專利名稱：：作為V1a受體拮抗劑的吲哚類化合物的制作方法作為Via受體拮抗劑的吲味類化合物本發(fā)明涉及新的作為Via受體拮抗劑的吲咪-2-基-羰基-哌啶-苯并咪唑酮(benzoimidazolon)和丐l味-2-基-羰基-哌啶-苯并^S唑酮(benzoxazolon)衍生物，涉及它們的生產(chǎn)方法、含有它們的藥用組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物用于預(yù)防和/或治療焦慮和抑郁疾病及其它疾X和Y選自下列組合X為NR7并且Y為O()，X為CH2并且Y為C-O,X-Y為N=N,或X為O并且Y為C=0;R1為氫；Cw烷基，任選被CN或OH取代；或-(C,.6-亞烷基)-C(0)-NRaRb;R2為氫;C,—6-烷基;Cw烷氧基；-(C,—6-亞烷基)-NR。Rd;曙(C,—6誦亞烷基)-C(O)Rf;芐基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、卣代-Q(烷基、C^-烷基、C,-6-烷氧基、卣代-C,—6-烷氧基、硝基或氰基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、鹵代-C,-6-烷基、C,—6-烷基、d-6-烷氧基、具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽:其中:卣代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；W為氫、卣素或C^-烷基；R"為氫；卣素；d—6-烷基；鹵代-d—6-烷基；C^-烷氧基；鹵代-C,-6-烷氧基，或-O-Cw。-鏈烯基；Rs為氫、鹵素、Cw烷基或d—6-烷氧基；或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R"-RS-為-0-(CH2)n-0-，其中n為1或2;R6為氫;d—6-烷基,任選被CN或OH取代；-(d.6-亞烷基)-NRgRh;-((:1_6-亞烷基)-0:(())小1^1^;-O-千基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、囟代-C,-6-烷基，C,-6-烷基、C,—6-烷氧基、卣代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；鹵素；氰基；C,(烷氧基；鹵代-Cw烷氧基；鹵代-C,.6-烷基；-(CL6-亞烷基)-C(0)Rf;苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-d-6-烷基、Cw-烷基、d—6-烷氧基、鹵代-d(烷氧基、硝基或氰基；-(Cw-亞烷基)-R"1，其中IT為苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，各自任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-d-6-烷基、d-6-烷基、d-6-烷氧基、鹵代-C^-烷氧基、硝基或氰基；或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R5-R、為-0-(CH2)n-C(0)-、-C(0)-(CH2)n-0-，或-0-(CH2)n-0-，其中n為l或2;R7為氫或C,-6-烷基；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立為氫、鹵素、d-6-烷基、鹵代-C,(烷基、C,—6-烷氧基或卣代-C"烷氧基；Ra、Rb、Ri和RJ各自獨(dú)立為:氫；C，—6-烷基;-(d-6-亞烷基)-NRkR'，其中Rk和R'各自獨(dú)立為氫或d-6-烷基，或者Ra和Rb或W和Rj與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和辟u的雜原子的5或6元雜環(huán)；Rc、Rd、Rg和Rh各自獨(dú)立為:氫；d(烷基;-C(0)Re或-S(0)2R其中Re為選自下列基團(tuán)氫、d-6-烷基和苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C,-6-烷基、Cw烷基、Cw-烷氧基、鹵代-d(烷氧基、硝基或氰基；或者W和Rd或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；或者IT和Rd或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成異吲咮-l，3-二酮；R'選自氫；C,—6-烷基；C^-炕氧基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-Cw烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、6-烷氧基、硝基或氰基。式(I)化合物可以通過下面所示方法、通過實(shí)施例中所示方法或類似方法生產(chǎn)。各個(gè)反應(yīng)步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。原料可以得自商業(yè)，或根據(jù)下面所示方法的類似方法制備，或根據(jù)正文或?qū)嵤├玫奈墨I(xiàn)中所述方法制備，或者根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備。式(l)化合物具有藥物活性，特別是它們?yōu)閂la受體活性的調(diào)節(jié)劑。更特別的是，所述化合物為Via受體拮抗劑。加壓素(Vasopressin)為9氨基酸肽，主要由丘腦下部的室旁核產(chǎn)生。已知三種加壓素受體，它們都屬于I類G蛋白偶聯(lián)受體。Vla受體在腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮和睪丸中表達(dá)，Vlb或V3受體在腦和腦下垂體中表達(dá)，V2受體在腎中表達(dá)，它可以調(diào)節(jié)水的分泌并介導(dǎo)加壓素的抑制尿分泌作用。在外周，加壓素作為神經(jīng)激素，可以刺激血管收縮、肝糖分解和抑制尿分泌。在腦中，加壓素作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，在應(yīng)急過程中它在扁桃體中的水平提高(Ebner，K.，C.T.Wotjak，等(2002)。"受迫游泳引發(fā)加壓素在扁桃體中的釋放從而調(diào)整大鼠的應(yīng)急應(yīng)對(duì)策略"("ForcedswimmingtriggersVasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats.")EurJNeurosci15(2):384-8)。Via受體在腦內(nèi)廣j^^達(dá)，特別是在邊緣系如扁桃體、側(cè)間隔和海馬中的表達(dá)尤為普遍，這些區(qū)域在焦慮的調(diào)節(jié)中非常重要。的確，Vla剔除小鼠在十字迷宮、開放區(qū)域(openfield)和明暗箱中焦慮行為減少(Bielsky，I.F.,S.B，Hu，等(2003)。"加壓素Via受體剔除小鼠社會(huì)認(rèn)知深度受損并且焦慮樣行為減少"("ProfoundImpairmentinSocialRecognitionandReductioninAnxiety-LikeBehaviorinVasopressinViaReceptorKnockoutMicc.")Ncur()psychopharmacology)。采用反義寡核苷酸向隔膜中注射導(dǎo)致Via受體下調(diào)也引起焦慮行為的減少(Landgraf，R.，R.Gerstberger，等(1995)。"VI加壓素受體反義寡核苷酸進(jìn)入隔膜使得大鼠的加壓素結(jié)合減少、交際分辨能力降低以及焦慮相關(guān)行為減少"("V1VasopressinReceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesVasopressinbinding,socialdiscriminationabilities,andAnxiety-relatedbehaviorinrats.")RegulPept59(2):229-39).通過孤束核中的中樞血壓和心率調(diào)節(jié)，Via受體也能夠調(diào)節(jié)加壓素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)。"內(nèi)源性加壓素調(diào)節(jié)心血管對(duì)運(yùn)動(dòng)的響應(yīng)"("EndogenousVasopressinmodulatestheCardiovascularresponsestoexercise.")AnnNYAcadSci897:198-211)。在外周，它能夠誘導(dǎo)血管平滑肌收縮，Via受體的長(zhǎng)期抑制提高了心肌梗塞大鼠的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)(VanKerckhoven,R.，1.Lankhuizen，等(2002)。"長(zhǎng)期加壓素V(1A)而非V(2)受體拮抗預(yù)防長(zhǎng)期梗塞大鼠的心衰"("ChronicVasopressinV(lA)butnotV(2)ReceptorantagonismpreventsheartfailureinChronicallyinfarctedrats.")EurJPharmacol449(1-2):135-41)。因此，本發(fā)明的目的是提供作為Via受體調(diào)節(jié)劑(特別是Via受體拮抗劑)的化合物。此類拮抗劑用于治療下列疾病痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素分泌失調(diào)、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁疾病。本發(fā)明的優(yōu)選的適應(yīng)癥為焦慮和抑郁疾病的治療。在本說明書中，當(dāng)單獨(dú)使用或者與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語"烷基"是指支鏈或直鏈單價(jià)飽和烴基。術(shù)語"C,-6-烷基"代表具有1-6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔-丁基、異戊基等。C,—6-烷基的優(yōu)選的亞組為C,、4-烷基，即具有1-4個(gè)碳原子。在本發(fā)明中，術(shù)語"亞烷基"是指直鏈或支鏈飽和的二價(jià)烴基。特別的是，"Q-6-亞烷基，，是指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的線性飽和二價(jià)烴基，或具有3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二曱基亞乙基、亞正丙基、2-曱基亞丙基等。在本說明書中，術(shù)語"烷氧基"和"C,—6-烷氧基"是指基團(tuán)R，-O-，其中R，為如上文所定義的C,-6-烷基。烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C,-6-烷氧基的優(yōu)選的亞組以及更優(yōu)選的烷氧基為曱氧基和/或乙氧基。在本說明書中，術(shù)語"硫烷基"和"C,-6-硫烷基"是指基團(tuán)R，-S-，其中R，為如上文所定義的d-6-烷基。