們釋》文一氧化氮和另一方面如實(shí)施例1-36所舉例的直接抑制天然酶腎素或如實(shí)施例37-48所舉例的間接抑制腎素。一氧化氮的l奪放和其在活生物體中的藥物動(dòng)力學(xué)分布造成意想不到地有效的藥理性質(zhì)，其可解釋如下。腎臟的球旁細(xì)胞(juxtaglomerularcell)將酶腎素分泌進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，在此處腎素將反應(yīng)物血管收縮素原(angiotensmogen)經(jīng)酶水解作用切割成十肽(decapeptide)產(chǎn)物血管收縮素I。血管收縮素I通過血管收縮素-轉(zhuǎn)化酶進(jìn)一步經(jīng)酶解作用處理(proteolyticallyprocessed)成八肽(octapeptide)血管收縮素II。血管收縮素II通過受體結(jié)合引起動(dòng)脈血管收縮而提高血壓和減少鈉排出。而且，血管收縮素II提高NADPH氧化酶的活性，且因此導(dǎo)致一氧化氮分解，其導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張的增加，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的肥大、增生和遷移，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的形成，以及導(dǎo)致血栓和發(fā)炎反應(yīng)。腎素酶活性的抑制導(dǎo)致血管收縮素I形成的減少且因此導(dǎo)致血管收縮素II含量的降低。血管收縮素II形成的抑制導(dǎo)致動(dòng)脈血壓提高和導(dǎo)致預(yù)防血壓-依賴性和不依賴血壓的組織損害。一氧化氮具有可逆活化可溶鳥苷酸環(huán)化酶(一種可發(fā)現(xiàn)于任何器官系統(tǒng)的細(xì)胞中的廣泛分布的酶)的性質(zhì)。在此過程中，一氧化氮結(jié)合至酶的含血紅素區(qū)基團(tuán)，由此提高了其將鳥噤呤核甘三磷酸鹽轉(zhuǎn)化成環(huán)鳥噤呤苦單磷酸鹽的催化活性。增加的環(huán)鳥噤呤苦單磷酸鹽的濃度舒張?jiān)陟o脈中及在某些情況中，動(dòng)脈血管、在心臟中、在腸中、在泌尿生殖道中、在氣道中和在子宮中的平滑肌細(xì)月包；而且它們抑制血小板的凝集和附著且阻斷白細(xì)胞累積在血管壁上。因此相信，這些效果解釋了一氧化氮對(duì)血管保護(hù)的貢獻(xiàn)。事實(shí)上，缺失任何心臟血管的危險(xiǎn)因素例如高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙可與基底(basal)和經(jīng)刺激的一氧化氮-誘導(dǎo)的血管舒張的減少有關(guān)。本文所述的發(fā)明由于式(I)和(II)的化合物一方面抑制促進(jìn)高血壓和損壞組織的腎素，另一方面釋放舒張組織和保護(hù)組織的一氧化氮，因此可以得到一種新穎的治療高血壓和血壓-依賴性和不依賴血壓的組織疾病的方法。藥理上，式(i)和(n)的化合物允許通過化合物的系統(tǒng)分布，舒張動(dòng)脈和舒張靜脈血管，且因此系統(tǒng)抑制腎素和釋放一氧化氮。與獨(dú)立使用兩種活性成分(即腎素抑制劑和一氧化氮-釋放物質(zhì))不同，本文所述的本發(fā)明化合物允許均勻的系統(tǒng)分布且因此對(duì)血液和血管、血壓和組織具平衡的作用?？墒褂孟铝邢到y(tǒng)得出式(I)和(II)的化合物的藥理特征(pharmacologicalprofile)。本文所述的體外測試系統(tǒng)能夠相互獨(dú)立地直接測定化合物的腎素-抑制性質(zhì)和一氧化氮-釋放性質(zhì)。本文所述的體內(nèi)測試系統(tǒng)允許測定直接地或在藥物代謝時(shí)發(fā)生的腎素抑制和在血壓和在組織功能上的一氧化氮釋放的合并效果。為了區(qū)別來自口服給藥化合物的一氧化氮釋放的腎素抑制的降血壓和組織-保護(hù)貢獻(xiàn)，比較硝酸酯化合物與具有相同藥物動(dòng)力學(xué)分布的無硝酸酯母物質(zhì)的降血壓和組織功能。如果一氧化氮的釋放不發(fā)生或以藥理上不適合的方式發(fā)生，則顯示沒有額外的降血壓或沒有組織保護(hù)作用。然而，如果，藥物動(dòng)力學(xué)釋放和分布，因不可能決定性地可解釋的理由，在一氧化氮-敏感的和血壓-調(diào)節(jié)組織上發(fā)生，如目前所顯示，可功能上地顯示額外的降血壓或心臟和腎臟的組織保護(hù)作用?？墒褂皿w外酶測試系統(tǒng)進(jìn)行直接測定化合物的腎素-抑制性質(zhì)。體外測試系統(tǒng)測定血管收縮素I在人血漿樣品或純化腎素酶存在下從天然或重組腎素物質(zhì)的形成。經(jīng)常^吏用的體外測試系統(tǒng)已由Nussberger等人(1987)描述于J.CardiovascularPharmacol.,第9冊(cè)，第39-44頁中。該測試定量測定在人類血漿中血管收縮素I在有或沒有各種濃度范圍的腎素抑制劑存在下的形成。通過放射免疫研究測定所產(chǎn)生的血管收縮素I的濃度。本發(fā)明的化合物，特別是實(shí)施例1-36所舉例的化合物顯示在體外系統(tǒng)中以10"°到10—7摩爾/升的最小濃度范圍的直接腎素-抑制作用。化合物的效能可使用IC5。值表示，IC5。值表示某化合物抑制50%血管收縮素I含量的濃度。所得化合物的IC5Q值在/人0.1nM至100nM的范圍內(nèi)，這些多數(shù)在1nM至10nM的范圍內(nèi)。某些硝酸酯化合物與其無硝酸酯母物質(zhì)比較顯示相似(即更高、相同或者更低)的IC50值?？赏ㄟ^體外血管反應(yīng)性測試進(jìn)行化合物的一氧化氮-釋放性質(zhì)的測定(其通過酶或非-酶作用)。體外血管反應(yīng)性測試測量釋放的一氧化氮舒張保持在器官室中的預(yù)加張力的大動(dòng)脈環(huán)或靜脈環(huán)的能力。常用指令由Gonzales等人描述于Adv.Physiol.Educ.(2000)24:13-21中。從處死和方文血的Wistar大鼠分離的胸部大動(dòng)務(wù):K或I殳I爭J永，并切開產(chǎn)生2毫米長的環(huán)。將動(dòng)脈環(huán)儲(chǔ)存在器官室中。化合物作用后的張力發(fā)展的改變是通過連接至計(jì)算機(jī)檢測系統(tǒng)的等長信號(hào)轉(zhuǎn)換器(isometricsignaltransmitter)記錄的。計(jì)算初4呈序分析收縮之間的時(shí)間曲線、周期和尺寸量。本文所述的測試化合物在約10—9至10—4摩爾/升的濃度范圍內(nèi)顯示在脫羥腎上腺素-預(yù)收縮血管中的血管-舒張作用?；衔锏囊谎趸?誘發(fā)的血管-舒張活性可以用硝普鈉(sodmmmtropmsside)(SNP)達(dá)成的最大血管舒張相對(duì)于脫羥腎上腺素(O.lwM)-誘發(fā)的收縮調(diào)(contractiletone)百分點(diǎn)表示?？梢?吏用下列測試系統(tǒng)進(jìn)4亍測定一氧化氮的體外抑制血小板凝集(IPA)。富含血小板的血漿是通過離心來自大鼠血液而獲得的。血小板的凝集性(aggregability)可使用法度凝集計(jì)光學(xué)測定?？上鄬?duì)于使用腺苷二磷酸(ADP)的凝集-刺激劑測定式(I)和(II)的化合物的凝集-抑制作用。在引入ADP(l-10uM)之前1-5分鐘，可將測試化合物(10-500yM)加至血小板溶液中。在測試系統(tǒng)測定的光學(xué)密度決定血小板凝集的程度。式(i)和(n)的化合物導(dǎo)致ADP-誘發(fā)的血小板凝集減少。百分比減少在20和60%之間。在雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)(其過表現(xiàn)人血管收縮素原基因和人腎素基因二者且結(jié)果產(chǎn)生了高血壓)中可顯示式(I)和(II)的化合物的體內(nèi)降血壓作用。血壓值和心率值可例如通過長期植入式遙測設(shè)備連續(xù)地測定。遙測系統(tǒng)可由射頻發(fā)射器(radiofrequencytransmitter)、接收器裝置和數(shù)據(jù)搜集系統(tǒng)組成。壓力傳感器的壓力傳遞導(dǎo)管可植入腹主動(dòng)脈。在操作之后，這些大鼠允許有7天恢復(fù)期，其中在測試化合物之30前，遙測記錄應(yīng)指示血壓和心率的24小時(shí)振蕩節(jié)律的復(fù)原。式(i)和(n)的化合物可利用胃管口服給藥?？稍趩未蝿┝亢?4小時(shí)或多劑量后連續(xù)2至42天記錄血壓變化。所給藥的劑量(由媒液(vehicle)懸浮或溶解的化合物組成)是在從0.5毫克/公斤體重-最多達(dá)到100毫克/公斤體重的范圍內(nèi)。能夠以平均動(dòng)脈血壓值(MAP)表示血壓變化，以便描述心周期內(nèi)的平均壓力。式(I)和(II)的化合物的使用造成平均動(dòng)脈血壓降低20到70mmHg。而且，某些硝酸酯化合物與其無硝酸酯母化合物比較顯示較大的降血壓。式(i)和(n)的化合物的藥物動(dòng)力學(xué)分布可通過比較化合物測定在口服或靜脈內(nèi)給藥到活生物體如例如小鼠、大鼠或狗之后時(shí)間依賴性血漿濃度?？诜o藥所使用的劑量范圍在從0.5至50毫克/公斤體重；對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，可給藥0.5至20毫克/公斤體重的劑量。對(duì)于靜脈內(nèi)使用，可將化合物的可使用制劑給藥到38只的動(dòng)物組例如，給藥到大鼠的尾靜脈，對(duì)于口服使用，是通過胃管。根據(jù)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間模式，例如通過AccuSampler(DiLabEurope,瑞典隆德)自動(dòng)地，可/人動(dòng)物取得倫理學(xué)上可辯護(hù)的血樣品體積，和轉(zhuǎn)移到肝素化容器。將所產(chǎn)生的血漿樣品儲(chǔ)存于-17至-23。C下，最多達(dá)到例如通過液相層析法和質(zhì)鐠分析測定所包含化合物的濃度。式(I)和(II)的化合物顯示范圍在從10-50%的絕對(duì)生物利用率和2-12小時(shí)消除半衰期?；衔锏难獫{含量也可以由曲線下面積(AUC)值表示，其能夠額外比較化合物。因此，式(I)和(II)的化合物顯示范圍在從500至15OOOngx小時(shí)/毫升的AUC值。還可以通過灌注才莫式體內(nèi)測定式(i)和(n)的化合物的動(dòng)脈血液流動(dòng)和抗局部缺血作用的影響。為此，從用式(i)和(n)的化合物預(yù)處理的老鼠在麻醉后，移除心臟并動(dòng)脈套管插入后將心臟安置于心臟灌流裝置(Langendorffapparatus),這樣其可一皮供應(yīng)富氧灌注液。在結(jié)扎住大靜脈和肺靜脈，并插入肺動(dòng)脈套管之后，可以流量計(jì)定動(dòng)脈血液流動(dòng)。以體積測定動(dòng)脈血液流動(dòng)，并以在一分鐘內(nèi)收集的灌注液的毫升表示。動(dòng)脈血液流動(dòng)可在誘發(fā)局部缺血之前和之后測量，局部缺血是通過中斷灌注30分鐘和接著在流動(dòng)打開的后30-分鐘再灌注期誘發(fā)。因此在再灌注期的動(dòng)脈血液流動(dòng)可與前局部缺血(pre-ischaemic)期的動(dòng)脈血液流動(dòng)比較。式(I)和(II)的化合物由此能夠增力。50-200%的動(dòng)脈血液流動(dòng)。可通過蛋白尿和腎臟功能測量體內(nèi)測定作為腎臟損傷指示物，測定式(I)和(II)的化合物長期使用的后的組織-保護(hù)作用?？梢栽?周雄性人腎素和血管收縮素原雙轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行該研究。將這些動(dòng)物分成治療組，并給予藥物，比較物質(zhì)或媒液(控制組)7周。口服給藥所使用的劑量可在從0.5至100毫克/公斤體重的范圍內(nèi)。在整個(gè)研究期間，將該等動(dòng)物給予標(biāo)準(zhǔn)飼料和任意采食自來水。每周一次將動(dòng)物放在代謝籠內(nèi)以便測定尿的24-小時(shí)白蛋白排泄(AE)、利尿作用、尿鈉排泄和尿液滲透壓。而且，可通過測定腎小球滲透率(例如4吏用碟海醇(iohexol)方法)、肌酸酐排出(例如通過血漿肌酸酐濃度)和腎灌注率(例如使用對(duì)-氨基馬尿酸鹽方法)，在功能上研究腎臟。在研究結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物處死，并移除腎臟和心臟用于重量測定和免疫組織研究(組織纖維化、白細(xì)胞滲透、發(fā)炎標(biāo)記物等)。例如，使用下列多克隆抗體可顯示組織纖維化程度抗-纖連蛋白(anti-fibronectm)、抗-IV型膠原(anti-collagenIV)。例如，用下列單克隆抗體可顯示細(xì)胞滲透的范圍抗-CD4、抗-CD8、抗-EDl、抗-MHCII、抗-CD68和抗-Ox6。作為發(fā)炎標(biāo)記物，可使用免疫捕獲的TGF(3、MCP-1、TNFa或IL-6。各種腎和心切片的半定量評(píng)估顯示使用式(I)和(II)化合物之后，組織纖維化和組織發(fā)炎的減少。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>這些藥理參數(shù)的比較不僅得到所觀察硝酸酯化合物與其無硝酸酯母化合物相比改進(jìn)的特征，而且還鑒定本發(fā)明的最佳硝酸酯化合物。縮寫IC,抑制濃度；pIC,IC的負(fù)對(duì)數(shù)；IPA,抑制血小板凝集；MAP,平均動(dòng)脈壓；AUC，曲線下面積；AE,白蛋白4非泄；CF,動(dòng)月永血液流動(dòng)；Fib，纖維化；CI,細(xì)胞滲透。為了在待治療的患者中達(dá)成期望的效果，本發(fā)明的化合物可口服或經(jīng)腸給藥，例如靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)、經(jīng)直腸給藥、皮下給藥或可替換地通過將活性劑直接局部注射到組織或肺瘤內(nèi)給藥。術(shù)語患者可以解釋為溫血?jiǎng)游锖筒溉閯?dòng)物例如，例如人、靈長類、牛、狗、貓、馬、羊、小鼠、大鼠和豬?；衔锟梢宰鳛樗幬镏苿┙o藥或者加入到保證持續(xù)滲出化合物的給藥裝置中。