術(shù)語"d(羥基烷基"或"被OH取代的d(烷基"是指如上文所定義的C,—6-烷基中至少一個(gè)氫原子被羥基所代替。術(shù)語"d(氰基烷基"或"被CN取代的d—6-烷基"是指如上文所定義的C,.6-烷基中至少一個(gè)氫原子被CN基團(tuán)所代替。術(shù)語"卣代"或"卣素"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)，其中優(yōu)選氟、氯和溴。術(shù)語"卣代-d-6-烷基"是指如上文所定義的C,(烷基中至少一個(gè)氫原子被卣素原子所代替，優(yōu)選氟代或氯代，最優(yōu)選氟代。卣代-Q-6-烷基的實(shí)例包括但不限于被一或多個(gè)CI、F、Br或l原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基以及本文下面實(shí)施例所特別指定的基團(tuán)。優(yōu)選的鹵代-d-6-烷基為二氟-或三氟-甲基或-乙基。術(shù)語"卣代-d-6-烷氧基"是指如上文所定義的C^-烷氧基中烷基的至少一個(gè)氫原子被囟素原子代替，優(yōu)選氟代或氯代，最優(yōu)選氟代。優(yōu)選的卣代烷氧基為二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基。術(shù)語"Cm-鏈烯基"單獨(dú)使用或者組合使用均代表具有2-12個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基。C2—12-鏈烯基的優(yōu)選的亞組為Cw-鏈烯基。優(yōu)選的鏈烯基的實(shí)例為乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-l-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2岡基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文下面實(shí)施例所特別指定基團(tuán)。術(shù)語"5或6元雜芳基"是指5或6個(gè)環(huán)原子的芳族環(huán)，它具有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子。5或6元雜芳基可以任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，除非另外特別說明，其中每一個(gè)取代基可以獨(dú)立選自下列基團(tuán)羥基、C,-6-烷基、d—6-烷氧基、C,—6-硫烷基、鹵素、氰基、硝基、卣代-C,—6-烷基、d—6-羥基烷基、CV6-烷氧基羰基、氨基、d(烷基氨基、二(C,—6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。優(yōu)選的取代基為鹵素、自代-Ck烷基、C^烷基、6-烷氧基、鹵代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基。雜芳基的實(shí)例包括但不限于任選取代的咪唑基、任選取代的？惡唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的吡溱基、任選取代的吡咯基、任選取代的吡嗪基、任選取代的吡咬基、任選取代的嘧咬基、任選取代的呋喃基以及本文中所特別舉例說明的那些基團(tuán)。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指單價(jià)飽和基團(tuán)，由作為環(huán)成員的3-7個(gè)(優(yōu)選4-6個(gè))原子的一個(gè)環(huán)組成，上述環(huán)成員包括l、2或3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，其它的環(huán)成員為碳原子。3-7元雜環(huán)烷基可以任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，除非另外特別說明，其中每一個(gè)取代基獨(dú)立為羥基、C"6-烷基、Cw-烷氧基、d-6-硫烷基、卣素、氰基、硝基、囟代-Cw烷基、d—6-羥基烷基、C,-6-烷氧基羰基、氨基、C,(烷基氨基、二(C，-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。優(yōu)選的取代基為面素、卣代-d—6-烷基、d—6-烷基、C，—6-烷氧基、鹵代-Q—6-烷氧基、硝基或氰基。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于任選取代的四氫呋喃基、任選取代的哌咬基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的嗎啉基、任選取代的哌"秦基等或本文中所特別舉例說明的那些基團(tuán)。在"Ra和Rb、Re和Rd、Rg和Rh、Rj和Rj與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)"定義中的術(shù)語"雜環(huán)"是指上述意義的雜環(huán)烷基或雜芳基，它們可以任選如上所述被取代。優(yōu)選"雜環(huán)"可以任選被l、2或3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、鹵代-Cw烷基、CV6-烷基、Cw-烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或氰基。優(yōu)選的雜環(huán)為旅喚、N-甲基哌喚、、嗎啉、派咬和吡咯烷。術(shù)語"一或多個(gè)"取代基優(yōu)選是指每個(gè)環(huán)上的1、2或3個(gè)取代基。術(shù)語"可藥用的酸加成鹽"包含與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對(duì)甲^Mt酸等。詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>X和Y選自下列組合X為NR7并且Y為OO，X為CH2并且Y為OO，X-Y為N=N,或X為O并且Y為OO;R1為氫；(,.6-烷基，任選被CN或OH取代，或-(C,.6-亞烷基)-C(())-NRaRb;1義2為氫；C,-6-烷基；C^-烷氧基；-(d礦亞烷基)-NRCRd;-(C,—6-亞烷基)-C(())Rf;千基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、卣代-d(烷基、C,—6-烷基、d-6-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或M;或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-d—6-烷基、C^-烷基、d—6-烷氧基、卣代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；R"為氫、卣素或CV6-烷基；R4為氫；鹵素；d(烷基；自代-d.6-烷基；C^-烷氧基；卣代-C,(烷氧基，或-0-C2—,。-鏈烯基；Rs為氫、鹵素、Cw烷基或d-6-烷氧基；或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R"-RS-為-0-(CH2)n-0-，其中n為1或2;R6為氫；C，-6-烷基，任選被CN或OH取代；-((^.6-亞烷基)-1^1^，-(C,-6-亞烷基)-C(O)-NRiRJ;-O-節(jié)基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、囟代-C,-6-烷基、d—6-烷基、C,-6-烷氧基、卣代-d-6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；鹵素；氰基；C,—6-烷氧基；鹵代-d—6-烷氧基；鹵代-C^-烷基；-(C,(亞烷基)-C(O)Rf;苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-d-6-烷基、d(烷基、d—6-烷氧基、鹵代-C，.6-烷氧基、硝基或氰基；-(Cw-亞烷基)-Rm,其中Rm為苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代自素、卣代-d(烷基、C,—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代-C,-6-烷氧基、硝基或M;或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-RS-R、為()-(CH2)n-C(())-;-C(())-(CH2)n-0-，或畫0畫(CH2VO-，其中n為l或2;1義7為氫或d—6-烷基；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立為氫、囟素、d(烷基、卣代-d—6-烷基、d—6-烷氧基或卣代-C，-6烷氧基；Ra、Rb、RJ和RJ各自獨(dú)立為氫；d—6-烷基；-(d—6-亞烷基)-NRkR'，其中Rk和R'各自獨(dú)立為氳或Cw-烷基；或者Ra和Rb或RJ和Rj與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Re、Rd、Rg和Rh各自獨(dú)立為氫；Cw-烷基；《(0)1^或-8(0)21^，其中Re選自下列基團(tuán)氫；C^-烷基；和苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-d(烷基、C,—6-烷基、C,-6-烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；或者W和Rd或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；或者W和Rd或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成異吲哚-l，3-二酮；Rf選自氫；C,—6-烷基；C^-烷氧基；或苯基，任選被"或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-d—6-烷基、Cw-烷基、Cw-烷氧基、鹵代-C"-烷氧基、硝基或氰基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、Ri和RJ或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起可以形成派、秦、4-(d,6-烷基)-哌嗪、4-甲基哌嗪、嗎淋、旅啶或吡咯烷。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、&和Rj或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起可以形成4-曱基哌溱或嗎啉。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其中Rm為5-6元雜芳基，優(yōu)選的雜芳基選自吡啶、嘧啶、吡漆、噠喚、咪唑、吡唑、^惡哇和異^i唑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中R""為4-6元雜環(huán)烷基，優(yōu)選的雜環(huán)烷基選自下列基團(tuán)吡咯烷、oxethane、四氫吡喃、哌啶、嗎淋和派，秦。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，W為氫或C,-6-烷基，任選被CN或OH取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，1義2為氫；-(d-6-亞烷基)-NRCRd，其中Re和Rd各自獨(dú)立為氫、-C(0)Re或-S(())2Re，其中Re選自下列基團(tuán)氫、C,-6-烷基，或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、卣代-Cw-烷基、C，-6-烷基、d—6-烷氧基、囟代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基；或者Re和Rd與它們所結(jié)合的氮一起形成異吲咮-l，3-二酮，-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf選自氫；C^-烷基;d.6-烷氧基，或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、卣代-d—6-烷基、d-6-烷基、C^-烷氧基、鹵代-C^-烷氧基、硝基或氰基；芐基，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、卣代-d—6-烷基、C，-6-烷基、CV6-烷氧基、卣代-C,—6-烷氧基、硝基或氰基，苯基，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、卣代-CL6-烷基、d(烷基、d_6-烷氧基、閨代-C，-6-烷氧基、硝基或氰基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，Rs為氫或閨素。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R"為氫、卣素、Cw-烷基，或d(烷氧基或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R4-R氣為-0-(CH2)n-0-,其中n為1或2。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，Rs為氫、d(烷基或C,，6-烷氧基；或者1《4和RS與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-RtR5-為-0-(CH2VO-，其中n為1或2。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R6為氫；CV6-烷基，任選被CN或OH取代；-(C口6-亞烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自獨(dú)立為選自氫或C，-6-烷基，或者其中Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成含有l(wèi)或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；畫(C,.6-亞烷基)-C(0)-NR'RJ，其中Ri和RJ各自獨(dú)立為氫、d-6-烷基、-(C,-6-亞烷基)-NRkR'，其中Rk和R'各自獨(dú)立為氫或d-6-烷基；或者&和Ri與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；-O-千基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、閨代-C,-6-烷基、C,.6-烷基、C-,—6-烷氧基、鹵代-d(烷氧基、硝基或氰基；硝基；鹵素；氛基；C"6-坑氧基;卣代-Cw-烷氧基；鹵代-Q—6-烷基；-(C，-6-亞烷基)-C(O)Rf,其中R'選自氫；d—6-烷基；C，(烷氧基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、鹵代-d—6-烷基、d—6-烷基、d_6-烷氧基、鹵代-C,—6-烷氧基、硝基或氰基，苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C,、6-烷基、d(烷基、Cw-烷氧基、鹵代-C-6-烷氧基、硝基或氰基；-(Cw-亞烷基)-Rm,其中R""為苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取^:卣素、鹵代-C，-6-烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；或或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-RS-R、為()-(CH2)n-C(0)-，-C(0)-(CH2)n-0-，或-0-(CH2)n-0-，其中n為l或2。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，W為氫；C,-6-烷基，任選被CN或OH取代；-O-芐基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-d—6-烷基、d-6-烷基、d(烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-RS-R、為-()-(CH2)n-C(0)-或-C(0)-(CH2)n-0-，其中II為1或2。在某些實(shí)施方案中，R"為氫。在某些實(shí)施方案中，R8-R"均為氫。在某些實(shí)施方案中，R8-R"獨(dú)立為氫或卣素。在某些實(shí)施方案中，W為氟，R8、R"和R"為氫。在某些實(shí)施方案中，R8、W和R"為氫，R"為溴。在某些實(shí)施方案中，RS-R"獨(dú)立為氫或曱基。在某些實(shí)施方案中，R8-R"為氫，R"為曱基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，X為NR7，Y為C-O，即式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R1-R11如本文中上面所定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，X為CH2，Y為OO，即式(Ib)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R1-R6和R8-R11如本文中上面所定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，X-Y為N-N，即式(Ic)化合物:其中R1-R6和R8-R"如本文中上面所定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，X為O，Y為OO,即式(Id)化合物:其中R1-R6和R8-R"如本文中上面所定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R'-W不全為氫。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R'-R"不全為氫。本發(fā)明還包含式(I)化合物的實(shí)施方案，其中X為NR7并且Y為C=();或X為CH2并且Y為C=0;或X-Y為N=N;R1為氫；C,—6-烷基，任選被CN或OH取代；-((^-6-亞烷基)-(:(0)-1^1^，其中Ra和Rb各自獨(dú)立為氫或d—6-烷基；1《2為氫；c!-6-坑基；Cw-烷氧基；-(d-6-亞烷基)-NRCRd,其中Rc和Rd各自獨(dú)立為氫、-C(0)Re或-S(0)2Re，其中Re選自氫、C，-6-烷基，或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、鹵代-C,-6-烷基、C^-烷基、d-6-烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；或者Rt'和Rd與它們所結(jié)合的氮一起形成異吲咮-l，3-二酮，-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf選自氫；Q—6-烷基；d(烷氧基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C"-烷基、CV6-烷基、C,-6-烷氧基、鹵代-d-6-烷氧基、硝基或氰基；芐基，任選被下列基團(tuán)取代囟素、卣代-C卬烷基、C，—6-烷基、C,—6-烷氧基、卣代-Cw-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，任選被下列基團(tuán)取代卣素、卣代-d-6-烷基、C，-6-烷基、6-烷氧基、卣代-C"6-烷氧基、硝基或氰基；W為氫、卣素或CL6-烷基；W為氫；囟素；Cw烷基；卣代-d(烷基；C^-烷氧基；卣代-d(烷氧基，或-0-C2—1()-鏈烯基；R5為氫、鹵素、6-烷基或Cw-烷氧基；或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R"-RS-為-0-(CH2)n-0-，其中n為1或2;W為氫；C,-6-烷基，任選被CN或OH取代；-((:1-6-亞烷基)-1^1^，其中Rg和Rh各自獨(dú)立為選自氫或C,-6-烷基；或者其中W和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；-(d-6-亞烷基)-C(0)-NRiRJ，其中Ri和RJ各自獨(dú)立為氫；C^-烷基；-(Cw-亞烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自獨(dú)立為氫或C^烷基；或者R'和Rj與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)，-O-千基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代fi素、卣代-C，—6-烷基、C,-6-烷基、C,—6-烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；鹵素；氛基；c"6-坑氧基;鹵代-d，6-烷氧基；鹵代-d—6-烷基；-(C,-6-亞烷基)-C(0)Rf;苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、面代-d—6-烷基、d-6-烷基、(,.6-烷氧基、囟代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基；-((^-3-亞烷基)-1^，其中R""為苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C,.6-烷基、C,—6-烷基、C,(烷氧基、閨代-d(烷氧基、硝基或氰基；或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R5-R、為-()-(CH丄-C(O)-、-C(()HCH2)n-OA-()-(CH2)nO-，其中n為1或2;R"為氫或Q-6-烷基；R8、R9、R"和R"各自獨(dú)立為氫、鹵素、d-6-烷基或鹵代-d-6-烷基。