待給藥物質(zhì)的量可在廣泛的范圍內(nèi)改變，且可以是任何有效的劑量。根據(jù)待治療的患者或待治療的病癥，以及給藥類型，有效活性物質(zhì)的劑量可在每天每公斤體重大約0.005到50毫克之間，但優(yōu)選在每天每7>斤體重約0.05到15毫克之間。對(duì)于口服給藥，化合物可調(diào)配成固體或液體藥物形式例如膠嚢、藥丸、片劑、包衣片劑、顆粒、粉末、溶液、懸浮液或乳液。固體藥物形式的劑型可以是普通硬明膠膠嚢，其可填充活性劑和賦形劑例如潤滑劑和填充劑例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。其他的給藥形式可以是本發(fā)明活性物質(zhì)的制成片劑?？梢允褂霉瑒┵x形劑如例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，與由阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠所組成的粘料，崩解劑例如馬鈴薯淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯啶酮(PVPP)和潤滑劑例如硬脂酸或硬脂酸鎂組合而進(jìn)行制成片劑。軟明膠膠嚢的適當(dāng)賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液態(tài)多元醇等。制備溶液及糖漿的適當(dāng)賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。對(duì)于直腸給藥，化合物可一皮配制成固體或液體藥物形式例如^f全劑。適用于栓劑的賦形劑的例子是例如天然或硬化油類、蠟類、脂肪類、半液體或液體多元醇等。對(duì)于腸道外給藥，化合物可被配制成活性成分在液體或懸浮液中的可注射劑量。制劑通常包含生理學(xué)上可忍受的無菌溶劑，其可包含油包水型乳液，有或沒有表面活性劑，和其它的制藥上可接受的賦形劑。可用于此類型制劑的油是石蠟和植物、動(dòng)物或合成來源的甘油三酸酯，例如花生油、大豆油和礦物油。通常，如果制劑能夠使活性成分的持續(xù)釋放，則物質(zhì)可以作為經(jīng)皮貼片系統(tǒng)、儲(chǔ)存(depot)注射或植入物給藥。活性劑可被壓縮成顆?；虍a(chǎn)生細(xì)圓柱，并以儲(chǔ)存注射或植入物皮下給藥或月幾內(nèi)給藥。另外，藥物制劑可進(jìn)一步包含防腐劑、溶解化劑、提高粘性的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖液、涂覆劑或抗氧化劑。它們還可包含其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)。本發(fā)明的另一目標(biāo)是式(I)的化合物，或優(yōu)選式(II)的化合物，及其制藥上可以使用的鹽的用途，其用于治療及/或預(yù)防嚴(yán)重性因一氧化氮缺乏而增加的腎素介導(dǎo)疾病，例如高血壓、左心室J巴厚、心衰竭、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心絞痛、急性冠狀動(dòng)力永綜合征(AcuteCoronarySyndrome)、血管痙攣性心絞痛(vasospasticangina)、中風(fēng)、缺血性疾病、心梗塞、缺血再灌注損傷、雷諾氏癥候群(Raynaud'ssyndrome)、血栓癥、心房微顫、心律不齊、血脂肪異常、動(dòng)脈硬化，預(yù)防動(dòng)脈血管手術(shù)后的狹窄、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、勃起障礙、I型和II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腎病、一見網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、肺動(dòng)爿永高血壓、消化道疾病、門靜脈高壓癥(portalhypertension)、肝硬化。本文所述的本發(fā)明化合物能夠進(jìn)行下列應(yīng)用方法-以制劑或試劑盒的形式的治療組合，其包括由本文所述的化合物(以游離形式或作為制藥上可以使用的鹽)所組成的獨(dú)立組分和至少一種可同時(shí)或順序4吏用的其活性劑具有降血壓、月幾肉收縮(inotropic),抗糖尿病、降血脂或抗氧化作用的藥物形式組成。制劑和試劑盒可包含使用指令。-組合使用的方法，例如治療有效量的本文所述化合物(以游離形式或以制藥上可以使用的鹽形式)和具有降血壓、肌肉收縮(inotropic)、抗糖尿病、降血脂或抗氧化作用的第二活性劑以同時(shí)或依次的順序。本文所述的化合物及其制藥上可以使用的鹽可與下列組合使用(i)一或多種的降血壓活性劑，作為此類型的降血壓活性成分，例如-血管收縮素II受體阻斷劑例如坎地沙坦；(candesartan)、伊貝沙i旦(irbesartan)、奧美沙、^旦(olmesartan)、蘆沙、i旦(losartan)、丙戊沙、i旦(valsartan)、替米沙i旦(telmisartan)、依普羅沙i旦(eprosartan)等；-血管收縮素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑例如喹那普利(quinapril).雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、賴諾普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapnl)等；-鈣抑制劑例如硝'苯i也平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、戊月永安(verapamil)、j尹4立i也平(isradipine)、尼莫i也平(nimodipine)、氨地平(amiodipine)、非洛地平(felodipine)、尼索地平(nisoldipine)、地爾石克卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、氟桂利漆(flunarizine)、口底克昔林(perhexiline)、戈洛帕米(gallopamil)等；-利尿劑例如氫氯瘞。秦(hydrochlorthiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、乙酰嗤胺(acetazolamide)、P可米洛利(amiloride)、布美他尼(bumetanide)、千蓬口秦(benzthiazide)、依他尼酸(etacrynicacid)、吹塞米(furosemide)、茚達(dá)曲林(indacrinone)、美扎拉宗(metolazone)、氛笨。某口定(triamterene)、氣p塞酉同(chlortalidone)等；-搭固酉同(aldosterone)受體拮抗劑例如螺內(nèi)酉旨(spironolactone)、依普利酉同(eplerenone);-內(nèi)皮素(endothelm)受體4吉4元?jiǎng)├齘口〉皮生i旦(bosentan);-磷酸二酯酶抑制劑例如氨力農(nóng)(amrmone)、西地那非(sildenafil);-直接血管擴(kuò)張劑例如雙肼太嗪(dihydralazine)、米諾地爾(minoxidil)、"比那i也爾(pmacidil)、二氮口秦(diazoxide)、氟司p奎p南(flosequinan)等；_a-和p-受體拮抗劑例如芬妥胺(phentolamine)、苯氧千胺(phenoxybenzamine)、派哇漆(prazosin)、多沙唾漆(doxazosin)、特4i唑。秦(terazosin)、卡維地洛(carvedilol)、阿替洛爾(atenolol),美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、p塞嗎洛爾(timolol),卡替洛爾(carteolol)等；-天然內(nèi)源肽酶(NEP)抑制劑；-交感神經(jīng)抑制劑例如曱基多巴(methyldopa)、可樂定(clomdine)、脈那節(jié)(guanabenz)、利血平(reserpine);(11)一或多種的心月幾收縮(inotropic)活性劑，作為此類型的心月幾收縮活性劑，例如-強(qiáng)心配醣體例J(口毛i也黃(digoxm);陽|3-腎上腺素受體刺激劑例如多巴酚丁胺(dobutamme)35-曱狀腺激素例如曱狀腺素(111)一或多種的抗糖尿病活性劑，作為此類型的抗糖尿病活性劑，例如-胰島素例如門冬胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素和其它快效，中效和長效胰島素衍生物和組合；-胰島素敏感劑例如羅格列S同(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone);陽磺?；孱惱绺窳忻离?glimepinde)、氯丙酰胺(chlorpropamide)、才各列p比口秦(glipizide)、才各列苯脲(glyburide)等；-雙胍類例如二甲雙胍(metformm);-葡糖普酶抑制劑例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol);-氯茴苯酸類(meglitinides)例如瑞格列奈(repaglimde)、那格列萘(nateglinide)等；(iv)—或多種的降脂活性劑，作為此類型的降脂活性劑，例如-HMG-CoA還原酶抑制劑例如洛伐他汀(lovastatm)、氟伐他汀(fluvastatin)、普孑戈斗也汀(pravastatin)、阿托4戈4也汀(atorvastatin)、辛4戈^也汀(simvastatin)、^i舒4戈4也汀4丐(rosuvastatin)等；-貝特類(fibrate)衍生物例如非諾貝特(fenofibrate)、者非諾立(gemfibrozil)等；-膽汁酸-結(jié)合活性劑例如考來替潑(colestipol)、考來烯胺(colestyramine)、考來維侖(colesevelam);-膽固醇吸收抑制劑例如依替米貝(ezetimibe);-脂酶抑制劑例如orlistate;-煙石咸目臾例如煙i咸S臾(niacin)(v)—或多種的具有直接或間接抗氧化劑效果的活性劑，作為此類型的活性劑，例如-維生素和維生素衍生物例如P-胡蘿卜素、番茄紅素、維生素A例如視網(wǎng)醇(維生素Al)、3,4-二去氪視網(wǎng)醇(維生素A2)、和3-羥基牙見網(wǎng)醇(維生素A3)、維生素C或抗壞血酸和維生素E或a-生育酚，-硫辛酸、2-巰基乙烷磺酸鹽、半胱胺酸，-酶例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等；以及其它用于治療高血壓、血管、腎臟和肝臟疾病以及也可4吏用于預(yù)防耐藥性癥狀的活性劑。此類型的組合物可分別或以包含多種成分的制劑使用。本文所描述的化合物及其制藥上可以使用的鹽可與下列組合使用(i)診斷測試系統(tǒng)，其能夠定量測定血漿腎素濃度(PRC)(ii)診斷測試系統(tǒng)，其能夠定量測定血漿搭固酮濃度(PAC)(iii)診斷測試系統(tǒng)，其能夠定量測定血漿腎素活性(PRA)(iv)診斷測試系統(tǒng)，其能夠定量測定血漿醛固酮濃度對(duì)腎素濃度的比(ARC)(v)診斷測試系統(tǒng)，其能夠定量測定血漿醛固酮濃度對(duì)血漿腎素活性的比(ARR)這些診斷測試系統(tǒng)和治療的組合可分別或以具有單獨(dú)成分的制劑使用。實(shí)施例下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。所有的溫度以攝氏度表示，壓力以毫巴(mbar)顯示。除非另有說明，否則反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的?？s寫"Rf=xx(A)"的意思是例如Rf值xx是在溶劑系統(tǒng)A中測定的。溶劑相互的定量比都是以體積份數(shù)表示的。最終產(chǎn)物和中間產(chǎn)物的化學(xué)名借助于AutoNom2000程序(自動(dòng)命名法)產(chǎn)生。薄層層析法移動(dòng)相系統(tǒng)A二氯甲烷-曱醇-氨濃度25%=200:20:1B二氯甲烷-甲醇-氨濃度25%=200:20:0.5C二氯曱烷-甲醇-氨濃度25%=200:10:1D二氯曱烷-曱醇-氨濃度25%=90:10:1E二氯甲烷-甲醇-氨濃度25%=60:10:1F二氯曱烷-曱醇-氨濃度25%=200:30:1G二氯甲烷-曱醇=9:1在HypersilBDSC-18(5jum)上的HPLC梯度；柱4xl25毫米I90%水*/10%乙腈*~0%水/100%乙腈*在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)(1.5毫升/分鐘)1195%水*/5%乙腈*~0%水*/1000/0乙腈*在40分鐘內(nèi)(0.8毫37升/分鐘)*包含0.1%三氟乙酸使用下列縮寫Rf在薄層層析法中物質(zhì)經(jīng)過的距離與從起點(diǎn)至洗脫前部的距離的比例Rt物質(zhì)在HPLC中的滯留時(shí)間(分鐘)M.p.熔點(diǎn)(溫度)通用方法Q(N-Boc去保護(hù)作用II)在0。C下將15毫摩爾的三氟乙酸逐滴加至1毫摩爾的"N-Boc書f生物"在10毫升二氯曱烷中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。隨后，將其倒進(jìn)15毫升水冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，并用均為30毫升的乙酸乙酯萃取混合物3次。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。通過快速層析法(SiO2F60)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法R(N-Boc^f呆護(hù)作用)將1.15毫摩爾的二碳酸二-叔-丁基酯加至1毫摩爾的"胺"和1.2毫摩爾的三乙胺在12毫升二氯曱烷中的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)。隨后，用20毫升二氯曱烷稀釋，用10毫升0.2NHC1、10毫升飽和碳酸氫鈉溶液和10毫升鹽水連續(xù)地萃取有機(jī)相。使用；克酸鈉干燥有機(jī)相和蒸發(fā)。利用快速層析法(Si〇2F60)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法S(甲烷磺酸酯硝化作用)將1.6毫摩爾的四丁基硝酸銨加至1毫摩爾的"曱烷磺酸酯，，在5毫升甲苯中的溶液中。在ll(TC下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。隨后，將其通過硅凝膠過濾(洗脫液EtOAc-庚烷1:1)并蒸發(fā)所得到的溶液。通用方法U(酰胺偶聯(lián)).在室溫下將5.0毫摩爾的三乙胺和1.0毫摩爾的三丙基膦酸酐[68957-94-8](在乙酸乙酯中的50%)加至1.0毫摩爾的"酸"和1.0毫摩爾的"胺"在20毫升二氯甲烷中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1-3小時(shí)，用二氯曱烷稀釋并用1NHC1和鹽水洗滌。使用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層和蒸發(fā)。利用快速層析法(Si02F60)從殘余物獲得產(chǎn)生標(biāo)題化合物。通用方法V:(內(nèi)酯酰胺化作用)在40-55。C下攪拌1毫摩爾的"內(nèi)酯"、"胺"(5-30當(dāng)量)和1毫摩爾的2-羥基-吡啶的混合物2-72小時(shí)。用30毫升1M碳酸氫鈉溶液處理反應(yīng)混合物，并用叔-丁基曱基醚萃取(2X)。使用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾且蒸發(fā)濾液。利用快速層析法(SiO260F)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法W:(才各氏反應(yīng)(Grignardreaction))將1毫摩爾的二丁基鎂(在庚烷中的1M)在3.6毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至0°C,并在0"C下用1毫摩爾丁基鋰溶液(在己烷中的1.6M)逐滴處理。在0。C下攪拌混合物10分鐘。在0。C下逐滴加入1毫摩爾的"芳基溴，，或"雜芳基溴"在1.4毫升四氳呋喃中的溶液。在0°C下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，冷卻至-78。C,并在-78。C下逐滴加入1毫摩爾的2-[2-疊氮-2-(4-異丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在1.4毫升四氫呋喃中的〉容液。在-78。C下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，并用lM氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。對(duì)其使用叔-丁基曱基醚(3x)進(jìn)行萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，使用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。利用快速層析法(Si〇260F)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法X:(醇曱氧基乙?；饔?在0。C下用2.6毫摩爾的吡啶、2.4毫摩爾的曱氧基乙?；群?.1毫摩爾的4-二甲氨基吡啶連續(xù)處理1毫摩爾的"醇"在13.5毫升甲苯中的溶液。移去水浴，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)0.5MHC1中，隨后分離掉有機(jī)相。再次用二乙基醚萃取(3x)水相-用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，使用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。利用快速層析法(SiO260F)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法Y(氫化作用II)在室溫下于600毫克的Pd/C10%(乾)存在下將1毫摩爾的"反應(yīng)物"在25毫升乙醇和乙醇胺(1亳摩爾)中的溶液氫化2-5小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行澄清過濾，并用乙醇洗滌催化劑。蒸發(fā)濾液。用1M碳酸氫鈉溶液處理殘余物，并用叔-丁基甲基醚萃取(3x)-使用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相和蒸發(fā)。利用快速層析法(SiO260F)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法Z(酯水解)用120毫摩爾的3MLiOH處理1毫摩爾的"酯"在3毫升四氫呋喃39中的溶液，并在室溫下攪拌1小時(shí)。使用2MHC1將混合物調(diào)整至pH2，并用乙酸乙酯萃取(3X)。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相和蒸發(fā)。利用Rf值從殘余物鑒定粗標(biāo)題化合物。通用方法AA:(五氟苯基酯偶聯(lián))在氮氛圍下于0。C將1毫摩爾的"五氟苯基酯"在3毫升N,N-二曱基曱酰胺中的溶液加至1毫摩爾的"醇，，或"胺"和1毫摩爾的三乙胺在15毫升N,N-二甲基曱酰胺中的溶液中并攪拌。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，直到根據(jù)薄層層析法反應(yīng)完全。將其倒進(jìn)pH3緩沖溶液中，使用1MHCl達(dá)到pHl,并用二氯甲烷萃取(2X)。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相和蒸發(fā)。利用快速層析法(SiO2F60)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法BB:(卣化物硝化作用)在微波器中于70'C下將1毫摩爾的"囟化物"和2.58毫摩爾的硝酸銀在5亳升乙腈中的混合物加熱20分鐘后，經(jīng)過hyflo將其過濾和蒸發(fā)所得溶液。利用快速層析法(SiO2F60)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法CC:(碳酸酯形成/氨基甲酸酯形成)在氮氛圍下于O"C將1毫摩爾的"對(duì)-硝基苯基碳酸酯"在3毫升N,N-二甲基曱酰胺中的溶液加至1毫摩爾的"醇"或"胺"和1毫摩爾的三乙胺在15毫升N,N-二曱基曱酰胺中的溶液中，并攪拌。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直到根據(jù)薄層層析法反應(yīng)完全。將其倒進(jìn)pH3緩沖溶液中，使用lMHCl達(dá)到pHl,并用二氯甲烷萃取(2x)。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相和蒸發(fā)。利用快速層析法(SiO2F60)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。通用方法DD:(碳酸4-硝基苯基酯形成)在氮氛圍下于室溫將1毫摩爾的碳酸雙(4-硝基苯基)酯[5070-13-3]和3毫摩爾的N,N-二甲氨基吡啶在15毫升二氯甲烷中加至1毫摩爾的"醇"的溶液，和攪拌反應(yīng)混合物直到根據(jù)薄層層析法反應(yīng)完全。將混合物倒進(jìn)pH3緩沖溶液中，^使用lMHCl達(dá)到pHl,并用二氯甲》克萃取(2x)。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相和蒸發(fā)。利用快速層析法(Si02F60)從殘余物獲得標(biāo)題化合物。實(shí)施例1(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-f4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙基)-苯甲基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基〗酰胺類似于方法Q,從[(lS,2S,4S)-2-羥基-l-((S)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-5-曱基-4-(2-硝氧基乙基-氨基曱酰基)己基]氨基曱酸叔-丁基酯開始，獲得標(biāo)題化合物，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)「n8,28,48)-2-羥基-1402-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基V苯曱基1-3-甲基丁基V5-曱基-4-(2-硝氧基乙基氨基曱?；?己基l氨基曱酸叔-丁基酯類似于方法V,從{(18,38)-1-((28,48)-4-異丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-4-甲基-戊基}氨基曱酸叔-丁基酯[866030-35-5]和2-硝氧基乙基胺[646-02-6]開始，獲得標(biāo)題化合物，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。根據(jù)實(shí)施例1中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物4(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯并n，41嗯嗪-6-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基-乙基)酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯并[l,4]鵬嗪-6-基曱基]-4-甲基戊基)-氨基甲酸3又-丁基酯開始。如下制備起始材料a)KlS，3SVl-(T2S,4SV4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基V3-「4-(3-甲氧基丙基V3，4-二氫-2H-苯并『l,41嗯嗪-6-基甲基M-甲基戊基1-氨基曱酸叔-丁基酯類似于方法R,從(3S，5S)-5-((lS,3S)-l-氨基-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氪-2H-苯并[l,4]P惡嗪-6-基曱基]-4-曱基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮開始，獲得標(biāo)題化合物，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)(3S,5SV54nS，3S)-l-氨基-3-「4-(3-曱氣基丙基V3,4-二氫-2H-苯并「l,41嗯嗪-6-基曱基l-4-曱基戊基V3-異丙基二氫呋喃-2-酉同類似于方法Y,從甲氧基乙酸(S)-2-[(S)-2-疊氮-2-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-1-[4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氫-211-苯并[1,4]嗯。秦-6-基]-3-甲基丁基酯開始，獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物。Rt=4.19(梯度1)。c)曱氧基乙酸(S)-2-「(SV2-疊氮-2-a2S,4SV4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)乙基1-1-「4"3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯并「1,4181惡嗪-6-基1-3-甲基丁基酯類似于方法X，從(3S,5S)-5-((lS,3S)-l-疊氮-3-(羥基-[4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]囉嗪-6-基]曱基)-4-曱基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮開始，獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物。Rf=0.26(EtOAc:庚烷)；Rt:5.44(梯度I)。d)(3S,5S)-5-"lS,3S)-l-疊氮-34羥基-「4-G-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2!^-苯并「1,41嗯嗪-6-基1曱基}-4-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酉同類似于方法W,從6-溴-4-(3-曱氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]H惡。秦[865156-63-4]開始，獲得淺褐色油狀的標(biāo)題化合物。Rt=5.20(梯度1)。7(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-r3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基〗酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯開始。如下制備起始材料a)KlS,3SVl-((2S,4SV4-異丙基-5-氣代四氪呋喃-2-基)-3-「3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基1-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯類似于實(shí)施例4a-d中所述方法，從5-溴-3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃c"制備標(biāo)題化合物。10(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「1-(3-甲氣基丙基V3-甲基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基〗酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[l-(3陽甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯開始。