本發(fā)明還包含式(I)的實(shí)施方案，其中X為NR7并且Y為C=0;X為CH2并且Y為C=0;X-Y為N=N;X為()并且Y為C二O;R1為氫或C^-烷基，任選被CN或OH取代；R2為氫；Cw坑基；c，-6-坑氧基;-((^-6-亞烷基)^1^1^，其中Re和Rd各自獨(dú)立為氫、-C(O)Re或-S(0)2Re，其中Re選自氫、d-6-烷基或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、卣代-C，—6-烷基、Cj-6-烷基、d-6-烷氧基、鹵代-d(烷氧基、硝基或氰基；或者Re和Rd與它們所結(jié)合的氮一起形成異吲哚-l，3-二酮；-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf為選自:氫、Cw烷基、Cj-6-烷氧基，或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-Cw烷基、d—6-烷基、C^-烷氧基、卣代-C,(烷氧基、硝基或氰基；爺基，任選被下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C,—6-烷基、d-6-烷基、d(烷氧基、閨代-Cw烷氧基、硝基或氰基，或苯基，任選被下列基團(tuán)取代鹵素。鹵代-d-6-烷基。d-6-烷基。d_6-烷氧基、囟代-C^-烷氧基、硝基或氰基；R3為氫、卣素或C,，6-烷基；l為氫、卣素、d—6-烷基或d—6-烷氧基；W為氫、Cw烷基或Cw烷氧基；或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R"-RS-為()-(CH2)n-0-，其中n為1或2;R6為氫；C"6-烷基，任選被CN或OH取代；-()-千基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C,(烷基、C,-6-烷基、C,—6-烷氧基、卣代-d—6-烷氧基、硝基或氰基；或硝基；或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R5-R、為0-(CH2)n-C(0)-或-C(0)畫(CH2)n-0-，n為1或2;R7為氫；R8、R9、R"和R"均為氫。優(yōu)選的本發(fā)明化合物為上面實(shí)例中所示的那些化合物。更優(yōu)選的式Ia化合物{5-溴-2-4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑小基)-哌啶-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈，-{5-甲氧基-2-4-(2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜111-吲哚-3-基}-2-硝基-苯曱酰胺，4-氟-N-(5-甲基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羰基j-1H-吲哚-3-基}-苯甲酰胺，{2-|4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-111-吲哚-3-基}-乙酸乙酯，l-IH7-節(jié)基氧基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，{5-氯代-2-|4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈，或{5-氯代-2-|4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羰基卜lH-吲咪-7-基}-乙腈。優(yōu)選的式Ib化合物為l-[l-(5-氯代-lH-吲哚-2-羰基)-哌咬-4-基H，3-二氫-P引咮-2-酮。優(yōu)選的式Ic化合物為(4-苯并三唑-1-基-哌咬-1-基)-(5-氯代-111-11引咪-2-基)-甲酮。本發(fā)明也包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物在預(yù)防或治療下列疾病中的用途痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素分泌失調(diào)、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁疾病。本發(fā)明還包括含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的藥用組合物，該藥用組合物用于治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素分泌失調(diào)、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁疾病。所述藥用組合物還含有至少一種可藥用的賦形劑。本發(fā)明也包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物在在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素分泌失調(diào)、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以根據(jù)包括下列步驟的方法生產(chǎn)使式(ll)化合物:與式1的胺反應(yīng):其中R1-1義6和R8-R11以及X和Y如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以根據(jù)包括下列步驟的方法生產(chǎn):使式(I-1)化合物與式R,-hal的親電子試劑反應(yīng)，獲得如本文上面所定義的通式(I)化合通式(I)化合物的合成在下面以及實(shí)施例中進(jìn)行了更詳細(xì)地描述。通用流程A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中X和Y選自下列組合X為NR7并且Y為C=0,X為CHz并且Y為OO，X-Y為N=N，或X為O并且Y為OO。式(I)化合物可以通過吲味2-甲酸(II)和式(A-H)化合物的酰胺偶合反應(yīng)進(jìn)行制備，其中A如上所定義。可以采用常規(guī)試劑和方案以有效進(jìn)行酰胺偶合反應(yīng)。吲哚2-甲酸(II)可以得自商業(yè)，或者采用下文中所述方法容易地制備。式(A-H)化合物可以得自商業(yè)，或根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法采用獲自商業(yè)的原料制備。通用流程A在下文中通過通用方法I進(jìn)一步闡述。通用方法I:酰胺偶合反應(yīng)向巧1咮-2-甲酸衍生物(1mmol)的10mlCH2C12的攪拌溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)Et3N和(lmmol)胺衍生物A-H。將混合物于室溫下攪拌過夜，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜或制備性HPLC獲得目標(biāo)化合物。通用流程B式(I-2)化合物(其中R1不為H的式(I)化合物)可以如下制備根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，采用式RLhal的親電子試劑(獲自商業(yè)，其中hal為卣素，優(yōu)選Cl或Br)，通過式(I-1)的吲咮衍生物的烷基化制備。衍生物(I-1)采用通用流程A中所述的酰胺偶合反應(yīng)制備。通用流程C:酸H的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>取代的吲哚2-甲酸可以根據(jù)通用流程C制備。吲哚V可以通過Fischer。引味合成反應(yīng)由芳基肼III和a-酮酯IV獲得。通過皂化反應(yīng)獲得式II-a的酸。或者，通過P引咮氮的Boc保護(hù)反應(yīng)獲得VI。采用NBS,通過吲哚7位上的甲基的選擇性溴化反應(yīng)獲得VII。隨后，采用NaCN或仲胺對(duì)7-溴甲基吲哚中間體VII進(jìn)行親核取代反應(yīng)分別獲得中間體VIII和IX。N-去保護(hù)并將酯部分皂化后獲得相應(yīng)的羧酸n-b和n-c。采用的縮寫NBS二N-溴代琥珀酰亞胺Boc=叔-丁氧基羰基Via活性材料和方法人類Vla受體采用全人肝RNA通過RT-PCR進(jìn)行克隆。測(cè)序確定擴(kuò)增序列的身份后，在表達(dá)載體中對(duì)編碼序列進(jìn)行亞克隆。為證明本發(fā)明化合物對(duì)人類Via受體的親和性，進(jìn)行結(jié)合研究。采用表達(dá)載體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞并使其根據(jù)下列方案在20升發(fā)酵槽中生長(zhǎng)來制備細(xì)胞膜。將50g細(xì)胞再懸浮于30ml新鮮制備的冰冷的裂解緩沖液中(50mMHEPES，ImMEDTA，10mMMgCl2(調(diào)節(jié)至pH=7.4)+蛋白酶抑制劑的完全混合液(completecocktail)(RocheDiagnostics))。采用Polytron均化lmin,在水上以80。/。的強(qiáng)度超聲2x2分鐘(Vibracell超聲儀)。將制備物于4。C以500g離心20min，丟棄沉淀物，將上清液于4。C以43，000g(19，00()rpm)離心1小時(shí)。將沉淀物再懸浮于12.5ml裂解緩沖液+12.5ml蔗糖20%中，采用Po，ytron均化1-2min。通過Bradford方法測(cè)定蛋白濃度，于80。C等份儲(chǔ)存待用。為了進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，將60mg硅酸釔SPA珠(Amersham)與一份的膜在結(jié)合緩沖液(50mMTris，120mMNaCl，5mMKC1，2mMCaCl2，10mMMgCl2)中混合15分鐘。然后向96孔板的每一個(gè)孔中加入50pl珠/膜混合物，隨后加入50nl的4nM3H-加壓素(AmericanRadiolabeledChemicals)。為了總結(jié)合測(cè)定，向各孔中加入100ul結(jié)合緩沖液，測(cè)定100pl的8.4mM冷的加壓素的非特異性結(jié)合，對(duì)于實(shí)驗(yàn)化合物而言，測(cè)定100^1的每一個(gè)化合物在2%DMSO中的系列稀釋液。將板于室溫下溫育lh，以1000g離心lmin，在PackardTop-Count上計(jì)數(shù)。自每一個(gè)孔的結(jié)合中減去非特異性結(jié)合的計(jì)數(shù)，將數(shù)據(jù)對(duì)設(shè)定為100%的最大特異性結(jié)合進(jìn)行歸一化。為了計(jì)算ICS。，將曲線采用非線性回歸模型(XLfit)擬合，采用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>式(I)和(Ia)-(Id)化合物及其可藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式使用。該藥物制劑可以例如以下列形式口服給藥片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑或混懸液劑。給藥也可以通過直腸進(jìn)行，例如以栓劑的形式給藥，或者通過胃腸外進(jìn)行，例如以注射溶液的形式給藥。式(I)和(Ia)-(Id)化合物及其可藥用酸加成鹽可以與可藥用惰性無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工，用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠嚢?？梢圆捎萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石粉、硬脂酸酸或其鹽等用作片劑、錠劑和硬明膠膠嚢的賦形劑。軟明膠膠嚢的適當(dāng)?shù)馁x形劑為例如植物油、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇類等、生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)?shù)馁x形劑為例如水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。注射溶液的適當(dāng)?shù)馁x形劑為例如水、醇類、多元醇類、甘油、植物油等。栓劑的適當(dāng)?shù)馁x形劑為例如天然或硬化油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇類等。另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其它具有治療價(jià)值的物質(zhì)。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然應(yīng)當(dāng)與每一個(gè)特定個(gè)體的具體要求相適應(yīng)。通常，在口服給藥的情況下，每個(gè)人的日劑量約10-1000mg的通式(I)化合物應(yīng)該是適當(dāng)?shù)?，必要時(shí)，也可以超過上述上限。下列實(shí)施例用于闡明本發(fā)明而非對(duì)其加以限定。所有的溫度均為攝氏實(shí)施例A根據(jù)常規(guī)方法生產(chǎn)具有下列組成的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片劑重量100實(shí)施例B生產(chǎn)具有下列組成的膠囊mg/膠嚢活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠嚢填充重量200首先將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合機(jī)中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物再置于混合機(jī)中，向其中加入滑石粉并混合均勻。通過機(jī)器將混合物填充到硬明膠膠嚢中。實(shí)施例c生產(chǎn)具有下列組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì)15栓劑基質(zhì)1285總重1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼制容器中熔融，混合均勻并冷卻至45。C。隨即向其中加入孩i:粉化的活性物質(zhì)并攪拌直到其均勻分散。將混合物倒入適當(dāng)大小的栓劑模具中，放置冷卻；然后將栓劑自模具中移出，在蠟紙或金屬箔中分別包裝。下面進(jìn)一步舉例說明了式(I)化合物的合成實(shí)施例通用方法I-酰胺偶合反應(yīng)向0.1M式(II)的口引咮-2-甲酸衍生物的CH2Cl2攪拌溶液中加入EDC(1.3叫)、HOBt(1.3叫)、Et3N(1.3叫)和胺衍生物(A-H，如上文所定義，1叫)。將混合物于室溫下攪拌過夜，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)>5克酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色鐠或制備性HPLC純化獲得式(I)化合物。通用方法II-烷基化反應(yīng)2.1叫.)。將混合物于室溫下攪拌30min后，加入親電子反應(yīng)物R'-hal(1.1叫.)。將混合物于60。C再攪拌14小時(shí)，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉千燥并真空濃縮。經(jīng)制備性HPLC純化獲得通式(I-2)的衍生物。實(shí)施例1l-ll-(6-甲氧基-lH-吲咪-2-羰基)-哌咬-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸6-甲氧基-lH-吲咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):391.5(M+H+)。實(shí)施例2l-[l-(5H-l，3j間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基j-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5H-[l，31間二氧雜環(huán)戊烯并l4，5-f]吲哚-6-甲酸，ES-MSm/e(%):405.5(M+H+)。實(shí)施例3{5-溴-2-4-(2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-溴-l-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸(如下所述),ES-MSm/e(%):478.0(M+H+)。5-溴-l-氰基曱基-lH-吲哚-2-甲酸Br向U)叫.的5-溴-l-氰基甲基-lH-口引咮-2-甲酸乙酉旨(根據(jù)US5854245制備)的THF/H2()((9/1)混合液溶液中加入LiOH.H20(1.0叫,)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6h，酸化至pH2,然后部分濃縮直到粗品產(chǎn)物沉淀，將其過濾，用Et20洗滌，然后干燥，獲得為米色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(86%)。ES-MSm/e(%):=279.0(M-H+)。實(shí)施例42-(2-{5-曱氧基-2-l4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌淀-l-羰基卜lH-吲哚-3-基}-乙基)-異吲哚-1，3-二酮才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-[2-(l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基卜5-曱氧基-lH-吲哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):564.5(M+H+)。實(shí)施例5^(1-甲基-2-{2-4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜111-吲哚-3-基卜乙基)-乙酰胺才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-(2-乙?；被?丙基)-lH-巧l哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):458.6(M-H+)。實(shí)施例6^(2-{5-甲氧基-7-硝基-2-4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-111-丐|咮-3-基}-乙基)-乙酰胺根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-(2-乙酰基氨基-丙基)-lH-丐l咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):519.6(M-H+)。實(shí)施例75-甲氧基-2-4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌咬-l-羰基卜7，8-二氫-1H-吡喃并[2，3-gjP引咮-9-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-艱咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-甲氧基-9-氧代-l，7，8，9-四氫-吡喃并[2，3-gl吲哚-2-甲酸ES-MSm/e(%):461.5(M+H+)。實(shí)施例84-氟-N-(2-f4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羰基卜lH-吲哚-3-基}-苯曱酰胺根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-(4-氟-苯甲?；被?-lH-吲咮-2-甲酸,ES-MSm/e(%):498.5(M+H+)。買施例92，4,5-三曱基-N-(2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羰基卜1H-W哚-3-基}-苯甲酰胺根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-(2，4，5-三甲基-苯甲?；鵡J^)-lH-吲咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):522.6(M+H+)。實(shí)施例10N-(5-曱氧基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羰基j-lH-吲哚-3-基}-2-硝基-苯甲酰胺才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-甲氧基-3-(2-硝基-苯甲?；被?-lH-吲咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):555.5(M+H+)。買施例11^{5-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜111-巧l味-3-基}-2-硝基-苯甲酰胺根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺1-哌啶-4-基-l，3-二氬-苯并咪唑-2-酮，-酸3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-5-甲基-lH-P引哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):512.5(M+H+)。實(shí)施例12N-(5-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌咬-l-羰基l-lH-吲哚-3-基}-2-硝基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-甲基-3-(3-三氟曱基-苯甲?；鵐)-lH-吲哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):560.6(M-H+)。實(shí)施例13-lH-P引哚-2-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸:5-溴-3-曱基-lH-吲咪-2-甲酸,ES-MSm/e(%):453.4(M+H+)。實(shí)施例14{2-|4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌咬-l-羰基j-lH-吲哚-3-基)-乙酸乙酯才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3畫二氪-苯并咪唑-2國(guó)酮，-酸3-乙氧基羰基甲基-lH-P引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):447.5(M+H+)。實(shí)施例15卜11-(5-氟-1H-口引哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸:5-氟-lH-吲哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):379.4(M+H+)。