如下制備起始材料a)KlS,3S)-l-(T2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-ri-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基l-4-甲基戊基l氨基曱酸叔-丁基酯類似于實(shí)施例4a-d中所述方法，從6-溴-l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-IH-卩引唑C)制備標(biāo)題化合物。13〖2S,4S,5S，7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「1-(3-甲氣基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-曱基壬酸〖2-硝氧基乙基)酰胺4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯開始。如下制備起始材料a)KlS,3SVl-(T2S,4SV4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基V3-「l-(3-甲氧基丙基V3-甲基-lH-吲哚-6-基甲基l-4-曱基戊基l氨基甲酸叔-丁基酯類似于實(shí)施例4a-d中所述方法，從6-溴-l-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲咪(*)制備標(biāo)題化合物。16〖2S,4S,5SJS)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-曱氣基-5-(4-甲氧基-丁基>比啶-3-基曱基1-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺從((lS，3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基_5-(4-曱氧基丁基)p比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯開始如下制備起始材料a)fnS,3SVl-(T2S,4SV4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-f6-甲氧基-5-(4-曱氧基丁基>比啶-3-基曱基1-4-曱基戊基1氨基甲酸叔-丁基酯類似于實(shí)施例4a-d中所述方法，從5-溴-2-曱氧基-3-(4-曱氧基丁基)吡啶(*)制備標(biāo)題化合物。19(2S,4S,5S、7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基V比啶-3-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基"比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯開始。如下制備起始材料a)KlS,3S)-l-(T2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基V3-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)口比啶-3-基曱基卜4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯類似于實(shí)施例4a-d中所述方法，從5-溴-2-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-吡啶C"制備標(biāo)題化合物。22(25,45,55,78)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「3-(3-曱氣基丙基)-1-曱基-lH-吲哚-5-基甲基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)。比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯開始。43如下制備起始材料a)mS,3S)-l"aS,4SV4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基V3-「3-(3-甲氧基丙基Vl-曱基-lH-吲哚-5-基甲基l-4-曱基戊基l氨基曱酸叔-丁基酯類似于實(shí)施例4a-d中所述方法，從5-溴-3-(3-曱氧基丙基)-l-甲基-IHH哚("制備標(biāo)題化合物。25(2S，4S，5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-r3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基l-8-甲基壬酸(2-硝氧基乙基)酰胺從KlS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯開始。如下制備起始材料a)"lS,3S)-l-(T2S,4S〗-4-異丙基-5-氣代四氫呋喃-2-基)-3-f3-G-曱氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基甲基卜4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯類似于實(shí)施例4a-d中所述方法，從5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑(*)制備標(biāo)題化合物。(*)上述"雜芳基溴類"的制備系描述于本文所執(zhí)行的WO2005/090305的第20-39頁。實(shí)施例2(2S,4S，5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-『4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙基)-苯曱基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基)酰胺類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從[(lS,2S,4S)-2-鞋基-l-((S)-2-[4-曱氧基_3_(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-5-曱基-4-(4-硝氧基環(huán)己基氨基甲酰基)己基]氨基曱酸叔-丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)r(l5,28,48)-2-羥基-1"02-『4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基V苯曱基1-3-曱基丁基V5-曱基-4-(4-硝氧基環(huán)己基氨基曱?；?己基卜氨基曱酸叔-丁基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯[866(B0-35-習(xí)和反式-4-硝氧基環(huán)己胺[137214-41-6]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。根據(jù)實(shí)施例2中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物5(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-(3-曱氧基丙基)-3，4-二氬-2H-苯并「1,41嗯溱-6-基甲基1-8-曱基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基)酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯并[l,4]嗯嗪-6-基曱基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例4a)開始8(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「3-(3-甲氧基丙基V苯并呋喃-5-基甲基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基)酰胺從((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例7a)開始11(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「1-(3-甲氧基丙基V3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-曱基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基V酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例10a)開始14(28,48,55,78)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「1-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲味-6-基曱基l-8-曱基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基V酰胺從"lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[1-(3-曱氧基丙基)—3-曱基-lH-吲哚-6-基曱基]-4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例13a)開始17(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-甲氧基-5-(4-甲氣基-丁基)口比啶-3-基甲基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基)酰胺從((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱氧基丁基"比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例16a)開始20(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-甲氧基-5-(3-甲氣基-丙氧基)吡啶-3-基甲基l-8-甲基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基)酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[6-曱氧基-5-(3-甲氧基丙氧基"比啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例19a)開始23(2S,4S,5S、7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-r3-r3-曱氣基丙基)-l-甲基-lH-吲哚-5-基曱基l-8-曱基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基)-酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基甲基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例22a)開始26(23,43,58,78)-5-氨基-4-輕基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-lH-吲唑-5-基曱基]-8-甲基壬酸(4-硝氧基環(huán)己基)-酰胺從((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基甲基]-4-甲基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例25a)開始實(shí)施例3(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-苯曱基l-8-甲基壬酸ri-(2-硝氧基乙?；?吡啶-4-基l酰胺類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從((lS,2S,4S)-2-羥基-l-((S)-2-[4-曱氧基_3_(3_曱氧基丙氧基)苯曱基]-3-曱基丁基}-5-甲基-4-[l-(2-硝氧基乙?；?他啶-4-基氨基曱?；鵠己基}氨基曱酸叔-丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)〖08，25,45)-2-羥基-1"02-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙基V苯曱基l-3-甲基丁基V5-曱基-4-H-(2-硝氧基乙酰基)p比啶-4-基氨基甲?；鵙己基l氨基曱酸叔-丁基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-苯曱基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯[866030-35-5]和l-(4-氨基吡啶-l-基)-2-硝氧基乙酮獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)l-(4-氨基吡啶-l-基)-2-硝氧基乙酮類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從[l-(2-硝氧基乙?；?吡啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)「1-(2-硝氧基乙酰基>比咬-4-基1氨基曱酸叔-丁基酯類似于方法U,標(biāo)題化合物是從吡啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯和硝氧基乙酸[17711-53-4]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。