實(shí)施例161-[1-(4-乙基-5-甲基-111-吲咮-2-羰基)-哌咬-4-基卜1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸4-乙基-5-甲基-lH-吲咮-2-甲酸(根據(jù)DE2203542制備)，ES-MSm/e(%):403.5(M+H+)。實(shí)施例17l-ll-(5-曱氧基-lH-吲味-2-羰基)-哌啶-4-基l-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮。/^/^根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-甲氧基-lH-吲咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):391.5(M+H+)。實(shí)施例18l-l-(5-氯代-lH-吲哚-2-羰基)-哌咬-4-基H，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-氯代-lH-吲咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):393.5(M+H+)。實(shí)施例19l-[l-(lH-P引哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸1H-p引味-2-甲酸，ES-MSm/e(%):359.1(M-H+)。實(shí)施例201_[1_(4-曱基-1H-吲哚-2-羰基)-哌咬-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸4-甲基-lH-p引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):375.5(M+H+)。實(shí)施例21l-l-(3-苯基-lH-吲味-2-羰基)-哌啶-4-基l-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-派咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-苯基-lH-p引咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):437.5(M+H+)。實(shí)施例22l-ll-(l-曱基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸l-甲基-lH-叼l咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):375.5(M+H+)。實(shí)施例23l-ll-(4,5-二甲基-lH-吲味-2-羰基)-哌咬-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸4,5-二曱基-lH-吲哚-2-曱酸(根據(jù)DE2203542制備)，ES-MSm/e(%):389.5(M+H+)。實(shí)施例241-1-(5-氯代-4-甲基-111-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺1-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-氯代-4-甲基-lH-吲哚-2-甲酸(根據(jù)DE2203542制備)，ES-MSm/e(%):407.5(M畫H+)。實(shí)施例251—11—(5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-氟-4-曱基-lH-吲咮-2-甲酸(根據(jù)DE2203542制備)，ES-MSm/e(%):393.5(M+H+)。實(shí)施例261-n-(6，7-二甲基-lH-吲咪-2-羰基)-哌啶-4-基l-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸6，7-二甲基-lH-吲哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):389.5(M+H+)。實(shí)施例27Hl-(3-乙基-4-甲基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸:3-乙基-4-曱基-lH-吲味-2-甲酸，ES-MSm/e(%):403.5(M+H+)。實(shí)施例281-|1-(3-乙基-5-甲基-1H-巧l咮-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-乙基-5-甲基-lH-吲咮-2-甲酸，ES曙MSm/e(%):403.5(M+H+)。實(shí)施例29l-n-(3-乙基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸:3-乙基-lH-吲咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):389.5(M+H+)。實(shí)施例30l-ll-(3，7-二曱基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3，7-二甲基-lH-吲味-2-曱酸，ES-MSm/e(%):389.5(M+H+)。實(shí)施例31l-l-(3，5，7-三甲基-lH-巧l咮-2-羰基)-哌啶-4-基H，3二氫苯并咪唑-2-酮l-ll-(5-溴-lH-吲咮-2-羰基)-哌啶-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3，5,7-三曱基-lH-,咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):403.5(M+H+)。實(shí)施例32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-溴-lH-吲味-2-甲酸，ES-MSm/e(%)439.0(M+H+)。實(shí)施例331-[1-(3-節(jié)基-5-甲基-111-丐|味-2-羰基)-哌咬-4-基1-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸3-千基-5-甲基-lH-吲哚-2-曱酸(根據(jù)下列文獻(xiàn)制備Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal(1969)，3(7)，10—15)，ES-MSm/e(%):463.6(M-H+)。實(shí)施例341-1-(5-甲基-3-苯基-1H-吲咪-2-羰基)-哌咬-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-甲基-3-苯基-lH-吲哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):449.5(M-H+)。實(shí)施例35l-[l-(6-甲氧基-3-曱基-lH-吲味-2-羰基)-哌咬-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸6-甲氧基-3-甲基-lH-吲味-2-曱酸(根據(jù)下列文獻(xiàn)制備JournalofOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)(1997)，62(26)，9298-9304)，ES-MSm/e(%):405.5(M+H+)。H1-(4，7-二曱基-1H-吲咮-2-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氫-苯并咪唑-2-酮實(shí)施例36根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，—酸4,7-二甲基-1H-p引味-2-甲酸，ES-MSni/e(%):389.5(M+H+)。實(shí)施例37Hl—(7-節(jié)基氧基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸7-節(jié)基氧基-lH-吲咮-2-曱酸(根據(jù)WO2004018428所述制備)，ES-MSm/e(%):467.6(M+H+)。實(shí)施例38l-l-(4-氯代-5-甲氧基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基l-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸4-氯代-5-甲氧基-lH-吲咮-2-甲酸(根據(jù)DE2203542所述)制備，ES-MSm/e(%):425.4(M+H+)。實(shí)施例39l-l-(5，7-二曱基-lH-吲咪-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5，7-二甲基-lH-P引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):389.5(M+H+)。實(shí)施例40l-ll-(4，5-二氯代-lH-吲咪-2-羰基)-哌啶-4-基j-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸4，5-二氯代-lH-丐l咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):429.4(M+H十)。實(shí)施例41l-ll-(5-甲氧基-6-甲基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-曱氧基-6-曱基-lH-吲哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):405.5(M+H+)。實(shí)施例42l-ll-(5-溴-4-甲基-lH-P引哚-2-羰基)-哌啶-4-基l-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-溴-4-甲基-lH-吲咮-2-曱酸(描述于US2004053979)，ES-MSm/e(%):451.5(M-H+)。實(shí)施例43l-l-(5-氯代-l-甲基-lH-吲哚-2-羰基)-哌咬-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2曙酮CI才艮據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-氯代-l-甲基-lH-P引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):409.1(M+H+)。實(shí)施例44{2-4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌咬-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺1-哌啶-4畫基-1,3-二氫畫苯并咪唑畫2畫酮，-酸1-氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):概4(M+H+)。氰基甲基-lH-吲哚-2-甲酸向1.0叫.的l-氰基甲基-lH-P引咮-2-甲酸乙酯在混合物THF/H20((9/1)的溶液中加入LiOH.H20(1.0叫.)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6h，酸化至pH2，然后部分濃縮直到凈且品產(chǎn)物沉淀，將其過濾并用Et20洗滌，然后干燥，獲得為淺黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(70%)。ES-MSm/e(%):199.0(M-H+)。{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌吱-1-羰基1-吲咪-1-實(shí)施例45基}-乙腈根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>-胺l-咪咬-4-基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-氯代-l-氰基甲基-lH-吲哚-2-甲酸，ES-MSm/e(%):434.1(M+H+)。5-氯代-l-氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸ci向l.O叫.的5-氯代-l-氰基曱基-lH-。引咮-2-甲酸乙基酉旨(根據(jù)下列文獻(xiàn)制備IndianJournalofChemistry(印度化學(xué)雜志),SectionB:OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry(包括醫(yī)用化學(xué)在內(nèi)的有機(jī)化學(xué))(1989)，28B(12)，1065-8)在混合物THF/H20((9/1)的溶液中加入LiOH.H20(l.O叫.)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6h,酸化至pH2，然后部分濃縮直到粗品產(chǎn)物沉淀，將其過濾并用Et20洗滌，然后干燥，獲得為淺黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(84%)。ES-MSm/e(%):232.9(M-H+)。實(shí)施例46{5-氯代-2-4-(2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌咬-l-羰基HH-吲哚-7-基}-乙猜根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌淀-4-基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，-酸5-氯代-7-氰基曱基-lH-吲咮-2-曱酸(如下所述)，ES-MSm/e(%):434.3(M+H+)。a)2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-亞肼基卜丙酸乙酯向0.55g(2.85mmol)(4-氯代-2-曱基-苯基)-肼的乙酸(5ml)攪拌溶液中加入0.34g(2.91mmol)丙酮酸乙酯。將混合物于35。C攪拌2小時(shí)，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，獲得0.702g(97%)2-[(4-氯代-2-曱基-苯基)-亞肼基卜丙酸乙酯，為淺橙色固體。b)5-氯代-7-曱基-lH-P引味-2-甲酸乙酯向密封試管中的0.70g(2.75mmol)2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-亞肼基卜丙酸乙酯溶液中加入甲苯(IOml)和大孔樹脂15(1.60g)。將反應(yīng)混合物于120。C加熱過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)快速色譜純化(Si02，EtOAc/Hex1/6)獲得0.22g(34%)5-氯代-7-曱基-111-吲哚-2-甲酸乙酯，為白色固體。KS-MSm/e(%):238.1(M+H+)。c)5-氯代-7-曱基-P引咮-l，2-二曱酸1-叔-丁基酯2-乙酯向0.22g(0.9mmol)5-氯代-7-甲基-lH-P引咮-2-曱酸乙酯的CH2C12(10ml)溶液中加入0.21g的二碳酸二-叔-丁基酯、0.13ml的Et3N和23mg的DMAP。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，倒入HC11M水溶液中，用CH2Cl2萃取。真空濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)快速色譜純化(Si02,EtOAc/Hex1/9)獲得0.30g(97%)5-氯代-7-甲基-叼1咮-1,2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯，為淺黃色固體。d)7-溴甲基-5-氯代J引哚-l，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯向0.30g(0.9mmol)5-氯代-7-甲基-卩51咮-l，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯的CC14(10ml)溶液中加入016g的N-溴琥珀酰亞胺(NBS)和11mg的過氧化苯甲酰。將反應(yīng)混合物于回流下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫。濾出琥珀酰亞胺，減壓除去溶劑，獲得0.35g(95。/。)7-溴甲基-5-氯代-P引咮-l，2-二曱酸l-叔-丁基酯2-乙基酯，為淺椋色固體。該產(chǎn)物可以直接用于下一步驟(不穩(wěn)定)。e)5-氯代-7-氰基甲基-P引咮-l，2-二曱酸1-叔-丁基酯2-乙酯于室溫下，向1.00g(2.4mmol)7-溴甲基-5-氯代-P引咮-l，2-二甲酸l-叔-丁基酯2-乙基酯的DMSO(10ml)溶液中加入012g氰化鈉。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌l小時(shí)，倒入飽和的氯化銨水溶液中，將產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)石危酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(SK)2，EtOAe/Hex9A)獲得0.31g(36%)5-氯代-7-氰基曱基--引哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯，為淺黃色油狀物。f)5-氯代-7-氰基甲基-lH-吲味-2-甲酸乙酯于室溫下，向0.30g(0.8mmol)5-氯代-7-氰基曱基-巧|哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯的CH2C12(8ml)溶液中加入2ml的TFA。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)并真空濃縮。將粗品溶于EtOAc，采用NaHC03中和。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。經(jīng)制備性HPLC(30%CH3CN/1120)獲得81mg(35%)5-氯代-7-氰基甲基-lH-P引哚-2-甲酸乙基酯，為白色固體。g)5-氯代-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-甲酸于室溫下，向81mg(0.3mmol)5-氯代-7-氰基甲基-lH-吲咮-2-曱酸乙基酯的THF/EtOH/H20(5ml)溶液中加入39mg的LiOH.H20。將反應(yīng)混合物于40。C攪拌3小時(shí)，然后采用HC11M水溶液酸化。產(chǎn)物用EtOAc萃取并真空濃縮，獲得71mg(98%)5-氯代-7-氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸，為白色固體。ES-MSm/e(%):232.9(M-H+)。實(shí)施例47l-[l-(5-氯代-lH-吲咮-2-羰基)-哌咬-4-基l-l,3-二氫-巧1咮-2-酮根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-哌啶-4-基-l，3-二氫-P引味-2-酮，-酸5-氯代-lH-P引咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):394.4(M+H+)。實(shí)施例48(備苯并三唑-l-基-哌啶-l-基)-(5-氯代-lH-吲哚-:2-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>根據(jù)通用方法I的酰胺偶合反應(yīng)-胺l-p底啶-4-基-lH-苯并三唑，-酸5-氯代-lH-吲咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):380.4(M+H+)。權(quán)利要求1.通式(I)化合物或其可藥用鹽其中X和Y選自下列組合X為NR7并且Y為C＝O，X為CH2并且Y為C＝O，X-Y為N＝N，或者X為O且Y為C＝O；R1為氫；C1-6-烷基，任選被CN或OH取代，或-(C1-6-亞烷基)-C(O)-NRaRb；R2為氫；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；-(C1-6-亞烷基)-NRcRd；-(C1-6-亞烷基)-C(O)Rf；芐基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基；R3為氫、鹵素或C1-6-烷基；R4為氫；鹵素；C1-6-烷基；鹵代-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；鹵代-C1-6-烷氧基，或-O-C2-10-鏈烯基；R5為氫、鹵素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R4-R5-為-O-(CH2)n-O-，其中n為1或2；R6為氫；C1-6-烷基，任選被CN或OH取代；-(C1-6-亞烷基)-NRgRh；-(C1-6-亞烷基)-C(O)-NRiRj；-O-芐基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；鹵素；氰基；C1-6-烷氧基；鹵代-C1-6-烷氧基；鹵代-C1-6-烷基；-(C1-6-亞烷基)-C(O)Rf；苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基；-(C1-3-亞烷基)-Rm，其中Rm為苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基；或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R5-R6-為-O-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-O-，其中n為1或2；R7為氫或C1-6-烷基；R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或鹵代-C1-6烷氧基；Ra、Rb、Ri和Rj各自獨(dú)立為氫；C1-6-烷基；-(C1-6-亞烷基)-NRkRl，其中Rk和Rl各自獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；或者Ra和Rb或Ri和Rj與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Rc、Rd、Rg和Rh各自獨(dú)立為氫；C1-6-烷基；-C(O)Re或-S(O)2Re，其中Rc選自下列基團(tuán)氫；C1-6-烷基；和苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基；或者Rc和Rd或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；或者Rc和Rd或Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成異吲哚-1，3-二酮；Rf選自氫；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中W為氫或C,-6-烷基，任選被CN或OH取代。