46根據(jù)實(shí)施例3中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物6(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-(3-曱氧基丙基V3,4-二氪-2H-苯并fl,41嗯嗪-6-基曱基l-8-甲基壬酸『l-(2-硝基-氧基乙?；?gt;比啶-4-基1酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-2H-苯并[l,4]ff惡嗪-6-基甲基]-4-甲基戊基)-氨基曱酸#又-丁基酯開始(實(shí)施例4a)9(2S,4S，5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基甲基卜8-甲基壬酸「1-(2-硝氧基乙?；?gt;比啶-4-基1酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯開始(實(shí)施例7a)12(25,45,58,75)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「1-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-甲基壬酸「l-(2-硝氧基乙?；?-吡啶-4-基l酰趁從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基甲基]-4-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯開始(實(shí)施例10a)15(28,45,58,78)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-曱基壬酸「l-(2-硝氧基乙?；鵙吡啶-4-基l酰從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯開始(實(shí)施例13a)18〖2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-曱氧基-5-(4-甲氧基-丁基)吡啶-3-基曱基l-8-曱基壬酸H-(2-硝氧基乙?；?吡啶-4-基l酰趁從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氬呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱氧基丁基"比啶-3-基曱基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯開始(實(shí)施例16a)21(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基-丙氧基)吡啶-3-基曱基l-8-甲基壬酸「l-(2-硝氧基乙?；?-吡啶-4-基l酰胺從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)他啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯開始(實(shí)施例19a)24〖2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-r3-(3-甲氧基丙基Vl-曱基-lH-吲哚-5-基曱基l-8-甲基壬酸n-(2-硝氧基乙?；鵙吡啶-4-基l酰塗從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯開始(實(shí)施例22a)27〖2S,4S,5S、7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-r3-(3-甲氣基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基l-8-曱基.壬酸「l-〖2-硝氧基乙?；?-吡啶-4-基l酰，從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-l"甲基-lH-吲唑-5-基甲基]-4-甲基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯開始(實(shí)施例25a)實(shí)施例28N-W2S,3S，5S)-3-氨基-2-羥基-5-『4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基l-6-甲基庚基V2-(4-硝氧基環(huán)己基)異丁酰胺類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((S)-l-羥基-2-[2-曱基-2-(4-硝氧基環(huán)己基)丙酰氨基]乙基}-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-曱基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)KlS,3S)-14(SVl-羥基-2-『2-甲基-2"4-硝氧基環(huán)己基V丙酰氨基l乙基}-3-「4-曱氧基-3-〖3-甲氧基丙氧基)苯甲基l-曱基戊基l氨基曱酸叔-丁基酯類似于方法U,標(biāo)題化合物是從"lS,3S)-l-((S)-2-氨基-l-羥乙基)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基]-4-甲基-戊基}氨基曱酸叔-丁基酯[861901-ll-3]和反式-2-甲基-2-(4-硝氧基環(huán)己基)-丙酸獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)反式-2-曱基-2-(4-硝氧基環(huán)己基)丙酸類似于方法Z,標(biāo)題化合物是從反式-2-曱基-2-(4-硝氧基環(huán)己基)丙酸曱基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)反式-2-甲基-2-(4-硝氧基環(huán)己基)丙酸甲基酯類似于方法S，標(biāo)題化合物是從順式-2-(4-曱烷磺酰氧基環(huán)己基)-2-曱基丙酸曱基酯[865156-96-3]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。根據(jù)實(shí)施例28中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物30N-W2S,4S,5S)-4-氨基-5-羥基-2-異丙基-6-「2-甲基-2-「4-硝氧基-環(huán)己基l丙酰氨基l己基〗-2-D-曱氧基丙氧基)苯甲酰胺從((lS,3S)-l-((S)誦2-氨基-l陽羥乙基)-3-{[2-(3-曱氧基-丙氧基)苯甲酰氨基]甲基}-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯[861451-17-4]開始32(l-(5S，6S)-5-氨基-6-羥基-3,3-二曱基-7-r2-曱基-(4-硝氧基環(huán)己基)丙酰氨基l庚?；鵙U丄4-四氫喹啉基-3-基)氨基曱酸曱基酯從[l-((5S,6S)-7-氨基-5-叔-丁氧羰氨基-6-羥基-3,3-二曱基庚?；?-l,2,3,4-四氫會(huì)啉基-3-基]氨基甲酸甲基酯[861444-82-8]開始實(shí)施例29N-K2S,3S,5S)-3-氨基-2-羥基-5-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯曱基1-6-曱基庚基卜2-甲基-2-硝氧基丙酰胺類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從UlS，3S)-l-[(S)-l-羥基-2-(2-甲基-2-硝氧基丙酰氨基)乙基]-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯甲基]-4-甲基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a){(18,35)-1-「01-羥基-2"2-甲基-2-賄氧基丙酰氨基)乙基1-3-「4-甲氧基-3-G-甲氧基丙氧基)苯甲基1-4-曱基戊基〗氨基曱酸叔-丁基酯類似于方法U,標(biāo)題化合物是從KlS，3S)-l-((S)-2-氨基-l-羥乙基)-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-4-甲基-戊基)氨基曱酸叔-丁基酯[861901-ll-3]和2-曱基-2-硝氧基丙酸[1617-35-2]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。根據(jù)實(shí)施例29中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物31N-f(2S,4S,5S)-4-氨基-5-羥基-2-異丙基-6-(2-甲基-2-硝氧基-丙酰氨基)己基1-2-(4-曱氧基丁氧基)苯甲酰胺從((lS,3S)-l-((S)-2-氨基-l-羥乙基)-3-([2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰氨基]曱基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯[861451-17-4]開始33n-「(5S,6SV5-氨基-6-羥基-3,3-二甲基-7-(2-曱基-2-硝氧基-丙酰氨基)庚?；鵯-l,2,3，4-四氪喹啉基-3-基}氨基甲酸曱基酯從[l-((5S,6S)-7-氨基-5-叔-丁氧羰氨基-6-羥基-3,3-二曱基庚?；?-l，2，3,4-四氳喹啉基-3-基]氨基甲酸甲基酯[861444-82-8]開始實(shí)施例346-硝氧基己酸2-K2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-曱氧基_3_(3_曱氧基-丙氧基)苯曱基1_8-曱基壬酰氨基〗乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從6-硝氧基己酸2-{(2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-8-甲基壬酰氨基}乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)6-硝氧基己酸2-R2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯甲基1-8-曱基壬酰氨基}乙基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基)-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯[866030-35-5]和6-硝氧基-己酸2-氨基乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)6-硝氧基己酸2-氨基乙基酯類似于方法Q，標(biāo)題化合物是從6-硝氧基己酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)6-硝氧基己酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯類似于方法AA,標(biāo)題化合物是從(2-羥乙基)氨基曱酸叔-丁基酯[26690-80-2]和6-硝氧基己酸五氟苯基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。d)6-硝氧基己酸五氟苯基酯類似于方法BB,標(biāo)題化合物是從6-溴己酸五氟苯基酯[816464-83-2]獲得,并利用Rf值進(jìn)行鑒定。才艮據(jù)實(shí)施例34中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物434-〖(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯曱基1-8-曱基壬酰氨基}環(huán)己基酯1-硝氧基乙基酯從碳酸((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[4-甲50氧基_3-(3-曱氧基丙氧基)苯曱基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯和碳酸4-氨基環(huán)己基酯1-硝氧基乙基酯開始如下制備起始材料a)碳酸4-氨基環(huán)己基酯1-硝氧基乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸4-叔-丁氧羰基-氨基環(huán)己基酯l-硝氧基乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)碳酸4-叔-丁氧羰氨基環(huán)己基酯1-硝氧基乙基酯類似于方法CC,標(biāo)題化合物是從(4-羥基-環(huán)己基)氨基曱酸叔-丁基酯[11130-06-2]和碳酸1-硝氧基乙基酯4-硝基苯基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)碳酸1-硝氧基乙基酯4-硝基苯基酯類似于方法BB,標(biāo)題化合物是從碳酸1-氯乙基酯4-硝基苯基酯[101623-69-2]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。474-硝氧基甲基苯曱酸2-(4-K2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7—「4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)苯曱基H甲基壬酰氨基p比啶-l—基V2-氧乙基酯'從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯曱基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯[866030-35-5]和4-硝氧基曱基苯曱酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯開始。如下制備起始材料a)4-硝氧基曱基苯曱酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基曱基苯甲酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)4-硝氧基甲基-苯曱酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基類似于方法AA，標(biāo)題化合物是從[1-(2-羥乙?；?比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和4-硝氧基曱基苯甲酸五氟苯基酯[874446-96-5]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。實(shí)施例355-硝氧基-戊酸4-K2S,4S,5S，7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-『4-〖3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并n,41嗯嗪-6-基曱基l-8-曱基壬酰氨基l環(huán)己基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從5-硝氧基-戊酸4-{(2S,4S，5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氬-211-[1,4]嗯。泰-6-基甲基]-8-曱基壬酰氨基}環(huán)己基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)5-硝氧基戊酸4-K2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基_744_(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-211-苯并「1,41嗯嗪-6-基甲基1-8-甲基-壬酰氨基l環(huán)己基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫吹喃-2-基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氳-2H-苯并[l,4]嗯嗪-6-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例4a)和5-硝氧基戊酸4-氨基環(huán)己基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)5-硝氧基戊酸4-氨基環(huán)己基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從5-硝氧基戊酸4-叔-丁氧羰氨基環(huán)己基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)5-硝氧基戊酸4-叔-丁氧羰氨基環(huán)己基酯類似于方法AA,標(biāo)題化合物是從(4-羥環(huán)己基)氨基曱酸叔-丁基酯[11130-06-2]和5-硝氧基-戊酸五氟苯基酯[874446-94-3]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。實(shí)施例364-硝氧基丁酸2-(44(25,45,55,75)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-『3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}吡啶-1-基)-2-氧乙基類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基丁酸2-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基甲基]-8-曱基壬酰氨基}吡啶-1-基)-2-氧乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)4-硝氧基丁酸2-(4-K2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基_7-「3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃-5-基曱基1-8-曱基壬酰氨基付匕啶-1-基l-2-氧乙基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)苯并呋喃-5-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基S旨(實(shí)施例7a)和4-硝氧基丁酸2-(4-氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)4-硝氧基丁酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基丁酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)4-硝氧基丁酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基V2-氧乙基酯類似于方法AA,標(biāo)題化合物是從[1-(2-鞋乙?；?口比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和4-硝氧基丁酸五氟苯基酯[838878-70-9]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。實(shí)施例37碳酸2-K2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-H-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基l-8-甲基壬酰氨基l乙基酯4-硝氧基丁基類似于方法Q，標(biāo)題化合物是從碳酸2-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[1-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基]-8-曱基壬酰氨基}乙基酯4-硝氧基丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)碳酸2-K2S,4S，5S，7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-『1-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-1^吲唑-6-基曱基1-8-曱基壬酰氨基〗-乙基酯4_硝氧基丁基酯類似于方法V，標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[1-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲唑-6-基曱基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例10a)和碳酸2-氨基乙基酯4-硝氧基丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)碳酸2-氨基乙基酯4-硝氧基丁基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸2-叔-丁氧羰基-氨基乙基酯534-硝氧基丁基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)碳酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯4-硝氧基丁基酯類似于方法CC,標(biāo)題化合物是從(2-羥乙基)氨基曱酸叔-丁基酯[26690-80-2]和碳酸4-硝氧基丁基酯4-硝基苯基酯[935472-60-9]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。根據(jù)實(shí)施例37中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物44碳酸44(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「l-(3-甲氣基丙基V3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基V8-曱基壬酰氨基〗環(huán)己基酯l-硝氧基-乙基酯從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例10a)和碳酸4-氨基環(huán)己基酯l-硝氧基乙基酯(實(shí)施例43a)開始。4824-硝氧基曱基苯曱酸-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「l-(3-甲氧基丙基V3-曱基-lH-吲唑-6-基甲基l-8-曱基壬酰氨基l吡啶-l-基)-2-氧代-乙基酯從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-lH-吲唑-6-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例10a)和4-硝氧基曱基苯甲酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯開始。如下制備起始材料a)4-硝氧基曱基苯甲酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基甲基苯曱酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)4-硝氧基曱基-苯曱酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基〗-2-氧乙基類似于方法AA，標(biāo)題化合物是從[l-(2-羥乙?；?口比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和4-硝氧基甲基苯甲酸五氟苯基酯[874446-96-5]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。實(shí)施例38碳酸4-K2S，4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「l-(3-甲氣基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-曱基壬酰氨基y不己基酯3-硝氧基丙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸酯4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[l-(3-甲氧基丙基)-3-曱基-lH-吲哚-6-基甲基]-8-甲基壬酰氨基}環(huán)己基酯3-硝氧基丙基獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)碳酸44(2S，4S,5S7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「1-(3-曱氧基丙基)-3-曱基-111-吲哚-6-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}-環(huán)己基酯3-硝氧基丙基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[l-(3-曱氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例13a)和碳酸4-氨基環(huán)己基酯3-硝氧基丙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)碳酸4-氨基環(huán)己基酯3-硝氧基丙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸4-叔-丁氧羰氨基環(huán)己基酯3-硝氧基丙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)碳酸4-叔-丁氧羰氨基環(huán)己基酯3-硝氧基丙基酯類似于方法CC,標(biāo)題化合物是從(4-鞋基-環(huán)己基)氨基甲酸叔-丁基酯[11130-06-2]和碳酸4-硝氧基丙基酯4-硝基苯基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定d)碳酸4-硝氧基丙基酯4-硝基苯基酯類似于方法DD,標(biāo)題化合物是從3-硝氧基丙-l-醇[100502-66-7]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。根據(jù)實(shí)施例38中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物45碳酸2-(4"(2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「l-(3-甲氣基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基l-8-甲基壬酰氨基〗吡啶-l-基V2-氧乙基酯l-硝氧基乙基酯從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基)-3-[l-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-lH-吲哚-6-基曱基]-4-甲基戊基》氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例13a)和碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯1-硝氧基乙基酯開始。如下制備起始材料a)碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯1-硝氧基乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯l-硝氧基乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基V2-氧乙基酯1-硝氧基乙基類似于方法CC,標(biāo)題化合物是從[l-(2-鞋乙?