3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R2為氫；Ci—6-坑氧基;-(d-6-亞烷基)-NRCRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立為氫；-C(O)Re或-S(0)2Re，其中Re選自下列基團(tuán)氫、d-6-烷基或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、囟代-CL6-烷基、C"6-烷基、C,—6-烷氧基、卣代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基，或者Re和Rd與它們所結(jié)合的氮一起形成異吲哚-l,3-二酮；-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf選自:氫；C,.6-烷基;C'—6-烷氧基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、鹵代-Cw-烷基、d_6-烷基、Cw-烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或M;節(jié)基，任選被下列基團(tuán)取代囟素、6-烷基、d-6-烷基、C,-6-烷氧基、鹵代-CV6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，任選被下列基團(tuán)取代卣素、鹵代-d(烷基、d—6-烷基、(;6-烷氧基、鹵代-Ci—6-烷氧基、硝基或氰基。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R"為氫、鹵代、d—6-烷基或Cw烷氧基；或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R"-R5-為-()-(CH2)n-()-，其中n為1或2。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中W為氫、6-烷基或d-6-烷氧基，或者R4和R5與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R4—R、為-0-(CH2)n-0-，其中n為1或2。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R6為氫；C,-6-烷基，任選被CN或OH取代；-(d-6-亞烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自獨(dú)立為選自氫或d(烷基，或者Rg和Rh與它們所結(jié)合的氮一起形成含有l(wèi)或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；畫(d—6-亞烷基)-C(0)-NRiRJ，其中Ri和RJ各自獨(dú)立為氫；C,—6-烷基；-(C,-6-亞烷基)-NRkR1,其中Rk和R'各自獨(dú)立為氫或Cw-烷基；或者Ri和RJ與它們所結(jié)合的氮一起形成含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；-O-節(jié)基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代-C,—6-烷基、Ci6-烷基、C-w烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或M;硝基；鹵代；氛基;c"6畫坑氧基;鹵代-Cw-烷氧基；鹵代-Cw-烷基；-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf選自氫；Cw-烷基；Q—6-烷氧基；或苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、卣代-d—6-烷基、C,-6-烷基、C,—6-烷氧基、鹵代-Q-6-烷氧基、硝基或氰基；苯基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、卣代-d—6-烷基、C—6-烷基、C,—6-烷氧基、鹵代-d—6-烷氧基、硝基或M;-(d-3-亞烷基)-R"1，其中Rm為苯基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基或3-6元環(huán)烷基，每一個(gè)任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代卣素、卣代-d(烷基、d—6-烷基、d-6-烷氧基、卣代-d-6-烷氧基、硝基或氰基；或或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R5-R、為-()-(CH2)n-c(o)-、-(:(0)-((:112)11畫0-或-0-((:112)-0-,其中n為i或2。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R6為氫；Cl6-烷基，任選被CN或OH取代；-O-芐基，任選被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代自素、卣代-d—6-烷基、Cw-烷基、C,-6-烷氧基、鹵代-C，(烷氧基、硝基或氰基；或硝基；或者R5和R6與苯并部分一起結(jié)合形成環(huán)，其中-R5-R、為-0(CH2)n-C(0)-、-C(0)-(CH2)n-0-，其中n為1或2。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X為NR"并且Y為C=()。9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X為CH2并且Y為C二()。10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X-Y為N=N。11.權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X為0并且Y為00。12.式(I)化合物，所述化合物選自{5_溴_2-|4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基-吲哚-1-基}-乙腈，N-{5-曱氧基-2-l4-(2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羰基卜lH-吲咮-3-基}-2-硝基-苯曱酰胺，4-氟-N-{5-甲基-2-[4-(2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基j-lH-吲味-3-基}-苯甲酰胺，(2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-l-基)-哌啶-l-羰基HH-吲哚-3-基卜乙酸乙酯，1-U-(7-千基氧基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈，{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-111-吲哚-7-基}-乙腈，l-l-(5-氯代-lH-吲哚-2-羰基)-哌咬-4-基j-l，3-二氫-丐l哚-2-酮，或(4-苯并三唑-l-基-哌淀-l-基)-(S-氯代-lH-P引咪-2-基)-曱酮。13.制備權(quán)利要求l的式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟使式(H)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與式1的胺反應(yīng):獲得式(I)化合物，其中R1-R6、R8-R"、X和Y如權(quán)利要求1所定義。14.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括下列步驟使(I-1)化合物與式Ri-hal的親電子試劑反應(yīng)，獲得通式(I)化合物，其中R1-R6、RS-R11、X和Y如權(quán)利要求1所定義，前提是W不為H。15.通過權(quán)利要求13-14中任一項(xiàng)的方法可獲得的式(I)化合物。16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物在預(yù)防或治療下列疾病中的用途痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素分泌失調(diào)、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁疾病。17.藥用組合物，所述藥用組合物含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物。18.權(quán)利要求17的藥用組合物，其中所述藥用組合物用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素分泌失調(diào)、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁疾病。19.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備藥物中的用途。20.權(quán)利要求19的用途，其中所述藥物用于對(duì)抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心衰、加壓素分泌失調(diào)、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁疾病。21.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及新的作為V1a受體拮抗劑的吲哚-2-基-羰基-哌啶-苯并咪唑酮和吲哚-2-基-羰基-哌啶-苯并噁唑酮衍生物，涉及它們的生產(chǎn)方法、含有它們的藥用組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可以用于預(yù)防和/或治療焦慮和抑郁疾病以及其它疾病。本發(fā)明包括通式(I)化合物，在式(I)中，R<sup>1</sup>-R<sup>11</sup>、X和Y如說明書中所定義。文檔編號(hào)C07D401/14GK101541786SQ200780042134公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年11月29日優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日發(fā)明者C·格蘭德紹伯,C·比桑茨,H·拉特尼,M·羅格斯-艾溫斯,P·施奈德,R·馬斯埃德里申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司