；?比啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯[651056-64-3]和碳酸1-硝氧基乙基酯4-硝基苯基酯(實(shí)施例43c)獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。實(shí)施例39碳酸2-(4-"2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-甲氣基-5-(4-曱氧基-丁基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-〖2-硝氧基乙氧基)乙基酯類似于方法Q，標(biāo)題化合物是從碳酸'2-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[6-曱氧基-5-(4-曱氧基丁基)-吡啶-3-基曱基]-8-甲基壬酰氨基}他啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基-乙氧基)乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)碳酸2-(4-W2S,4S,5S,7SV5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-746-曱氧基-5-(4-甲氧基丁基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基V吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(4-曱氧基丁基)-吡啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例16a)和碳酸2-(4-氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯2-(2-硝氧基乙氧基)-乙基酯類似于方法CC，標(biāo)題化合物是從[l-(2-羥乙?；?他啶-4-基]氨基曱56酸叔-丁基酯[651056-64-3]和碳酸2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯4-硝基苯基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。d)碳酸2-(2-硝氧基乙氧基)乙基酯4-硝基苯基酯類似于方法DD,標(biāo)題化合物是從2-(2-硝氧基乙氧基)-乙醇獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。實(shí)施例404-硝氧基甲基苯甲酸2-(〖2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基_7_「6-曱氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基)乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基曱基苯甲酸2-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[6-曱氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-吡啶-3-基甲基]-8-甲基壬酰氨基}乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)4-硝氧基曱基苯曱酸2-((2S,4S,5S，7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)吡啶-3-基曱基1-8-曱基壬酰氨基L乙基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氪呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-甲氧基丙氧基)-吡啶-3-基甲基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例19a)和4-硝氧基曱基苯甲酸2-氨基乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)4-硝氧基曱基苯曱酸2-氨基乙基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基曱基苯曱酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)4-硝氧基曱基苯曱酸2-叔-丁氧羰氨基乙基酯類似于方法AA，標(biāo)題化合物是從(2-羥乙基)氨基甲酸叔-丁基酯[26690-80-2]和4-硝氧基甲基苯甲酸五氟苯基酯[874446-96-5]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。根據(jù)實(shí)施例40中所述方法，以類似的方式獲得下列化合物46碳酸4-K2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「6-曱氧基-5-(3-曱氧基-丙氧基>比啶-3-基甲基1-8-甲基壬酰氨基}環(huán)己基酯1-硝氧基乙基酯從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[6-甲氧基-5-(3-曱氧基丙氧基)吡啶-3-基曱基]-4-甲基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(實(shí)施例19a)和碳酸4-氨基環(huán)己基酯l-硝氧基乙基酯開始(實(shí)施例43a)。實(shí)施例414-硝氧基甲基苯甲酸4-a2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基_7-|3_(3_曱氧基丙基)一1_曱基_111-吲哚-5-基曱基1-8-曱基壬酰氨基}環(huán)己基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基曱基苯曱酸4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-l-甲基-lH-吲哚-5-基曱基]-8-甲基壬酰氨基)環(huán)己基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)4-硝氧基曱基苯曱酸44(2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-「3-(3-甲氧基丙基)-1-曱基-111-吲哚-5-基曱基〗-8-曱基壬酰氨基^環(huán)己基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S，4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例22a)和4-硝氧基曱基苯甲酸4-氨基環(huán)己基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)4-硝氧基曱基苯曱酸4-氨基環(huán)己基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從4-硝氧基甲基苯曱酸4-叔-丁氧羰氨基環(huán)己基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)4-硝氧基曱基苯甲酸4-叔-丁氧羰氨基環(huán)己基酯類似于方法AA,標(biāo)題化合物是從(4-羥基-環(huán)己基)氨基曱酸叔-丁基酯[111300-06-2]和4-硝氧基曱基-苯曱酸五氟苯基酯[874446-96-5]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。實(shí)施例42碳酸2-(4-U2S,4S,5S,7SV5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-r3-(3-甲氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基甲基l-8-曱基壬酰氨基H匕啶-l-基)-2-氧乙基3-硝氧基-苯基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸2-(4-((2S,4S,5S,7S)-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙基)-l-曱基-lH-吲唑-5-基曱基]-8-曱基壬酰氨基^比啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基苯基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。如下制備起始材料a)碳酸2-(4-W2S,4S,5S,7S〗-5-叔-丁氧羰氨基-4-羥基-2-異丙基一7-「3-(3-甲氧基丙基)小曱基-lH-吲唑-5-基甲基H曱基壬酰氨基V吡啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基甲基苯基酯類似于方法V,標(biāo)題化合物是從((lS,3S)-l-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氳呋喃-2-基)-3-[3-(3-曱氧基丙基)-l-甲基-lH-吲唑-5-基曱基]-4-曱基戊基)氨基曱酸叔-丁基酯(實(shí)施例25&)和碳酸2-(4-氨基-他啶-1-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基苯基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。b)碳酸2-(4-氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基甲基苯基酯類似于方法Q,標(biāo)題化合物是從碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-1-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基苯基酯獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。c)碳酸2-(4-叔-丁氧羰氨基吡啶-l-基)-2-氧乙基酯3-硝氧基曱基-苯基酯類似于方法CC,標(biāo)題化合物是從[l-(2-羥乙?；?比啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯[651056-64-3]和碳酸(3-硝氧基甲基苯基)酯4-硝基苯基酯[874447-03-7]獲得，并利用Rf值進(jìn)行鑒定。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物其中R1是芳基或雜環(huán)基，特別是苯并咪唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基、二氫-3H-苯并[1，4]噁嗪基、二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2，3-二氫吲哚基、二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[1，5]萘啶基、苯基、呔嗪基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、四氫喹啉基、四氫喹喔啉基、四氫咪唑并[1，2-a]吡啶基、四氫咪唑并[1，5-a]吡啶基、四氫異喹啉基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基，其被1-4個(gè)?；?C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、?；?C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-?；?-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氨基、C1-8-烷?；1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷?；?、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲?；1-8-烷氧基-C1-8-烷羰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰氨基、1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基雜環(huán)基、C1-8-烷氧氨基羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧氨基-羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧羰基、C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧羰基-氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧羰氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷羰基-氨基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷磺?；被?C1-8-烷基、C1-8烷基脒基、C1-8-烷氨基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨羰氨基-C1-8烷基、C1-8-烷羰氨基、C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷羰氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷磺酰基、C1-8-烷磺酰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷磺酰基-C1-8-烷基、C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷基、任選的N-單-或N，N-二-C1-8-烷化氨基、芳基-C0-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷基、任選的N-單-或N，N-二-C1-8-烷化氨基甲?；?C0-8-烷氧基、任選的N-單-或N，N-二-C1-8-烷化氨基甲?；?C0-8-烷基、羧基-C1-8-烷氧基、羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、氰基、氰基-C1-8-烷氧基、氰基-C1-8-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-C1-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-C1-8-烷基、O，N-二甲基羥氨基-C1-8-烷基、鹵素、鹵代-C1-8-烷氧基、鹵代-C1-8-烷基、雜環(huán)基-C0-8-烷氧基、雜環(huán)基-C0-8-烷基、雜環(huán)羰基、羥基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、羥基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羥基-C1-8-烷基、O-甲基-肟基-C1-8-烷基、氧化物或氧代取代；R2和R3相互獨(dú)立地是氫或C1-8-烷基或兩個(gè)基團(tuán)與它們所鍵合的碳原子共同成為C3-8-環(huán)烷基；R4是氫或C1-8-烷基；V是-Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-環(huán)烷基-、-環(huán)烷基-、-環(huán)烷基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-C(O)-Alk-、或-雜環(huán)基-C(O)-Alk-；X是-NR4-C(O)-或-Alk-C(O)-NR4-，其中Alk指示C1-8-亞烷基；Y是鍵，-C(O)-或-C(O)-NR4-；Z0等于-Z1-U-，其中Z1是-O-C(O)-或-O-C(O)O-；U是具有下列含義的二價(jià)基團(tuán)a)-C1-8-亞烷基，優(yōu)選C1-8-亞烷基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由下列組成的組的取代基取代鹵素、羥基、-ONO2或T0，其中T0是-OC(O)-(C1-8-烷基)-ONO2或-O-(C1-8-烷基)-ONO2；-C3-8-亞環(huán)烷基，該環(huán)任選的被側(cè)鏈T取代，其中T是C1-8-烷基；b)其中v是0至20的整數(shù)，v1是從1至20的整數(shù)；c)其中v是0至20的整數(shù)，v1是從1至20的整數(shù)；d)其中v1是如上述所定義的和v2是從0至2的整數(shù)；Z2＝-O-C(O)-或-C(O)-O-和R5是H或CH3；e)其中v1、v2、R5和Z2是如上述所定義的；U1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)v2-；f)其中v1和R5是如上述所定義的，R6是H或-C(O)CH3；g)其中Z3是-O-或-S-，v3是從1至6，優(yōu)選從1至4的整數(shù)，R5是如上述所定義的；或h)其中v4是從0至10的整數(shù)；v5是從1至10的整數(shù)；2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R"是芳基或雜環(huán)基，特別是苯并咪唑基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并P惡唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氬-2H-苯并[l,4]嗯秦基、二氫-3H-苯并[l,4]P惡嗪基、二氳-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氫吲哚基、二氫-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]嗯嗪基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異苯并呋喃基、異喹啉基、[1,5]萘啶基、苯基、呔。桊基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-p比咯并[2,3-c]p比咬基、1H-吡咯并[3,2-b]口比啶基、四氬壹啉基、四氳喹喔啉基、四氫咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氫咪唑并[l,5-a]p比啶基、四氳異p奎啉基、[1,2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，其被1-4個(gè)?；?d—8-烷氧基-d—8-烷氧基、?；?d—8-烷氧基-d-8-烷基、(N-?；?-d-8-烷氧基-d—8-烷氨基、C^-烷?；?、d—8-烷氧基、d—8-烷氧基-C!—8-烷?；?、d—8-烷氧基-d-8-烷氧基、Ci—8-烷氧基-d-s-烷氧基-C!-8-烷基、d-8-烷氧基-Cu-烷基、(N-d-8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、d-8-烷氧基-d.8-烷基氨基曱?；^-烷氧基-C!-8-烷羰基、d—8-烷氧基-d-8-烷羰氨基、l-d—8-烷氧基-d-8烷基雜環(huán)基、C!—8-烷氧氨基羰基-d-8-烷氧基、d-8-烷氧氨基-羰基-d-8-烷基、Cw烷氧羰基、d—8-烷氧羰基-d-8-烷氧基、01-8-烷氧基-羰基-01-8-烷基、Ci-8-烷氧羰氨基-C^-烷氧基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷基、烷基、(N-d-8-烷基)-Ci—8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲?；?、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d—8-烷羰氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷氧羰氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-Cu-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷羰氨基-Cu-烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d.8-烷磺酰氨基-Cw烷基、C^-烷基脒基、d—8-烷氨基-d—8-烷氧基、二-Cu-烷氨基-C!—8-烷氧基、Cw-烷氨基-d—8-烷基、二-d—8-烷氨基-Cu-烷基、d-8-烷氨羰基-d—8-烷氧基、二-d—8-烷氨羰基-C!-8-烷氧基、d—8-烷氨羰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、d-8-烷氨羰基-d—8-烷基、二-d—8-烷氨羰基-Cu-烷基、C!—8-烷氨羰氨基-d-8-烷氧基、CL8-烷氨羰氨基-d.8-烷基、Cu-烷羰氨基、C!-8-烷羰氨基-d-8-烷氧基、Cu-烷羰氨基-d-s-烷基、Ci-8-烷羰氧基-d-8-烷氧基、d—s-烷羰氧基-d-8-烷基、d—8-烷磺酰基、d-8-烷磺?；?d.8-烷氧基、d.8-烷磺酰基-d-8-烷基、d—8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-Co—8-烷氧基、芳基-Co-8-烷基、任選的N-單-或N,N-二-d-8-烷化氨基甲?；?Q)-8-烷氧基、任選的N-單-或N,N-二-d—8-烷化氨基甲?；?C。.8-烷基、羧基-d—8-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、羧基-Cu-烷基、氰基、氰基-d—s-烷氧基、氰基-d—8-烷基、Cg-8-環(huán)烷基陽d-8畫烷氧基、C3.8-環(huán)烷基函C!.8隱烷基、C3.8-環(huán)烷羰氨基畫cl8-烷氧基、C3—8-環(huán)烷羰氨基-d—8-烷基、O,N-二甲基羥氨基-C!-s-烷基、鹵素、鹵代-Cw-烷氧基、卣代-d—8-烷基、雜環(huán)基-Co-8-烷氧基、雜環(huán)基-Co-8-烷基、雜環(huán)羰基、羥基-Cw烷氧基-d-8-烷氧基、羥基-d—8-烷氧基-d—8-烷基、羥基-Q—8-烷基、0-曱基-肟基-d-8-烷基、氧化物或氧代取代；R2和R3相互獨(dú)立地是氫或Cw-烷基或兩個(gè)基團(tuán)與它們所鍵合的碳原子共同成是(:3.8-環(huán)烷基；R"是氫或Cl8-烷基；V是-Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-亞環(huán)烷基-、-亞環(huán)烷基-、-亞環(huán)烷基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-、-雜環(huán)基-Alk-、-Alk-雜環(huán)基-C(O)-Alk-、-雜環(huán)基-C(O)-Alk-;X是-NR4-C(0)-或-Alk-C(0)-NR4-,其中Alk代表Cw亞烷基；Y是鍵、-(:(0)-或-0;0)~^114-;及曰An疋0。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R1是苯并咪唑基、2H-色烯基、3,4-二氳-2H-苯并[l,4]嗯嗪基、la,7b-二氫-lH-環(huán)丙[c]色烯基、吲唑基、吲咮基、2,3-二氫-lH-吲咮基、苯基、吡啶基或1,la,2，7b-四氳環(huán)丙[c]色烯基；其被d-s-烷氧基、d-8-烷氧基-Cw烷氧基、Cu-烷氧基-C!-8-烷氧基-d—8-烷基、d—8-烷氧基-d-8-烷基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷氧基、Cp8-烷氧羰基-氨基-d—8-烷基、d—8-烷基、(N-d.8-烷基)-d—8-烷羰氨基-C]—8-烷氧基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-Cw烷基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d-8-烷氧基、(N-d—8-烷基)-d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、C^烷羰基-氨基-d-8-烷氧基、d-8-烷羰氨基-Cw烷基、d-8-烷磺?；?d-8-烷氧基、d—8-烷磺?；?C！—8-烷基、d-8-烷磺酰氨基-d—8-烷氧基、CL8-烷磺酰氨基-d—8-烷基、Cs-8-環(huán)烷羰氨基-Cw烷氧基、C3-8-環(huán)烷羰氨基-d—s-烷基、卣素、閨代-Cw-烷氧基、卣代-d—8-烷基或氧化物單-或多-取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式其中R1、R2、R3、V、X、Y和Zo具有如權(quán)利要求第1項(xiàng)中的含義。4.5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途。6.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于由人類腎素系統(tǒng)的活性以及由一氧化氮缺乏所引起或相關(guān)疾病狀態(tài)的預(yù)防、延遲發(fā)展、或治療。7.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于下列的預(yù)防、延遲發(fā)展或者治療高血壓、左心室肥厚、心衰竭、缺血性心臟病、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血管痙攣性心絞痛或變異型心絞痛、中風(fēng)、周圍、心肌或腦缺血性疾病、心;f更塞、缺血再灌注損傷、雷諾氏癥候群、血栓癥、心律不整、血脂肪異常、動(dòng)脈硬化、預(yù)防動(dòng)脈血管手術(shù)后的狹窄、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、勃起障礙、I型和II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腎病、一見網(wǎng)膜病、神經(jīng)變性病、肺動(dòng)脈高血壓、消化系統(tǒng)疾病、消化道疾病、門脈高壓癥和肝硬化。8.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于其狀態(tài)可通過抑制腎素系統(tǒng)和通過補(bǔ)給一氧化氮而改良的疾病狀態(tài)的預(yù)防、延遲發(fā)展或治療。9.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1~4項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物和常見添加劑。10.制劑或試劑盒形式的藥物組合，其單獨(dú)的成分是由a)根據(jù)權(quán)利要求i~4中任一項(xiàng)的化合物，及b)至少一種藥物形式構(gòu)成，其中所述藥物形式的活性劑具有降血壓、肌肉收縮、抗糖尿病、降血脂或抗氧化作用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的新型被取代氨基醇的硝酸酯衍生物，其中R¹、R²、R³、V、X、Y和Z₀具有在說明中更詳細(xì)解釋的含有，涉及它們的制備方法，涉及這些化合物在心血管疾病特別是在高血壓及伴隨高血壓的血管和器官損傷中作為治療劑的用途。文檔編號(hào)C07C233/00GK101522610SQ200780033692公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年9月11日優(yōu)先權(quán)日2006年9月12日發(fā)明者C·馬蒂,N·約特蘭德,P·赫羅爾德,R·馬申請(qǐng)人:斯皮德爾實(shí)驗(yàn)股份公司